【摘要】 "煙酰胺單核苷酸（NMN）是合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的重要前體，NAD+作為輔酶參與多種病理生理過程，NAD+水平降低會導致多種疾病的易感性增加，補充NMN提高細胞中NAD+水平可對疾病起到一定的治療作用。本文對NMN在疾病治療中應用的最新研究進展進行綜述，旨在為NMN的臨床應用提供理論支持。

【關鍵詞】 "煙酰胺單核苷酸；心血管疾??；2型糖尿?。环逝?/p>

中圖分類號 "R363 " "文獻標識碼 "A " "文章編號 "1671-0223（2023）04--05

煙酰胺單核苷酸（nicotinamide mononucleotide， NMN）是哺乳動物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的（nicotinamide adenine dinucleotide， NAD+）生物合成的中間體。NAD+是人體內重要的輔酶，參與細胞能量代謝和存活過程[1]。NAD+主要通過煙酰胺補救合成途徑合成，煙酰胺在煙酰胺?；D移酶（nicotinamide phosphori-bosyltransferase，NAMPT）催化下生成NMN，細胞外NMN進入細胞內使NMN去磷酸轉化為煙酰胺核苷，進入細胞內的煙酰胺核苷在煙酰胺核苷激酶1的作用下磷酸化生成NMN，隨后NMN通過NMN腺苷酸轉移酶3轉化為NAD+[2]。已有研究證實，補充NMN可以提高細胞中NAD+含量。小鼠腹腔注射500mg/kg NMN，15min內在小鼠血漿、肝臟、胰腺以及脂肪組織中均可以檢測到NMN；隨后NMN轉化成NAD+，使肝臟中的NAD+水平增加2～3倍，在小鼠原代肝細胞中隨著NMN劑量增加NAD+含量升高[3]。在給小鼠灌胃補充NMN（300mg/kg）后2.5min，血漿NMN水平就會升高，10min后進一步升高，但15min內血漿NMN水平恢復到原來水平。肝臟NAD+水平在補充NMN后的15～30min也會逐漸升高。補充NMN 60min后，骨骼肌和大腦皮質中的NAD+水平也略有增加。研究結果表明，NMN可以在2～3min內從腸道到達血液循環(huán)，在15min內從血液循環(huán)到達組織[4]。同時可以通過組織屏障，在不同的器官中較快速的轉化為NAD+，提升組織NAD+水平。

研究已經證明，衰老會使多種組織中NAD+減少，如肝臟、皮膚、肌肉、胰腺和脂肪等[5]。Clement等[6]發(fā)現(xiàn)血漿中NAD+的含量也會隨著年齡增加而減少。同樣，在多種體外細胞實驗中證實隨著細胞的衰老NAD+水平降低[7]。NAD+水平下降與年齡相關的多種慢性病有關，如心腦血管疾病、代謝性疾病[8]、神經退行性疾病[9]。由于NAD+具有調節(jié)新陳代謝、維持氧化還原平衡、發(fā)揮抗炎作用和延緩衰老等多種功能，其治療潛力受到了廣泛關注[10]。用關鍵的NAD+中間體如NMN和煙酰胺核苷進行預防和治療干預，可以補充細胞NAD+水平，從而改善和治療相關疾病[11]。

1 "NMN對心血管疾病的治療作用

心血管疾病是心臟和循環(huán)系統(tǒng)疾病。隨著我國人口老齡化的加劇，心血管疾病負擔持續(xù)增加。《中國心血管健康與疾病報告2021》指出，我國每5例死亡患者中就有2例死于心血管疾病，2019年城鄉(xiāng)居民心血管疾病占總死因的44.26%和46.74%。高齡是心血管疾病的關鍵且獨立的危險因素，隨著年齡增加，高血壓、冠心病及腦血管疾病等心血管疾病的發(fā)生率急劇上升。根據(jù)血管老化理論，上述疾病與血管老化存在密切的聯(lián)系[12]。血管老化是指隨著年齡增長，血管結構及功能發(fā)生退行性改變[12]。血管老化的病理改變主要是血管內皮細胞的衰老和功能障礙。血管內皮功能障礙可引起內皮細胞中一氧化氮合酶活性下降，一氧化氮合成減少，細胞內活性氧產物增加[13]。內皮功能障礙是多種心血管疾病最常見的病理特征，動脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病發(fā)生早期已出現(xiàn)血管內皮功能障礙[13]。因此，減少老化血管中過量超氧化物產生可改善與年齡相關的血管功能障礙。

依賴于NAD+的去乙酰化酶（sirtuin，SIRT）廣泛參與代謝調節(jié)、抗氧化和細胞死亡，影響血管老化的進程，已成為心血管疾病的治療靶點。人類SIRT家族成員包括SIRT1～7，已有研究證實SIRT1、SIRT3和SIRT6與血管衰老、動脈粥樣硬化斑塊進展等有關，對心腦血管系統(tǒng)具有保護作用。SIRT1的高表達可以阻止不利的血管結構變化，從而抑制血管老化的發(fā)生[14]。

在衰老的臨床模型中，補充NMN可增加NAD+生物利用度，激活NAD+依賴的去乙?；窼IRT1，并改善衰老小鼠的代謝和應激反應[3]。小鼠在體和離體動脈的實驗研究驗證了補充NMN可增加動脈SIRT1活性并逆轉與年齡相關的動脈內皮功能障礙和氧化應激，從而改善血管功能[15]。降低SIRT1表達和活性是介導衰老動脈中內皮依賴性舒張度受損的關鍵機制[16]。Natalie等[17]研究證實，補充NMN通過減少氧化應激，增加動脈SIRT1活性并逆轉與年齡相關的動脈功能障礙。

2 "NMN對2型糖尿病的治療作用

調節(jié)新陳代謝適應的各種生理機制是在營養(yǎng)缺乏的條件下逐步進化而來的。在現(xiàn)代的久坐生活方式和高熱量飲食中，這種適應機制可能會被破壞，導致全球2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的流行[18]。T2DM主要病理生理表現(xiàn)是胰島素抵抗和不完全的胰島素分泌障礙。胰島素敏感性和分泌都是由NAD+代謝協(xié)調的[11]。NAD+生物合成的限速酶——NAMPT和依賴NAD+的蛋白質脫乙酰酶SIRT1共同調節(jié)包括代謝、應激反應等多種生物過程，并介導禁食和飲食限制的適應性反應[19]。在臨床前期研究中提出NAD+前體，如NMN和煙酰胺核苷是一種新的T2DM治療途徑[11]。NAD+生物合成受損與β細胞功能受損有關，導致小鼠葡萄糖刺激胰島素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）減少，可通過補充NMN得以糾正[20]。在細胞因子誘導的β細胞損傷、小鼠飲食誘導的糖尿病以及人胰島β細胞中，NMN被證明可促進GSIS。從機制上看，NMN衍生的效應主要歸因于增加NAD+的有效性，從而增強NAD+依賴性酶的活性，包括SIRT家族成員（SIRT1～7）[19]。SIRT1是核定位轉錄調節(jié)因子，利用NAD+去乙酰化組蛋白和各種轉錄因子，從而修飾細胞轉錄并促進對營養(yǎng)和環(huán)境的適應性反應[18]。SIRT1以這種方式參與調節(jié)T2DM中失調的多個細胞過程，包括糖和脂代謝、線粒體穩(wěn)態(tài)和β細胞功能[21]。研究表明SIRT1活性、NAD+代謝和β細胞功能有關。SIRT1在β細胞中高表達，促進胰島素分泌[21]。在SIRT1基因敲除小鼠模型中GSIS受損，提示SIRT1可能是正常β細胞功能所必需的[22]。相反，SIRT1的過度表達在離體大鼠胰島β細胞毒性模型中恢復了正常的GSIS[22]。此外，在胰腺β細胞特異性過表達SIRT1的小鼠模型中GSIS得到改善，顯示出改善動物的葡萄糖耐量[22]。說明補充MNM影響β細胞功能。

一些研究表明，胞外NAMPT對胰島素分泌有積極作用。據(jù)報道，喂食富含果糖食物的小鼠顯示出明顯的胞外NAMPT水平降低，導致胰島炎癥增加和胰島素分泌受損。富含果糖食物喂養(yǎng)的小鼠胰島β細胞中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β等炎癥因子表達增加，補充NMN后可降低白細胞介素-1β的表達，恢復胰島素分泌，提示胞外NAMPT通過NAD+合成機制調節(jié)β細胞功能[23]。

此外，服用NMN的老年小鼠骨骼肌線粒體呼吸能力也保持較好，這可能有助于改善葡萄糖耐量。研究還證實，NMN能通過抑制氧化應激和炎癥反應，增強基因表達，恢復肝臟的胰島素敏感性。例如，谷胱甘肽S-轉移酶α2基因的表達被高脂飲食所抑制，但可以被NMN激活，谷胱甘肽S-轉移酶α2基因對保護脂質過氧化產物，維持肝臟胰島素的水平至關重要[3]。長期服用NMN還可以改善與年齡相關的胰島素抵抗[4]。

3 "NMN對肥胖的治療作用

《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》顯示，我國成年人超重率和肥胖率分別為34.3%和16.4%；6～17歲、6歲以下兒童青少年超重肥胖率分別達到19%和10.4%。肥胖已成為重要的公共衛(wèi)生問題，是糖尿病、血脂異常、脂肪肝等多種代謝疾病的基本病理生理學。研究表明，細胞內NAD+水平在肥胖小鼠多個組織中降低，包括脂肪組織、骨骼肌、肝臟和下丘腦[3]。此外，肥胖會導致低度炎癥，炎癥細胞因子（如白細胞介素-1β、白細胞介素-6和TNF-α）在各種組織中被誘導，包括脂肪組織、肝臟和骨骼肌。這些炎癥細胞因子會損害NAMPT的基因表達[3]。研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者的脂肪組織、血清和肝臟中NAMPT水平降低[24]。NAD+水平下降通過抑制NAD（H）依賴酶在氧化磷酸化、三羧酸循環(huán)循環(huán)和糖酵解中的活性，導致ATP含量降低，另外還會影響多聚ADP-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）和SIRT的活性并改變線粒體代謝，導致氧化應激增加和ATP產生減少[24]。小鼠SIRT1中度過表達可預防胰島素抵抗、肥胖等代謝和年齡相關并發(fā)癥的發(fā)生[24]。補充NMN可以提高細胞中NAD+含量[3]。在高脂飲食誘導的糖尿病和老年小鼠模型中，補充NMN可以增加小鼠NAD+水平并改善葡萄糖耐受不良[3]。Mills等[4]的實驗研究證實，補充NMN可以降低與年齡相關的體重增加，且存在劑量-反應關系。在該實驗中，研究者對常規(guī)食物喂養(yǎng)的野生型C57BL/6N 正常衰老小鼠進行了為期12個月的NMN給藥，劑量分別為100mg/kg和300mg/kg，結果兩組小鼠體重分別下降4%和9%。以上證據(jù)表明NMN可能成為治療肥胖有潛力的藥物之一。

4 "NMN對缺血再灌注損傷的治療作用

冠心病和卒中是嚴重威脅人類健康和生命的重大疾病。缺血性損傷隨著醫(yī)療技術的發(fā)展得到很大程度的緩解，然而并發(fā)再灌注損傷日益增多。缺血再灌注（ischemia-reperfusion，IR）損傷機制包括氧自由基、鈣超載、血管內皮損傷和炎癥介質的釋放[25]。

暴露于缺血或缺氧后不久，心肌細胞中的ATP含量迅速降低。如果持續(xù)缺血，線粒體釋放的細胞色素C會觸發(fā)細胞凋亡，而線粒體通透性轉換孔打開后會導致ATP耗盡，細胞內pH值降低，Ca2+超載增加，心肌細胞最終壞死?？焖僭俟嘧锳TP產生提供燃料，但細胞外pH值和氧氣供應的快速恢復導致Ca+2超載和活性氧產生，導致再灌注損傷。缺血預處理（ischemic preconditioning，IPC）是一種強大的內源性保護機制，可抵抗反復短暫的缺血和再灌注引起的心肌IR。IPC提供的保護是通過多種信號通路的激活來介導的。例如，IPC激活SIRT1，誘導蛋白質（包括p53）中賴氨酸殘基的去乙?；Ｓ肧IRT1的化學抑制劑splitmicin抑制內源性SIRT1可逆轉IPC的保護作用，表明SIRT1介導了IPC的心臟保護作用[26]。SIRT1的下調會促進IR損傷，而SIRT1的適度上調足以保護心臟免受氧化應激影響和FoxO轉錄因子脫乙?；斐傻腎R損傷[26]。由于SIRT1的脫乙?；富钚灾饕Q于細胞內NAD+的水平，NAD+可能是通過SIRT1促進IPC。Imai[27]研究表明，NAMPT在介導心肌細胞NAD+合成中起重要作用。NAMPT催化磷核糖殘基從焦磷酸磷核糖基轉移到煙酰胺生成NMN，然后通過NMN腺苷酸轉移酶轉化為NAD+。內源性NAMPT在IR反應中下調，NAMPT的心臟特異性過度表達可保護心臟免受缺血和IR的影響。IPC可上調NAMPT表達，說明IPC對IR的心臟保護作用部分是由NAMPT介導的[28]。NMN是NAD+補救途徑中限速酶的產物，以往研究證實，給NAMPT+/-小鼠補充NMN可以達到與NAMPT過度表達相同的效果，可以部分恢復胰島β細胞胰島素分泌功能[28]。Takanobu等[28]研究結果顯示，缺血后NAMPT+/-小鼠心臟中NAD+含量降低，腹膜內注射NMN（500mg/kg）后30min心臟中的NAD+和NADH含量增加；與各自的溶劑組相比，缺血前30min NMN給藥和再灌注之前和期間的重復給藥分別使梗死面積減少了44%和29%，NMN給藥可減小IR后的梗死面積，外源應用NMN可以模擬IPC的作用；NMN對IR損傷的保護作用部分是通過SIRT1介導的。心肌缺血顯著增加了SIRT1的主要靶標FoxO1的乙酰化，而NMN顯著減弱了缺血引起的FoxO1乙?；脑黾印Ａ硗?，NMN可能通過在心肌缺血期間刺激自噬并隨后抑制心肌細胞凋亡來保護心臟。

缺血損傷后的病理結果之一是自由基誘導的DNA損傷，激活PARP-1，耗盡細胞內NAD+，進而耗盡ATP，導致細胞死亡。NMN可以通過抑制PARP-1活性，降低NAD+的分解代謝來維持正常的細胞內NAD+水平，從而改善缺血后組織的生物能量代謝，改善腦損傷。在再灌注開始后30min進行NMN治療可以減少海馬CA1區(qū)神經細胞的死亡，改善缺血誘導的涉及空間工作記憶的海馬功能障礙[29]。前腦缺血后海馬組織中NAD+含量顯著降低，NMN可減緩NAD+含量的降低。同時有研究表明，腦缺血后小鼠海馬組織中PARP蛋白水平顯著升高，并伴有活性氧生成增加，在再灌注開始時給予NMN可阻斷這一效應。NMN通過腺苷酸轉移酶轉化為NAD+。腦切片與NMN一起孵育防止了組織中的NAD+快速分解代謝[29]。此外，降低NAMPT酶活性可顯著加重缺血后腦損傷。因此，雜合子NAMPT敲除動物在光血栓誘導的局灶性缺血后表現(xiàn)出腦損傷加重。與野生型動物相比，具有NAMPT的神經元特異性過表達的轉基因小鼠梗死面積顯示減小。類似地，腦室內注射NMN可逆轉NAMPT抑制劑FK866的抑制作用[30]。

5 "NMN對視網膜疾病的治療作用

老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變及視網膜脫落等的共同之處是感光細胞與底層視網膜色素上皮分離或功能性底層視網膜色素上皮喪失，最終感光細胞死亡。分離后的主要病理生理變化是細胞凋亡、調節(jié)性壞死、氧化應激和炎癥。在老年視網膜、糖尿病性視網膜病變、光誘導的視網膜變性和氧誘導的缺血性視網膜病變中發(fā)現(xiàn)SIRT1活性改變。Chen等[31]在體內和體外實驗中證實，補充NMN可減少視網膜脫落早期的感光細胞死亡、抑制視網膜炎癥、使視網膜脫落后的氧化應激正常化并上調抗氧化劑血紅素加氧酶-1（一種應激誘導的熱休克蛋白，發(fā)揮抗氧化和抗炎功能）和SIRT1表達，減少視網膜脫落早期的光感受器細胞死亡。在視錐細胞和視桿細胞特異敲除NAMPT的小鼠中，NMN可通過SIRT3和SIRT5改善嚴重的視網膜退行性變化[32]。

6 "NMN對急性腎損傷的治療作用

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是各種原因引起的短期內腎功能急劇下降的臨床綜合征，是臨床急危重癥，全球平均死亡率為23%，給患者和社會帶來巨大的經濟負擔。腎臟是線粒體和NAD+含量最高的器官之一，但也極易受到NAD+消耗的影響。AKI時，腎小管上皮細胞中線粒體受損，受損的線粒體導致細胞能量代謝障礙、活性氧增多[33]。膿毒癥誘導AKI出現(xiàn)細胞NAD+耗竭和NAD+合成減少。提高細胞內NAD+水平，包括調節(jié)NAD+生物合成中的關鍵酶及補充外源性NAD+前體，是從小鼠到人類的模式生物中腎臟疾病的潛在治療策略[34]。研究表明，SIRT1激活可減輕腎臟氧化應激和凋亡，并改善腎臟功能的下降[35]。年齡是AKI的獨立危險因素，Guan等[36]研究發(fā)現(xiàn)，與3個月小鼠的腎臟相比，20個月小鼠的腎臟SIRT1活性及NAD+水平降低，同時腎皮質NAMPT和腺苷酸轉移酶表達也明顯降低。補充NMN可使20個月小鼠腎臟中SIRT1活性和NAD+含量恢復，降低與衰老相關的AKI敏感性。此外，補充NMN可顯著保護兩個年齡組的小鼠免受順鉑誘導的AKI。NMN也能預防腎臟的IR損傷，與服用磷酸鹽緩沖液的小鼠相比，服用NMN的小鼠IR損傷更輕、腎功能更好，包括降低血尿素氮和血清肌酐水平，改善腎小管損傷[36]。這些研究結果表明，NMN可能是一種潛在的治療AKI的藥物。

7 "NMN對酒精性肝病的治療作用

酒精性肝病是由于長期大量飲酒而對肝臟結構及其功能造成損害的疾病，其中最典型的是脂肪變性、肝炎和纖維化/肝硬化。酒精性肝病的發(fā)生和發(fā)展是由復雜的病因引起的，包括氧化應激、炎癥和代謝紊亂。酒精進入機體后主要通過乙醇脫氫酶和微粒體細胞色素P4502E1酶進行代謝。酒精代謝過程中需要以NAD+為輔酶，致使NAD+含量顯著減少，同時會產生過量活性氧。在酒精性肝病模型中，NAD+也顯著減少。Assiri等[37]采用6周Lieber-DeCarli慢性酒精模型，每隔1天給予NMN 500mg/kg，結果顯示NMN可預防酒精誘導的血漿中丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高，維持了肝臟NAD+及其大部分代謝產物的水平。在酒精性脂肪性肝炎患者中發(fā)現(xiàn)激活轉錄因子3過表達，Assiri等[37]研究的一個關鍵發(fā)現(xiàn)是NMN治療可以顯著降低激活轉錄因子3水平，而激活轉錄因子3與肝臟脂肪變性、氧化應激、線粒體功能和酒精誘導的代謝綜合征有關。

8 "NMN對女性生殖能力下降的治療作用

高質量的卵母細胞是成功受精和后續(xù)胚胎發(fā)育的前提條件，是生命開始的物質基礎。在大多數(shù)哺乳動物中，雌性生殖衰老的定義是卵泡和卵母細胞數(shù)量、質量的顯著下降。研究表明，女性的生育能力在30歲早期開始下降，35歲以后下降更快，導致不孕和不良妊娠結局發(fā)生率急劇增加。因此，對于高齡婦女來說，低質量的卵母細胞是一個常見且難以克服的問題，也是導致生育結果不理想的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)在體內補充NMN可以恢復小鼠母體老化卵母細胞的NAD+水平，提高其成熟率、受精能力和隨后的胚胎發(fā)育潛力。通過單細胞轉錄組分析，進一步確定補充NMN通過恢復線粒體功能，進而減少活性氧的累積，抑制衰老過程中的凋亡，從而改善衰老卵母細胞的質量[38]。

多囊卵巢綜合征是育齡婦女常見的一種內分泌及代謝異常所致的疾病，患病率為5%～10%。研究顯示，多囊卵巢綜合征患者的卵巢呈多囊樣改變、卵泡發(fā)育停滯、卵母細胞質量差，最終導致生育能力下降或不孕。對多囊卵巢綜合征大鼠模型采用NMN干預后黃體及顆粒細胞增多，大鼠卵泡發(fā)育改善[39]。

9 "展望

綜上所述，NMN作為NAD+的一個重要前體，在各種動物模型中補充NMN已被證明能減輕肝臟、脂肪組織、肌肉、胰腺、腎臟、視網膜和中樞神經系統(tǒng)中與年齡相關的生理衰退。在嚙齒類動物模型中NMN可恢復組織NAD+水平，改善肥胖、胰島素抵抗、肌肉線粒體功能障礙、腎衰竭和視網膜變性。盡管臨床前的結果為NMN作為一些疾病的治療藥物提供了希望，但NMN在人類中的安全性和有效性仍不清楚。

10 "參考文獻

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[2022-12-13收稿]