呂彥青， 李嘉杰， 劉坤禹， 郭汝華， 季慧范

吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科， 長(zhǎng)春 130021

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是多種病因?qū)е乱认俳M織自身消化所致的胰腺水腫、出血及壞死等炎癥性損傷，組織學(xué)上以腺泡細(xì)胞破壞為特征。常見的病因是膽道疾病、高甘油三酯血癥、乙醇，其他病因有藥物、胰管阻塞、手術(shù)與創(chuàng)傷、病毒感染等，或多因素參與發(fā)病，新型冠狀病毒感染被認(rèn)為可能導(dǎo)致AP，但其因果關(guān)系仍有待研究［1］。AP 是臨床常見的急腹癥，全球每年發(fā)病率為34/10 萬［2］；隨著人們生活方式改變，生活水平提高，暴露于更多環(huán)境危險(xiǎn)因素中，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。根據(jù)《亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)2012（修訂版）》，AP 可以分為輕癥急性胰腺炎（MAP）、中度重癥急性胰腺炎（MSAP）、重癥急性胰腺炎（SAP）［3］。AP是全身性炎癥性疾病，而腸道是炎癥反應(yīng)的重要靶器官，腸道菌群在疾病發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。該病會(huì)導(dǎo)致腸道屏障損傷和黏膜通透性增加，并可能進(jìn)一步引起腸道細(xì)菌移位，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺和胰周組織壞死、感染，常伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和多器官功能障礙綜合征（MODS）［4］。此外，SIRS 期間釋放的大量細(xì)胞因子會(huì)嚴(yán)重?fù)p害腸道屏障功能，增加黏膜通透性，導(dǎo)致腸道菌群或腸道機(jī)會(huì)致病菌和內(nèi)毒素進(jìn)入淋巴管或門靜脈系統(tǒng)，最終到達(dá)身體每個(gè)部位［5］。因此，維持腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)可能為調(diào)節(jié)全身感染和改善病情提供一種潛在的有效方法。近年來AP 患者的腸道菌群成為研究熱點(diǎn)，但菌群失調(diào)的病理及分子機(jī)制尚未完全闡明，微生態(tài)制劑應(yīng)用尚未形成規(guī)范。本文從AP 病情與腸道菌群相互關(guān)系和益生菌治療兩方面出發(fā)，對(duì)其研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為AP 診治提供新的思路。

1 腸道菌群

腸道微生物組由腸道微生物、基因組和周圍環(huán)境條件構(gòu)成［6］。人類的腸道有100萬億種微生物定植，有大于50 個(gè)門和1 500 個(gè)種，是人類基因組的150 倍［7］。腸道菌群根據(jù)可培養(yǎng)細(xì)菌數(shù)量分為主要（優(yōu)勢(shì)）菌群和次要菌群；根據(jù)其在體內(nèi)存在和發(fā)揮多種功能的方式的差異分為三種不同的類型：共生菌，占比超過90%，具有滋養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)作用；機(jī)會(huì)性致病菌，在機(jī)體免疫力較低或抗生素濫用等情況下致?。恢虏【?，數(shù)量較少且難以定植，一旦數(shù)量超出正常范圍就會(huì)致?。?］。生理情況下厚壁菌門（Firmicutes）數(shù)量最多，其次是擬桿菌門（Bacteroidetes），其他常見門有變形菌門（Proteobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）、梭形桿菌門（Fusobacteria）等［7］。包括腸道pH 值、氧氣水平、氧化還原狀況、營(yíng)養(yǎng)狀況、水和溫度在內(nèi)的多種環(huán)境參數(shù)與腸道菌群構(gòu)成相關(guān)，故不同個(gè)體腸道菌群組成有很大差異。一項(xiàng)納入114 名健康青年人的隨機(jī)抽樣研究依據(jù)差異性的腸道菌群將人群分為4 類，不同的人群其優(yōu)勢(shì)菌群不僅影響人體腸道微環(huán)境，還會(huì)直接或間接影響人體的情緒、消化和免疫功能等［8］。腸道菌群失調(diào)參與多種疾病的發(fā)生與進(jìn)展，如炎癥性腸病、腸易激綜合征、帕金森病、肥胖等?，F(xiàn)有研究資料亦表明腸道菌群參與AP 的發(fā)生發(fā)展，菌群失調(diào)與AP互為因果。

2 AP與腸道菌群相互影響

2.1 AP患者腸道菌群變化 正常情況下，人體腸道屏障可分為4層，即機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障和生物屏障，生物屏障也就是所說的腸道菌群［9］。AP患者存在菌群失調(diào)，其菌群豐度和多樣性與健康對(duì)照者相比明顯不同；菌群失調(diào)與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、缺血再灌注損傷、胰源性腹水等相關(guān)，并且可以反過來影響AP病情進(jìn)程［9］，兩者互為因果，但是相關(guān)機(jī)制尚未完全闡明。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在門水平，AP大鼠腸道菌群中糖桿菌門（Sacchariacteria）、軟壁菌門（Tenericutes）明顯減少；在屬水平，埃希氏-志賀菌屬（Escherichia-Shigella）、考拉桿菌屬（Phasolarctobacterium）顯著增加［10］。Chen等［10］應(yīng)用16S rRNA基因測(cè)序分析大鼠糞便樣本微生物群變化，結(jié)果表明急性出血壞死性胰腺炎大鼠與假手術(shù)組相比，兩組微生物群呈現(xiàn)結(jié)構(gòu)性分離，急性出血壞死性胰腺炎組微生物群多樣性降低且存在菌群失調(diào)。一項(xiàng)納入165 例AP 患者和健康對(duì)照者（MAP 41 例、MSAP 59例、SAP 30例、健康對(duì)照35例）的研究［9］發(fā)現(xiàn)，對(duì)糞便樣本進(jìn)行16S rRNA基因測(cè)序分析，與健康對(duì)照者相比，AP 患者α 多樣性（群落內(nèi)的多樣性）降低，代表AP 患者腸道菌群豐度降低；β 多樣性（群落間的多樣性）降低，呈現(xiàn)出結(jié)構(gòu)性分離；在門水平，AP 患者擬桿菌門豐度明顯下降，變形桿菌門明顯上升；在種屬水平，埃希氏-志賀菌屬相對(duì)豐度明顯升高，為健康對(duì)照組的48.8 倍，同時(shí)腸球菌屬也增加。研究發(fā)現(xiàn)，不同嚴(yán)重程度的AP，腸道菌群呈現(xiàn)不同的變化，Yu等［11］對(duì)60例AP患者（MAP 20例、MSAP 20例、SAP 20 例）和20 例健康對(duì)照者糞便標(biāo)本行16S rRNA 測(cè)序，結(jié)果顯示不同嚴(yán)重程度AP 優(yōu)勢(shì)菌群不盡相同，MAP 為擬桿菌屬，MSAP 為埃希氏-志賀菌屬，SAP 為腸球菌屬、埃希氏-志賀菌屬。另外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)臨床檢驗(yàn)參數(shù)與腸道菌群豐度相關(guān)，Tan 等［12］研究發(fā)現(xiàn)AP 患者血漿細(xì)胞因子水平與優(yōu)勢(shì)菌群存在關(guān)系，IL-1、IL-10、TNF-α 水平與擬桿菌屬呈正相關(guān)，IL-1、TNF-α 水平與腸桿菌科呈正相關(guān)，IL-6 水平與細(xì)菌總數(shù)呈正相關(guān)，內(nèi)毒素與腸球菌呈正相關(guān)。Zhu 等［9］研究發(fā)現(xiàn)埃希氏-志賀菌屬與TNF-α、IL-1b、DAO、D-lac呈正相關(guān)；相比之下，健康對(duì)照者富含的菌群與炎性細(xì)胞因子及腸道屏障指數(shù)之間呈負(fù)相關(guān)。

2.2 AP致腸道菌群失調(diào)的機(jī)制

2.2.1 腸道通透性增加 AP 可導(dǎo)致腸道屏障損傷，腸道通透性增高，主要表現(xiàn)為緊密連接蛋白表達(dá)水平降低、腸道黏液層被破壞以及腸道免疫功能紊亂［13-14］。Sendler等［15］發(fā)現(xiàn)，AP 患者腸道屏障損傷加重，血清和回腸末端TNF-α、IL-1β 和IL-17A 的表達(dá)水平升高，潘氏細(xì)胞抗菌肽、溶菌酶和α-防御素-5的表達(dá)水平降低。相關(guān)機(jī)制有：（1）氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。AP 患者的腺泡細(xì)胞被證明可以產(chǎn)生大量的活性氧，這些物質(zhì)可以破壞細(xì)胞膜，將消化酶和細(xì)胞蛋白釋放在胰腺間質(zhì)和機(jī)體循環(huán)中，加重胰腺損傷并導(dǎo)致鄰近組織和遠(yuǎn)隔器官的壞死風(fēng)險(xiǎn)增加，在SAP 動(dòng)物模型和患者中都發(fā)現(xiàn)了自由基活性增加和脂質(zhì)過氧化物濃度的增加［16-18］，若自由基的產(chǎn)生和抗氧化系統(tǒng)之間不平衡則會(huì)誘發(fā)AP［17］。黃嘌呤氧化酶［19］和一氧化氮合酶［20］活性增加可能是自由基產(chǎn)生增多的原因。自由基和促炎細(xì)胞因子（例如TNF-α、IL-1β）可以通過激活p38-MAPK和NF-κB 通路致使細(xì)胞因子、趨化因子和其他促炎介質(zhì)基因的過度表達(dá)，激活驅(qū)動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［19］，且已充分證實(shí)刺激p38-MAPK可提高NF-κB活性［21］。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)，其激活參與炎癥的調(diào)節(jié)。其他相關(guān)通路有STAT1-α、STAT-3 等，研究尚未成熟。（2）缺血再灌注損傷和微循環(huán)系統(tǒng)紊亂。腸黏膜對(duì)缺血缺氧高度敏感，AP 病程開始后，機(jī)體釋放大量炎性細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)（例如NO、血栓素A2 等），NO 通過超氧離子轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性硝酸鹽，從而加速腸絨毛破壞，同時(shí)滲出液體和產(chǎn)生大量氧自由基。此時(shí)中性粒細(xì)胞被活化，使炎性因子進(jìn)一步釋放，會(huì)降低腸道灌注，導(dǎo)致有效循環(huán)血容量急劇下降，腸道微循環(huán)障礙。重癥患者在疾病早期通常會(huì)經(jīng)歷腸道灌注，主動(dòng)液體復(fù)蘇可引起腸道缺血再灌注損傷。有學(xué)者［5］發(fā)現(xiàn)，在SAP 過程中，丙二醛和黃嘌呤氧化酶活性增加，而超氧化物歧化酶和谷胱甘肽（重要的抗氧化劑）含量下降。由于缺血再灌注損傷，腸道會(huì)聚集黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤并釋放一系列活性氧，使腸道灌注減少，并進(jìn)一步加重腸道屏障損傷。

2.2.2 胰源性腹水 AP 病程中會(huì)產(chǎn)生胰源性腹水，相關(guān)機(jī)制有：炎癥反應(yīng)及毛細(xì)血管滲漏、胰腺導(dǎo)管破裂、胰周液體積聚自發(fā)破裂或經(jīng)壁擴(kuò)散及滲漏、低白蛋白血癥、門靜脈高壓、淋巴管阻塞［22］。胰腺炎相關(guān)腹水中含有大量的炎性介質(zhì)及活性消化酶，具有較強(qiáng)毒性。一方面，其可能導(dǎo)致麻痹性腸梗阻和腹腔間隔室綜合征，加重腸道黏膜缺血性損傷；另一方面，胰腺壞死物質(zhì)及其崩解產(chǎn)物等可破壞Cajal 間質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)肌肉間的連接，直接刺激腸系膜神經(jīng)根和胃腸道，從而加速上皮細(xì)胞凋亡，最終干擾炎癥反應(yīng)的內(nèi)源性調(diào)節(jié)機(jī)制，進(jìn)一步加重AP病情［12］。

2.2.3 其他機(jī)制 AP 患者在發(fā)病早期通常需要禁食水及腸外營(yíng)養(yǎng)，機(jī)體可能存在營(yíng)養(yǎng)不良，腸道處于應(yīng)激和高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗狀態(tài)，可直接引起腸黏膜細(xì)胞的能量不足，從而導(dǎo)致腸黏膜萎縮并引起腸道微生物失調(diào)［23］。SAP患者通常伴有嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)，其可顯著增加分解代謝和能量消耗，導(dǎo)致機(jī)體營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備快速流失、酸堿調(diào)節(jié)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致腸道等器官的結(jié)構(gòu)和功能受損。另外，血清胃動(dòng)素和膽囊收縮素水平降低，引起膽汁排泄異常，腸道動(dòng)力減退，大量毒素積累，會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)［5］；胰液分泌和排泄異常，導(dǎo)管壓力升高，加重胰源性腹水生成。以上病理過程并非獨(dú)立發(fā)揮作用，缺血再灌注損傷、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失調(diào)、胰源性腹水等會(huì)使腸道動(dòng)力功能障礙，導(dǎo)致毒素積聚，加重菌群失調(diào)。

2.3 腸道菌群失調(diào)加重AP 病情 AP 早期發(fā)生腸道菌群失調(diào)和菌群移位，與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)；菌群失調(diào)也可能參與SAP 病程的“二次打擊”［24］，其加重AP病情的機(jī)制目前尚不清楚，可能通過增加腸道通透性導(dǎo)致細(xì)菌移位、改變腸道微生物代謝、誘導(dǎo)黏膜免疫功能障礙等機(jī)制［25］。

2.3.1 細(xì)菌移位 致病菌可穿過腸道黏膜入血導(dǎo)致菌血癥、敗血癥，或轉(zhuǎn)移到鄰近器官如胰腺等［15］。模式識(shí)別受體Toll 樣受體、Nod 樣受體的激活可能參與細(xì)菌移位導(dǎo)致AP 發(fā)展的機(jī)制，且AP 的嚴(yán)重程度在缺乏Toll 樣受體4 的小鼠中得到改善［26］。Zhu 等［9］發(fā)現(xiàn)AP 患者腸道富含的潛在致病菌如志賀菌和腸球菌表現(xiàn)出正相關(guān)關(guān)系，表明有害菌之間可能存在協(xié)同關(guān)系，腸道微生物之間可以形成生態(tài)位特異性關(guān)系，這也可能導(dǎo)致腸道屏障的損害。

2.3.2 代謝變化

2.3.2.1 短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）SCFA已被公認(rèn)為是參與腸道免疫功能的潛在介質(zhì)，能夠抑制促炎因子的產(chǎn)生以及維持腸道屏障功能［9］，是腸上皮細(xì)胞的主要能量來源。許多研究［27］表明，AP患者腸道中可產(chǎn)生SCFA 的有益菌如擬桿菌、乳酸桿菌豐度降低，故AP 患者腸道中SCFA 的產(chǎn)生減少。首先，SCFA 減少使腸上皮細(xì)胞增殖分化延緩、細(xì)胞凋亡增加，也導(dǎo)致腸上皮緊密連接蛋白Zo-1 和Occludin 的合成和表達(dá)降低，腸黏膜的機(jī)械屏障功能受損［28］。其次，抗菌肽的產(chǎn)生減少，溶菌酶、防御素和黏蛋白基因的表達(dá)下降，腸黏膜的免疫屏障減弱［29］。最后，SCFA 產(chǎn)生減少使腸道pH 升高，使環(huán)境易于大腸桿菌和志賀菌等病原菌的生長(zhǎng)和定植。若補(bǔ)充SCFA 可以通過增強(qiáng)腸道跨上皮細(xì)胞抵抗力，降低腸黏膜通透性，增強(qiáng)腸道化學(xué)屏障功能［30］。

2.3.2.2 缺氧誘導(dǎo)因子-2α（HIF-2α） 該轉(zhuǎn)錄因子通過增加鐵儲(chǔ)存蛋白——鐵蛋白，在腸道鐵吸收的生理過程中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［31］結(jié)果表明，利用兩種腸道微生態(tài)代謝物——reuterin、1，3-diaminopropane，可以通過阻止HIF-2α 與芳烴受體核易位劑的結(jié)合的二聚化，在體內(nèi)和體外抑制腸道HIF-2α 的活性，最終防止鐵過載小鼠模型中的組織鐵積累。通過實(shí)驗(yàn)推測(cè)腸道菌群紊亂會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的破壞，另外，腸道微生態(tài)代謝物改變可能通過誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞的鐵死亡促進(jìn)腸道菌群移位，從而導(dǎo)致SAP進(jìn)展［3］。其他相關(guān)代謝物有丁酸鹽［32］、乙?；嗵牵?3］、膽酸［34］等。由此推測(cè)，由于有益菌的減少，相關(guān)代謝物改變可能會(huì)促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)失衡、細(xì)菌易位，從而促進(jìn)AP的進(jìn)展。

2.3.3 腸道功能障礙 胃腸蠕動(dòng)減弱或消失使腸道內(nèi)細(xì)菌和毒素排泄障礙，腸道內(nèi)細(xì)菌過度生長(zhǎng)繁殖，造成菌群失調(diào)，加重胃腸道屏障功能損害，引起細(xì)菌移位和毒素的吸收，形成菌血癥，后者又可加重胃腸道動(dòng)力障礙，最終引起SIRS 及MODS 的發(fā)生，從而惡化SAP的病情。

2.3.4 誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì) Tsuji 等［26］發(fā)現(xiàn)腸道病原微生物可激活胰腺腺泡細(xì)胞的NOD1 受體，引起NOD1 介導(dǎo)的宿主防御反應(yīng)，從而誘導(dǎo)促炎因子表達(dá)，例如單核細(xì)胞趨化蛋白-1 激活NF-κB 和STAT3 信號(hào)通路，介導(dǎo)CCR2+致病性骨髓細(xì)胞遷移和浸潤(rùn)到胰腺中，加重胰腺損傷。NOD1 通過Ⅰ型IFN信號(hào)對(duì)正常非炎癥狀態(tài)下腸道共生生物作出反應(yīng)，此信號(hào)不會(huì)導(dǎo)致炎癥，故共生生物的NOD1 激活不會(huì)在正常腸道中引起炎癥。

由此可見，AP 與腸道菌群密切相關(guān)，兩者相互影響促進(jìn)AP 病情發(fā)生和發(fā)展。現(xiàn)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［35］表明AP 病情嚴(yán)重程度不同，腸道菌群的豐度及多樣性變化、優(yōu)勢(shì)菌群不盡相同，提示測(cè)定AP 患者菌群特征可以輔助診斷、協(xié)助分型及預(yù)測(cè)疾病預(yù)后，但仍需大量研究。疾病早期的菌群失調(diào)與SAP 危險(xiǎn)性相關(guān)，調(diào)節(jié)腸道菌群可能為防治SAP 發(fā)展的潛在治療方法。進(jìn)一步探究腸道共生菌群影響AP 病情的分子機(jī)制，針對(duì)發(fā)病機(jī)制干預(yù)疾病的進(jìn)程；繼續(xù)探究哪些具體的細(xì)菌在這一過程中起到關(guān)鍵作用，可能為臨床指導(dǎo)用藥提供參考、延緩AP的重癥化提供新的思路。

3 益生菌輔助治療AP

基于腸道菌群的治療方案可分為以下三種：（1）補(bǔ)充具有抗炎功能的腸道菌群，例如補(bǔ)充益生菌和糞便菌群移植；（2）清除導(dǎo)致AP 進(jìn)展的致病菌，如使用抗生素；（3）直接調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，比如給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、益生元、合生元等［36］。益生菌屬于微生態(tài)制劑中的一種，亦是微生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，世界衛(wèi)生組織將益生菌定義為適量應(yīng)用能夠?qū)λ拗鹘】涤幸娴幕铙w微生物的總稱［37］。其在調(diào)節(jié)腸道屏障功能、改善菌群失調(diào)中發(fā)揮重要作用，在臨床廣泛應(yīng)用于消化及其他系統(tǒng)多種疾病，同時(shí)被認(rèn)為是AP 潛在的輔助療法［38-39］。然而對(duì)于AP 患者，益生菌的開始應(yīng)用時(shí)間、持續(xù)應(yīng)用時(shí)間、種類及劑量尚無明確指南。在2002 年，Oláh等［40］首先對(duì)益生菌（植物乳桿菌299）治療胰腺炎進(jìn)行了人體研究，發(fā)現(xiàn)植物乳桿菌299 沒有不良反應(yīng)，可有效減少胰腺炎敗血癥和手術(shù)干預(yù)次數(shù)。隨后的一項(xiàng)研究［41］向31 例SAP 患者應(yīng)用4 種乳酸菌以及4 種益生元纖維，顯著降低了SIRS 和MODS 累積發(fā)生率，提高了患者的康復(fù)率。然而，Besselink 等［42］的研究表明，多物種益生菌混合物（嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、唾液乳桿菌、乳酸乳桿菌、雙歧桿菌和乳酸雙歧桿菌）并沒有降低感染性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；在另一項(xiàng)回顧性研究［43］中，在診斷為SAP 且無初始器官衰竭的患者中，益生菌治療未顯示出正面或負(fù)面影響。荷蘭一項(xiàng)納入296例SAP患者的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，在接受益生菌治療組中，152例患者中有24例（16%）死亡，而安慰劑組144例患者中有9例（6%）死亡［44］。益生菌治療的安全性也應(yīng)當(dāng)引起重視，應(yīng)用益生菌可能導(dǎo)致菌群移位、抗菌藥物耐藥性基因轉(zhuǎn)移到耐藥菌，可能影響?zhàn)つの⑸锞渲亟?。查閱Pubmed、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫，匯總目前微生態(tài)制劑輔助治療AP的臨床隨機(jī)對(duì)照（RCT）研究（表1），16 篇研究中有10 篇結(jié)論為微生態(tài)制劑對(duì)病情恢復(fù)有益，可以減輕細(xì)菌移位，減少感染相關(guān)并發(fā)癥數(shù)量、手術(shù)干預(yù)數(shù)量，縮短住院時(shí)長(zhǎng)，獲得更好的臨床結(jié)局，有5 篇獲益不明確，有1 篇結(jié)論為對(duì)病情恢復(fù)有害，會(huì)增加腸缺血和壞死發(fā)生率?？傮w而言，腸道微生態(tài)制劑輔助治療對(duì)AP 病情恢復(fù)效果尚不明確。在研究中，益生菌在AP 治療方面的爭(zhēng)議主要?dú)w因于益生菌療法的不同組成、劑量和治療方法，因?yàn)樵谝驯谎芯繛闈撛谝嫔臄?shù)千種細(xì)菌中，只有少數(shù)具有益生菌和抗炎特性。因此，需要新的特定益生菌或益生菌的雞尾酒療法，廣泛的臨床前研究對(duì)于在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用至關(guān)重要［40］。

表1 AP患者應(yīng)用微生態(tài)制劑的RCT研究Table 1 RCT studies on the application of microecological preparations in patients with acute pancreatitits

經(jīng)糞便移植調(diào)節(jié)腸道菌群治療AP 的研究結(jié)果也不盡相同。Li等［59］發(fā)現(xiàn)經(jīng)糞便移植治療后，小鼠腸黏膜損傷得到有效緩解。然而，另一項(xiàng)研究［32］發(fā)現(xiàn)經(jīng)糞便移植治療增加了小鼠細(xì)菌移位和病死率。有學(xué)者［60］在2019 年報(bào)道了2 例AP 患者接受糞便菌群移植后發(fā)生嚴(yán)重菌血癥的案例，其中1例死亡。

4 總結(jié)與展望

近年來，作為人體中新發(fā)現(xiàn)的“器官”，腸道菌群在人體健康中的重要性已逐漸被認(rèn)識(shí)，腸道菌群與宿主相互影響的研究作為一個(gè)新的方向值得重視。當(dāng)前有許多問題仍未解決，首先，AP 發(fā)病時(shí)腸道屏障受損、黏膜免疫系統(tǒng)失調(diào)、菌群移位，可導(dǎo)致局部及全身并發(fā)癥，病情進(jìn)展可能會(huì)引起MODS，但相關(guān)機(jī)制仍未完全明確；優(yōu)勢(shì)菌群變化相關(guān)的臨床研究結(jié)果仍不具體及統(tǒng)一，現(xiàn)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)結(jié)果表明AP 會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，且病情嚴(yán)重程度不同，優(yōu)勢(shì)菌群不同，故能否針對(duì)不同嚴(yán)重程度AP 患者的不同菌群添加特定某種或某些菌株，有待于進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證；血樣本檢測(cè)較糞便樣本16S rRNA 測(cè)序或宏基因測(cè)序容易實(shí)現(xiàn)，若能根據(jù)血清細(xì)胞因子水平預(yù)測(cè)患者優(yōu)勢(shì)菌群，有望為臨床診斷和治療提供新思路。其次，益生菌輔助治療無詳細(xì)應(yīng)用初始時(shí)間、劑量及療程，糞便移植治療AP 的有效性及安全性有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。目前已開展眾多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，未來仍需要大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲、前瞻性研究進(jìn)一步探索。研究AP 患者腸道菌群豐度、多樣性、病理生理變化及發(fā)病機(jī)制，探究益生菌治療的具體方案，恢復(fù)生理性腸道菌群組成，是將來控制AP 病情進(jìn)展、治療AP相關(guān)菌群失調(diào)和腸道衰竭的潛在靶點(diǎn)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：呂彥青負(fù)責(zé)選題，分析資料，撰寫文章；李嘉杰、劉坤禹、郭汝華參與選題，收集資料；季慧范擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。