時國東， 陸子鵬， 蔣奎榮

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰腺中心， 南京 210029

消化不良是消化系統(tǒng)最常見的臨床表現(xiàn)，我國以消化不良為主訴患者占普通內(nèi)科門診11.05%，占消化?？崎T診52.85%［1］。消化不良可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量顯著下降、工作缺勤、工作效率降低、就醫(yī)頻繁并占用大量醫(yī)療資源，給個人和社會造成嚴重的負擔(dān)［2-3］。消化不良的病因眾多且復(fù)雜，胰腺腫瘤是其較為少見的病因之一，主要是由于腫瘤導(dǎo)致胰腺分泌的消化酶不足即胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency，PEI）引起。目前消化不良的診治流程中并未推薦常規(guī)行胰腺腫瘤篩查，臨床上常易漏診。近年來，胰腺惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升，據(jù)中國國家癌癥中心2022 年發(fā)布的2016 年度數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌位于男性惡性腫瘤發(fā)病率第8 位，女性第12 位［4］。隨著健康體檢人群的增加以及醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，胰腺良惡性腫瘤的檢出率也正均逐年增加［5］。胰腺腫瘤患者，尤其是惡性腫瘤患者，在初診時?？珊喜⑾涣及Y狀。消化不良可影響胰腺腫瘤患者的長期預(yù)后，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，但目前尚缺乏規(guī)范的診治策略。本文就消化不良的定義及分型，以及胰腺腫瘤相關(guān)消化不良的診斷及治療方面進展作一綜述，旨在促進胰腺腫瘤患者合并消化不良以及PEI 的及時診斷和治療，改善此類患者預(yù)后。

1 消化不良的定義及分型

消化不良一詞來自希臘語，它起初在1987年美國消化病學(xué)會召開的芝加哥國際會議上，被定義為上腹部或胸骨后疼痛、不適、燒心、惡心、嘔吐或其他與上消化道有關(guān)癥狀［6］。但因其在臨床應(yīng)用時內(nèi)涵仍欠明確，標準不統(tǒng)一，具有一定局限性。隨著1994 年、1999 年、2006 年以及2016 年先后發(fā)布的四次功能性胃腸病羅馬標準，才使得消化不良依據(jù)癥狀來進行的診斷及分型日臻完善并趨于規(guī)范［7-9］。

從羅馬Ⅲ標準開始，消化不良指位于中上腹的一個或一組癥狀，主要包括餐后飽脹、早飽、中上腹痛、中上腹燒灼感，也可表現(xiàn)為脹氣、噯氣、惡心和嘔吐［8］。標準要求診斷確立之前至少6個月出現(xiàn)相關(guān)癥狀，同時近3 個月內(nèi)癥狀表現(xiàn)活躍。該診斷標準同時對主要癥狀進行了明確的定義，即（1）餐后飽脹：食物長時間存留于胃內(nèi)引起的不適感；（2）早飽：進食少許食物便感到胃區(qū)飽滿，不能繼續(xù)進食；（3）中上腹痛：位于胸骨劍突以下至臍水平以上，兩側(cè)鎖骨中線之間區(qū)域的疼痛；（4）中上腹燒灼感：局部的灼熱感，與燒心不同，燒心指胸骨后的燒灼樣疼痛或不適，是胃食管反流病的特征性癥狀。

消化不良根據(jù)病因不同，可分為器質(zhì)性消化不良和功能性消化不良，其中功能性消化不良在90年代初期也被稱為非潰瘍性消化不良［10］。無論是器質(zhì)性還是功能性消化不良都具有上述消化不良癥狀，但經(jīng)過相關(guān)檢查能夠用器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病等來解釋產(chǎn)生癥狀原因的疾病，則診斷為器質(zhì)性消化不良，否則為功能性消化不良，其中功能性消化不良更為常見。一項來自印度3 739例消化不良患者的橫斷面研究［11］發(fā)現(xiàn)功能性原因占消化不良患者的78.5%，這與我國武漢地區(qū)的639例消化不良患者的橫斷面研究中報道的功能消化不良比例為77.8%相接近［12］。Wang等［13］對457 例功能性患者的癥狀譜研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)中上腹痛癥狀比例最高，占75.3%，其后依次為餐后飽脹、中上腹燒灼感、早飽，分別占20.9%、10.8%和7.6%。

因功能性消化不良的診斷是排他性診斷，對于根據(jù)癥狀特點初步診斷為消化不良患者，需有針對性地選擇輔助檢查來排除器質(zhì)性病變［1］。而器質(zhì)性消化不良可能的病因主要包括慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍、上消化道腫瘤（如胃癌、食管癌、胃腸道間質(zhì)瘤）、肝膽疾?。懡Y(jié)石、膽管癌、肝癌）、胰腺疾?。砸认傺?、胰腺腫瘤、胰腺切除術(shù)后、囊性纖維化）、藥物（非甾體抗炎藥、選擇性COX2 抑制劑、補鉀藥）、血管性疾?。ǜ骨粍用}壓迫綜合征、慢性腸系膜缺血）以及自身免疫性疾?。肆_恩病、乳糜瀉）等［14］。針對性的輔助檢查包括胃鏡、血常規(guī)、生化指標、腫瘤標志物、腹部超聲、腹部CT或MR檢查等［1］。一項納入3 000多例未經(jīng)檢查的消化不良患者的薈萃分析［15］提示行內(nèi)鏡檢查陽性率約20%（即器質(zhì)性消化不良的比例約20%），其中腐蝕性食管炎、Barrett食管炎、胃及十二指腸潰瘍是最常見的器質(zhì)性消化不良的病因，惡性腫瘤僅占0.32%。

2 胰腺腫瘤合并消化不良的診斷

胰腺腫瘤并非引起消化不良的常見病因。胰腺腫瘤多數(shù)起病隱匿，早期癥狀及體征均不典型，部分癥狀與消化不良癥狀有所重疊，另可表現(xiàn)為腰背部疼痛、大便性狀改變、黃疸、新發(fā)糖尿病、偶發(fā)胰腺炎、體質(zhì)量減輕、乏力等，另有部分患者為體檢時偶然發(fā)現(xiàn)［4］。胰腺腫瘤的診斷往往需要進一步進行腹部橫斷面影像學(xué)和/或超聲內(nèi)鏡檢查，并結(jié)合腫瘤標志物檢測才能確立。我國針對消化不良診治的臨床指南，先后包括了2000年《我國消化不良的診治流程和指南》《中國消化不良的診治指南（2007年，大連）》《中國功能性消化不良專家共識意見（2015年，上海）》《2022中國功能性消化不良診治專家共識》，均強調(diào)了內(nèi)鏡檢查的重要性，但常規(guī)胃腸鏡檢查常常無法檢出胰腺腫瘤［1，16-19］?？紤]社會成本及醫(yī)療資源分配，為了減少不必要的檢查和減輕患者的費用負擔(dān)，并未推薦消化不良患者在初診時常規(guī)行腫瘤標志物及腹部影像學(xué)檢查，故臨床上胰腺腫瘤作為消化不良的病因常易被忽視，無法在臨床癥狀出現(xiàn)的早期明確胰腺腫瘤的診斷［1］。筆者認為，對于那些無法用常見病因解釋或者常規(guī)治療效果較差的消化不良患者，特別是發(fā)病年齡段為中老年，合并有新發(fā)糖尿病、腰背部疼痛、體質(zhì)量減輕、既往胰腺炎發(fā)作等情況的患者，尤其要警惕潛在合并胰腺腫瘤的可能。

胰腺腫瘤合并消化不良癥狀主要是由于腫瘤導(dǎo)致PEI引起，這與病變累及胰腺實質(zhì)的范圍和繼發(fā)性胰管梗阻有關(guān)［20］。主要的病理生理學(xué)機制包括：（1）胰腺腫瘤阻塞胰管會導(dǎo)致胰液排除受阻；（2）梗阻遠端胰腺常呈現(xiàn)慢性胰腺炎改變，導(dǎo)致胰腺實質(zhì)功能減退，胰液分泌不足；（3）胰腺切除術(shù)后亦會因部分正常胰腺被切除，餐后刺激減少，胃排空與胰腺分泌不相協(xié)調(diào)等。上述因素可導(dǎo)致胰液分泌相對不足，從而影響營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收不良以及出現(xiàn)消化不良相關(guān)癥狀［21］。目前尚無依據(jù)羅馬標準Ⅲ或Ⅳ來評估胰腺腫瘤人群的消化不良發(fā)生率的報道，研究更多聚焦于胰腺腫瘤患者術(shù)前及術(shù)后PEI 的發(fā)生率?；仡櫼罁?jù)糞便彈力蛋白酶1 評估胰腺腫瘤患者PEI 發(fā)生率的相關(guān)研究，胰頭腫瘤患者術(shù)前即發(fā)生PEI 的比例為33%～45%［22-24］，胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生PEI 的比例高達80%以上，中段或胰體尾切除術(shù)后PEI 發(fā)生率則偏低，全胰腺切除術(shù)后PEI 發(fā)生率則為100%［25-26］。根據(jù)以上胰腺腫瘤患者中PEI 發(fā)生率的數(shù)據(jù)，大致可推測在此類患者中，無論手術(shù)與否，合并消化不良不在少數(shù)。

需要注意的是，指南推薦消化不良的診斷標準主要是以癥狀為依據(jù)，例如在《功能性胃腸病羅馬Ⅳ診斷性問卷》中通過89 道相關(guān)問題來進行診斷確立［9］。胰腺腫瘤相關(guān)消化不良同樣應(yīng)當(dāng)參照以上標準進行，但腫瘤相關(guān)癥狀與診斷標準問題之間的重疊是否會影響診斷的可靠性尚不得而知。同時，PEI 則可通過不同胰腺外分泌功能檢測來進行確診，包括胰泌素刺激內(nèi)鏡下胰管插管收集胰液的直接檢測方法，以及糞便彈力蛋白酶1測定、糞便脂肪檢測、尿苯甲酰酪氨酰對氨基苯甲酸試驗、13C-混合三酰甘油呼氣試驗等間接試驗。但由于國內(nèi)開展以上胰腺外分泌功能檢測的單位較少，臨床上多是通過患者臨床癥狀、營養(yǎng)狀況和胰酶替代治療效果等綜合評估判斷［21］。而基于腹部癥狀、腸蠕動癥狀以及生活影響三方面評分的胰腺外分泌功能不全問卷（PEI-Q）作為新近出現(xiàn)的臨床量表，其評估PEI的有效性已經(jīng)過初步驗證［27］。

3 胰腺腫瘤合并消化不良的治療

《中國消化不良的診治指南（2007年，大連）》［1］明確指出：消化不良的治療目的在于迅速緩解癥狀，提高患者生活質(zhì)量，去除誘因，恢復(fù)正常生理功能，預(yù)防復(fù)發(fā)。器質(zhì)性消化不良的治療策略應(yīng)強調(diào)原發(fā)病的同時處理。對于合并有消化不良的胰腺腫瘤患者而言，治療上往往會首先考慮針對胰腺腫瘤的治療，而非消化不良，以手術(shù)切除為代表的胰腺腫瘤治療技術(shù)本身又會對患者的消化功能狀態(tài)產(chǎn)生較為復(fù)雜的影響。PEI 是胰腺腫瘤相關(guān)消化不良發(fā)生的重要機制，針對胰腺腫瘤相關(guān)消化不良的治療，主要是以胰酶替代療法（pancreatic enzyme replacement therapy，PERT）為基礎(chǔ)的綜合治療。

對于胰腺惡性腫瘤而言，手術(shù)的主要目的是提高生存率，并非緩解消化不良癥狀，手術(shù)后的胰腺外分泌功能往往會進一步下降［4］。對于已失去根治術(shù)機會，同時合并胰管梗阻患者，可行胰管支架置入解除胰管梗阻，促進胰液排出［28］。對于胰腺良性腫瘤而言，腫瘤較大時可壓迫胰管，制定手術(shù)治療決策時需綜合考慮腫瘤性質(zhì)及生物學(xué)行為、患者年齡、一般狀況、手術(shù)意愿等諸多因素［5］。手術(shù)可能因部分正常胰腺被切除或胰腸吻合導(dǎo)致胰管阻塞繼續(xù)加重消化不良癥狀，少數(shù)可能有效解除胰管梗阻從而緩解消化不良癥狀。胰腺良性腫瘤盡可能選擇單純性腫瘤剜除、胰腺節(jié)段切除、保留十二指腸的胰頭切除等功能保留性手術(shù)，以盡可能保留患者術(shù)后的消化功能，減少因手術(shù)引起消化不良惡化的可能。

PERT 通過補充胰脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶，改善因PEI 而無法正常消化吸收患者的臨床癥狀和營養(yǎng)狀況，目前已成為PEI 的標準治療方案［29-30］。PERT通過模擬胰腺功能，從而最大程度地緩解飲食中碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪吸收不良，有助于改善營養(yǎng)狀況和增加體質(zhì)量，減少脂肪瀉，緩解腹痛，提升患者的生活質(zhì)量，且無顯著副作用［31-33］。胰腺手術(shù)后患者接受PERT 也能有效減少PEI 導(dǎo)致的常見胃腸道癥狀［34］。研究表明，PERT 能夠增加患者對化療的耐受性［35］，并且與胰腺十二指腸切除術(shù)后胰腺癌患者存活率提高獨立相關(guān)，尤其胰管擴張（>3 mm）或體質(zhì)量明顯減輕的患者［36］。

除PERT 以外，合并消化不良的胰腺腫瘤患者還可以考慮以下治療方法：（1）調(diào)整生活習(xí)慣，包括避免攝入誘發(fā)消化不良的食物、少吃多餐、減少酒精和咖啡因的攝入、避免使用非甾體抗炎藥及其他可引起消化不良的藥物［37］；（2）抑酸治療，質(zhì)子泵抑制劑抑酸治療可緩解消化不良癥狀，此外合并使用PPI 還可增加PERT 的療效［38］；（3）促胃動力藥物，包括甲氧氯普胺、莫沙必利、多潘立酮等，對于胰腺腫瘤術(shù)后胃排空障礙也有一定的治療作用［39-40］；（4）其他，抗抑郁藥物在功能性消化不良的治療中具有一定作用，而胰腺惡性腫瘤患者?？珊喜⒂幸钟簦?8］。

4 結(jié)語

在目前的臨床實踐中，對胰腺腫瘤所引起的消化不良及PEI，存在較為普遍的認知不足的情況，而診治相應(yīng)延遲會對胰腺腫瘤患者的生活質(zhì)量和生存期造成不良影響。而對于以消化不良癥狀為首發(fā)癥狀的患者，胰腺腫瘤并非常見的病因，且極易漏診。對于中老年消化不良患者，常見病因無法解釋或常規(guī)治療效果差者，或合有新發(fā)糖尿病、腰背部疼痛、體質(zhì)量減輕、既往胰腺炎發(fā)作等征象，需積極排查潛在合并胰腺腫瘤的可能，避免草率歸類于功能性消化不良。對于已確診為胰腺腫瘤患者，需要常規(guī)評估消化功能以及胰腺外分泌功能狀態(tài)，針對消化不良和PEI 的治療有助于改善此類患者生活質(zhì)量及生存期。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：時國東負責(zé)查找文獻，撰寫文稿；陸子鵬負責(zé)撰寫并修改文稿；蔣奎榮負責(zé)擬定課題，設(shè)計寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。