劉靜文,王春琛,李 旭,李 彬,王少松,劉銀霞

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京 100010;2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,北京 100029;3. 北京市豐盛中醫(yī)骨傷?？漆t(yī)院,北京 100033)

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一種常見的中老年疾病,是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。流行病學(xué)調(diào)查PD在人群中的發(fā)病率達(dá)到了0.3%[1],歐美國家60歲以上人群患病率為1%,80歲以上人群患病率超過4%,我國65歲以上人群中發(fā)病率接近2%[2]。隨著我國人口壽命的延長,PD的患病人數(shù)預(yù)計(jì)將從2005年的199萬人上升到2030年的500萬人,成為世界關(guān)注的生命健康重要問題之一。2005年有學(xué)者估計(jì)我國約有221萬PD患者,當(dāng)年造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為170億元[3]。隨著疾病進(jìn)展,PD的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸加重,不但對(duì)自身生活產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害,還給家庭和社會(huì)帶來巨大的醫(yī)療花費(fèi)和經(jīng)濟(jì)損失。目前尚缺乏可以阻止疾病進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)疾病的有效治療手段,所以在PD早期對(duì)患者進(jìn)行干預(yù),進(jìn)而延緩疾病進(jìn)展,提高患者生活質(zhì)量具有重大意義。本文通過對(duì)帕金森病的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)及疾病修飾的概念等方面進(jìn)行論述,對(duì)近年從中藥、針灸、中醫(yī)療法康復(fù)訓(xùn)練、其他療法等方面作為修飾療法治療帕金森病的文獻(xiàn)進(jìn)行搜集及總結(jié),對(duì)中醫(yī)藥療法作為疾病修飾干預(yù)帕金森病進(jìn)展的現(xiàn)狀進(jìn)行分析論述,概括總結(jié)目前中醫(yī)治療本病的現(xiàn)狀及未來展望。

1 PD的西醫(yī)認(rèn)識(shí)

1.1臨床表現(xiàn) PD作為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要特征是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元死亡,以黑質(zhì)致密部(substantia nigra parts compacta,SNpc)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變和路易小體形成的病理變化,紋狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)減低、多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)平衡發(fā)生改變,出現(xiàn)震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)平衡障礙的運(yùn)動(dòng)癥狀和睡眠-覺醒障礙、嗅覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知和精神障礙、疼痛和疲勞等非運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)為臨床特點(diǎn)[4]。2015年國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)將 PD 分為臨床前期、前驅(qū)期和臨床期3個(gè)階段[5]。臨床前期PD患者無任何癥狀,但已存在神經(jīng)系統(tǒng)病理改變;前驅(qū)期PD患者存在輕微的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀,部分非運(yùn)動(dòng)癥狀可能在運(yùn)動(dòng)癥狀前出現(xiàn),如嗅覺減退或喪失、便秘、睡眠-覺醒障礙、抑郁、疲勞身痛是常見的前驅(qū)期非運(yùn)動(dòng)癥狀;臨床期PD患者出現(xiàn)典型的運(yùn)動(dòng)癥狀,如靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)緩慢、肌張力增高等,這些運(yùn)動(dòng)癥狀多為單側(cè)起病,逐漸進(jìn)展至對(duì)側(cè),臨床期的中晚期出現(xiàn)姿勢(shì)不穩(wěn)和平衡障礙,在前驅(qū)期非運(yùn)動(dòng)癥狀的基礎(chǔ)上,認(rèn)知功能障礙、沖動(dòng)強(qiáng)迫行為、體位性低血壓、泌尿功能障礙、性功能障礙等也逐漸出現(xiàn)。

1.2致病因素 在PD發(fā)病中,有研究提示遺傳和環(huán)境因素相互參與了疾病的發(fā)病過程,吸煙、咖啡因攝入與疾病成負(fù)相關(guān)性,但農(nóng)藥、重金屬等毒物接觸與疾病發(fā)生發(fā)展成正相關(guān)性[6];另外在5%～10%的患者中發(fā)現(xiàn)了單基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素[7]。在環(huán)境毒素假說占據(jù)了PD發(fā)病主導(dǎo)地位20個(gè)世紀(jì)后,對(duì)基因的研究引起了人們對(duì)遺傳易感性因素的更多關(guān)注,包括α-突觸核蛋白(α-Syn)、DJ-1、PINK、LRRK2等的PARK基因突變[8]。不管最初引起神經(jīng)損傷的誘因是什么,毒性PD模型和涉及PD遺傳形式的基因功能研究都提出關(guān)于該病機(jī)制的兩種主要假說:一種假說認(rèn)為蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊和聚集在SNpc多巴胺能神經(jīng)元的死亡中起重要作用;另一種假說則是線粒體功能障礙和隨之而來的氧化應(yīng)激學(xué)說[9]。除了遺傳易感性外,還有環(huán)境毒素、外傷病、免疫及感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素[10]。

1.3發(fā)病機(jī)制 1919年,Konstantin Tretiakoff首次提出SNpc中含有神經(jīng)黑色素的神經(jīng)元的缺失與帕金森病的發(fā)病有關(guān),1960年,Ehringer和Hornykiewicz研究表明,帕金森患者表現(xiàn)出紋狀體多巴胺的缺失,這可以歸因于SNpc中神經(jīng)元的缺失[11]。后經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)和研究表明,PD由于病因及機(jī)制的非單一性,病理生理過程復(fù)雜多變,目前發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致PD的發(fā)病機(jī)制包括:通過細(xì)胞應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧、線粒體功能異常,鈣穩(wěn)態(tài),由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的異常蛋白質(zhì)異常折疊、蛋白質(zhì)清除受損,神經(jīng)炎癥,軸突運(yùn)輸,細(xì)胞死亡和營養(yǎng)因子丟失等[8]。

來自于人類標(biāo)本和動(dòng)物模型試驗(yàn)的大量證據(jù)支持炎癥參與PD發(fā)病和整體疾病進(jìn)展[8]。氧化還原失衡和慢性輕度炎癥之間存在很強(qiáng)相關(guān)性,有研究發(fā)現(xiàn)PD死亡患者腦內(nèi)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、NO、前列腺素E2(PEG2)、IL-6等幾種炎性介質(zhì)和4-羥基壬烯醛等氧化生物分子水平升高[12],多巴胺能神經(jīng)元暴露于高水平的氧化環(huán)境內(nèi),可降解自身氧化,與黑質(zhì)鐵結(jié)合,引起線粒體電子傳遞鏈功能障礙,從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性,包括以α-Syn在內(nèi)的幾種蛋白質(zhì)聚集和氧化修飾[13],從而引起神經(jīng)細(xì)胞程序性凋亡。炎癥參與了PD整個(gè)發(fā)病過程,小膠質(zhì)細(xì)胞參與先天免疫和分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、去除毒物、參與神經(jīng)元修復(fù),尸檢和神經(jīng)影像分析表明,小膠質(zhì)細(xì)胞與PD的病理生理息息相關(guān)[14]。由于環(huán)境和腸道菌群等病原體暴露,多巴胺能神經(jīng)元作為神經(jīng)遞質(zhì),還可通過對(duì)多巴胺能神經(jīng)元支配的淋巴系統(tǒng)中多種免疫細(xì)胞,通過先天免疫和適應(yīng)性免疫作出應(yīng)答[15],導(dǎo)致機(jī)體慢性炎癥,利于α-Syn聚集并擴(kuò)散,加重神經(jīng)變性。

2 疾病修飾療法介紹

作為疾病緩解期的修飾療法,如何改善癥狀和減少疾病的病殘程度,成為越來越重要的關(guān)注點(diǎn)。疾病修飾療法(disease modifying therapy,DMT)是指通過對(duì)神經(jīng)元保護(hù)、再生以及替代等作用機(jī)制,在疾病初始期進(jìn)行干預(yù),有效地改善患者癥狀,延長疾病的自然病程,延緩帕金森患者發(fā)生不可逆的神經(jīng)功能殘疾的時(shí)間,延長藥物使用時(shí)限,近年來成為國際研究的熱點(diǎn),其主要包括非藥物治療和藥物治療。目前臨床上尚缺乏具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的疾病修飾作用的藥物,可能有疾病修飾作用的藥物包括單胺氧化酶B型抑制劑(monoamine oxidase type B inhibitor,MAO-BI)和多巴胺受體激動(dòng)劑(dopamine receptoragonists,DAs)。MAO-BI中司來吉蘭和雷沙吉蘭可能具有疾病修飾的作用[16];REAL-PET研究顯示羅匹尼羅可能具有疾病修飾作用,非藥物的運(yùn)動(dòng)療法證據(jù)不足,有待進(jìn)一步研究[17],但藥物具有一定不良反應(yīng)和患者療效的個(gè)體差異。

《中國帕金森病治療指南(第四版)》[4]認(rèn)為PD患者在整個(gè)病程中都會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀,并隨疾病進(jìn)展而逐漸加重,晚期PD患者除了運(yùn)動(dòng)障礙加重和藥物控制困難,患病10年以上75%～90%的患者還會(huì)出現(xiàn)帕金森病性癡呆癥,出現(xiàn)記憶力障礙、幻覺、精神行為異常和自主神經(jīng)功能失調(diào)等嚴(yán)重癥狀,失去行為自主能力,大大增加致殘率和病死率[18]。故應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療特點(diǎn),把握合理的原則,早期診斷、早期治療,力求療效維持時(shí)間長,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生率低,更好地改善癥狀,并且可能達(dá)到延緩疾病的進(jìn)展,爭(zhēng)取掌握疾病修飾治療的時(shí)機(jī)。PD患者的DMT治療原則是以改善癥狀、延緩病程、提高治療有效性和改善患者生活質(zhì)量為主[4],中醫(yī)藥療法可以在此方面發(fā)揮重要作用。

3 PD的中醫(yī)病機(jī)認(rèn)識(shí)

PD在中醫(yī)屬于“震顫”“顫振”“顫證”等范疇,關(guān)于其最早的描述記載于黃帝內(nèi)經(jīng)。如《素問》中有“其病搖動(dòng)”“掉震鼓慄”“行則振掉,骨將憊矣”“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”“諸暴強(qiáng)直,皆屬于風(fēng)”等描述,闡述了本病的主要癥狀為肢體搖動(dòng),乃風(fēng)邪為患,與肝腎相關(guān)的理論;明朝孫一奎所著《赤水玄珠》中有“顫振者, 人病手足搖動(dòng), 如抖擻之狀, 筋脈約束不住, 而莫能任持, 風(fēng)之象也”,這是首次提到“顫振”并言明其癥狀為手足搖動(dòng),肝腎陰虧日久,虛火內(nèi)生,火熱傷陰,而發(fā)本病。此后醫(yī)家在前人基礎(chǔ)上進(jìn)行研究總結(jié),認(rèn)為本病病位主要在肝脾腎三臟并涉及筋脈、腦髓,病機(jī)大體總屬本虛標(biāo)實(shí),本虛為肝腎虧虛,髓?？仗?標(biāo)實(shí)為風(fēng)、火、痰、瘀、毒邪氣上擾為患。

不同醫(yī)家對(duì)其辨證分型及治療有不同的意見,雒曉東等[19]專家認(rèn)為可以將PD按運(yùn)動(dòng)癥狀分為僵直少動(dòng)型和震顫型兩類,兩者皆因肝腎精血虧虛所致,僵直少動(dòng)型為筋失濡養(yǎng)致肌肉緊張拘痙,運(yùn)動(dòng)遲緩,在補(bǔ)益肝腎的基礎(chǔ)上以養(yǎng)血柔筋為主;而震顫型因肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)致靜止性震顫,則應(yīng)補(bǔ)益肝腎,平肝熄風(fēng)。李鯉教授將顫證主要分為陰虛風(fēng)動(dòng)證、痰瘀阻滯證、氣血虧虛證和髓海不足證四型,治療上重視脾胃,以消為主,以健脾和中化痰為治療原則,隨證輔以益氣養(yǎng)血、填精補(bǔ)髓、鎮(zhèn)肝息風(fēng)、化痰祛瘀等法,并善用通法和蟲類藥物通暢經(jīng)絡(luò),臨床收益顯著[20-21]。

4 PD的中醫(yī)療法

4.1中藥作為修飾療法的干預(yù) 對(duì)于PD的治療,中藥不僅可以針對(duì)每位患者的個(gè)人情況辨證施治,也可以針對(duì)其抑郁、失眠、認(rèn)知障礙、便秘、疲乏、身痛、排尿障礙等不同的非運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行方藥加減。郝文杰等[21]對(duì)治療PD的中藥進(jìn)行分析整理,總結(jié)出白芍、熟地黃、天麻、當(dāng)歸、全蝎為治療PD核心用藥,歸經(jīng)主歸肝腎經(jīng)。其中白芍中的芍藥苷、β-谷甾醇、山柰酚等主要活性成分,可以通過多靶點(diǎn)、多通路對(duì)MPTP造模PD小鼠腦組織氧化損傷和神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)作用[22]。李鵬等[23]總結(jié)發(fā)現(xiàn),熟地黃的有效活性成分為β-谷甾醇和豆甾醇,可能通過鈣信號(hào)通路、cAMP 信號(hào)通路等多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮治療 PD 的作用。張大燕等[24]利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn),天麻水煎液可能通過抗黑質(zhì)神經(jīng)元的凋亡來保護(hù)神經(jīng),對(duì)A53T α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因PD小鼠具有治療作用。此外天麻素還可通過調(diào)節(jié) PD小鼠紋狀體內(nèi)還原型谷胱甘肽(GSH)、多巴胺(DA)、α-Syn、丙二醇(MDA)、酪氨酸羥化酶(TH)等水平,提高機(jī)體抗氧化能力,保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元,從而改善PD的小鼠運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。謝騰等[25]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸注射液可能通過增加CD40在神經(jīng)元中的表達(dá),能減少黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的丟失,對(duì)PD大鼠有治療作用。研究發(fā)現(xiàn),全蝎中的蝎毒可以附著于多巴胺能神經(jīng)元受體時(shí),影響多巴胺的釋放,還可以控制免疫調(diào)節(jié)作用,以此達(dá)到治療PD的作用[26]。

目前臨床研究證明中藥干預(yù)早期PD的治療有積極作用,唐莉莉等[27]對(duì)伴有便秘而且以震顫為主的早期PD患者進(jìn)行溫腎養(yǎng)肝方(肉蓯蓉15 g、炒白芍15 g、烏藥10 g、益智仁12 g、炒山藥20 g、鉤藤10 g等)干預(yù),療程8周,結(jié)果PD癥狀評(píng)分改善,尤其便秘癥狀改善明顯。王緩緩等[28]對(duì)選取的PD早期患者,予8周的升陽益胃顆粒(人參6 g、黃芪12 g、茯苓9 g、白術(shù)9 g、陳皮9 g、半夏9 g、黃連3 g、澤瀉6 g、防風(fēng)6 g、羌活6 g、獨(dú)活6 g、柴胡6 g、白芍9 g、炙甘草6 g、生姜9 g、大棗9 g)干預(yù),治療組的有效率為87.5%,結(jié)果顯示升陽益胃顆?？擅黠@改善患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀和血清同型半胱氨酸和尿酸水平,對(duì)脾虛痰濁型PD患者的療效和安全性好。

上述兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)缺乏對(duì)中藥遠(yuǎn)期療效的觀察,缺乏預(yù)后長時(shí)隨訪,下面幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)療程較長,得出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相對(duì)來說較為準(zhǔn)確。姬琳等[29]給予PD早期患者蓯烏熄風(fēng)顆粒(制何首烏15 g、制肉蓯蓉6 g、杜仲8 g、天麻6 g、鉤藤9 g、白術(shù)8 g、炒白芍6 g、虎杖9 g、酒大黃3 g)治療,療程為90 d,結(jié)果表明與西藥組相比,蓯烏熄風(fēng)顆?？捎行О踩馗纳芇D早期患者的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀,且無明顯不良反應(yīng)。黃少東等[30]針對(duì)腎虛血瘀型早期PD患者,給予其加味五虎追風(fēng)散(大地棕根15 g、全蝎3 g、天麻12 g、僵蠶10 g、蟬蛻6 g、制南星6 g)治療,療程為3個(gè)月,并隨訪3個(gè)月,結(jié)果顯示,加味王虎追風(fēng)散能明顯改善腎虛血瘀型早期PD患者的證候表現(xiàn),療效優(yōu)于多巴絲肼片,作用持久和安全性高。張娟等[31]對(duì)早期PD 患者進(jìn)行蓯蓉精中藥復(fù)方顆粒(肉蓯蓉、淫羊藿、黃精等)結(jié)合針灸治療,療程為6個(gè)月,結(jié)果顯示治療后PD患者生活質(zhì)量問卷(PDQ-39)評(píng)分、“起立-行走”計(jì)時(shí)測(cè)試(TUGT)時(shí)間均較治療前降低,說明其有助于提高早期PD患者步行能力和生活質(zhì)量。

以上研究雖然證實(shí)中藥干預(yù)治療對(duì)早期PD患者獲益,但部分實(shí)驗(yàn)缺乏遠(yuǎn)期療效的觀察,缺乏預(yù)后長時(shí)隨訪,如以此作為嚴(yán)格的疾病修飾療法進(jìn)行觀察,缺乏對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的精準(zhǔn)性的結(jié)局終點(diǎn)評(píng)估和長期療效判定。

4.2針灸作為修飾療法的干預(yù)

4.2.1針刺治療 針灸從整體著眼,通過機(jī)體自我雙向調(diào)節(jié)達(dá)到平衡發(fā)揮其治療作用,且實(shí)驗(yàn)證明針刺對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)交互有調(diào)節(jié)作用。于楠楠等[32]整理發(fā)現(xiàn):臨床針灸治療PD選穴主要為風(fēng)池、合谷、太沖、百會(huì)、曲池等穴,所選的經(jīng)脈主要為督脈和足少陽膽經(jīng)。風(fēng)池屬足少陽膽經(jīng),可祛風(fēng)通絡(luò),合谷、太沖相配為四關(guān)穴,可平肝熄風(fēng)、養(yǎng)血柔筋;百會(huì)位于癲頂部,刺之可醒腦寧神定顫;曲池為脈氣流注的重要部位,針之可調(diào)和氣血。古籍有云“少陽為樞”、“少陽主筋,筋以約束骨節(jié)”,通暢膽經(jīng)可以達(dá)到疏筋利節(jié)的功用。督脈“上至風(fēng)府,入屬于腦”,主一身陽氣,針刺督脈可以通達(dá)陽氣。李曉敏等[33]對(duì)早期PD患者選取舞蹈震顫區(qū)穴位(百會(huì)、天柱、風(fēng)府等)長留針3 h,隨證配伍體針,每周5次,療程2個(gè)月,結(jié)果針灸組患者步寬、步長、步速改善程度均優(yōu)于對(duì)照組,平衡能力、步行功能及日常生活能力改善更明顯。陳鵬等[34]選用火針點(diǎn)刺顱底穴位如風(fēng)府、風(fēng)池、天柱、完骨,毫針針刺曲池、內(nèi)關(guān)、合谷、足三里、陽陵泉、三陰交治療原發(fā)性PD患者,每周治療3次,共12周,結(jié)果治療后患者統(tǒng)一PD評(píng)定量表(UPDRS)各項(xiàng)評(píng)分逐步改善,總有效率為 77.8%,說明針刺治療能夠更好地提高患者的肢體靈活性、減輕肢體僵直,部分患者還減少了西藥的用量。蘭思楊等[35]對(duì)原發(fā)PD病患者予以金針王樂亭經(jīng)驗(yàn)方“督脈十三針(百會(huì)、風(fēng)府、大椎、陶道、身柱、神道、至陽、筋縮、脊中、懸樞、命門、腰陽關(guān)、長強(qiáng))”、“手足十二針(曲池、內(nèi)關(guān)、合谷、足三里、陽陵泉、三陰交)” 隨癥加減配合火針點(diǎn)刺督脈和阿是穴(肌筋膜緊張壓痛點(diǎn))治療,隔日1次,每周3次,共治療12周,結(jié)果總有效率達(dá)94.1%,治療后患者UPDRS總分和 PDQ-39 評(píng)分均較單純西藥治療組低,具有良好的臨床效果。李廣尚等[36]對(duì)PD患者選取雙側(cè)頂顳前斜線部位,配合體針(曲池、風(fēng)池、合谷、太溪、太沖、陽陵泉穴)治療,每周3次,療程12周,治療組總有效率為82.05%,臨床癥狀和生活質(zhì)量明顯改善。

4.2.2艾灸療法 彭婷婷等[37]應(yīng)用每天1～2次的艾灸(艾灸盒灸關(guān)元、神闕、天樞穴20～30 min,懸灸足三里穴15 min)對(duì)PD患者進(jìn)行干預(yù),共1個(gè)月,與單純藥物組對(duì)比,艾灸組的慢性便秘嚴(yán)重度評(píng)分(CCS)量表、UPDRS和自主神經(jīng)功能(SCOPA-AUT)量表評(píng)分均明顯改善,艾灸對(duì)PD患者的便秘癥狀有積極作用。金芳等[38]對(duì)PD患者進(jìn)行每天1次的隨身灸(取穴:大腸俞、天樞、支溝、足三里等)和耳穴壓籽療法(取穴:大腸、肺、小腸、胃、三焦、脾、腎等耳穴)干預(yù),為期4周,治療組的總有效率為85.0%,且便秘(Wexner)量表評(píng)分和便秘患者生活質(zhì)量(PAC-QOL)量表評(píng)分均明顯低于常規(guī)改善方式組,說明采用艾灸聯(lián)合耳穴壓籽干預(yù)對(duì)PD便秘患者具有顯著療效。

此外,也有實(shí)驗(yàn)證明,針刺風(fēng)府、太沖兩穴可使PD模型大鼠中腦黑質(zhì)酪氨酸羥化酶活性增強(qiáng),黑質(zhì)區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞、炎性細(xì)胞及凋亡細(xì)胞減少,紋狀體谷氨酸含量降低,氧化應(yīng)激反應(yīng)減弱以及神經(jīng)營養(yǎng)因子增多[39]。李靜[40]通過對(duì)PD模型大鼠選取百會(huì)、三陰交、太沖三穴進(jìn)行電針治療,發(fā)現(xiàn)該法可以改善大鼠行為且提高PD大鼠的抗氧化能力,對(duì)多巴胺能神經(jīng)元具有保護(hù)作用。柳雪蕾等[41]發(fā)現(xiàn)艾灸百會(huì)、四神聰可以通過轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子-2(Nrf2)/抗氧化反應(yīng)元件(ARE)通路,改善PD 大鼠黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)氧化應(yīng)激損傷,從而保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。針灸還可以通過調(diào)節(jié)血壓和改善腦循環(huán)對(duì)腦神經(jīng)起到保護(hù)作用,具有抗炎、抗氧化、抗凋亡和神經(jīng)營養(yǎng)作用,針灸療法的優(yōu)勢(shì)在于具有特定的靶點(diǎn)作用機(jī)制或多靶點(diǎn)作用機(jī)制。

針灸療法在早期PD治療上除了起到改善臨床癥狀外,還可以通過神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)、促進(jìn)神經(jīng)再生、調(diào)控氧化應(yīng)激等作用機(jī)制在長期隨訪中起到調(diào)控PD疾病發(fā)生發(fā)展的作用,延長使用左旋多巴等藥物的時(shí)限,且毒副作用小,將來是否可以作為疾病修飾療法干預(yù)PD患者,值得更深入研究。

4.3其他修飾療法

4.3.1中醫(yī)康復(fù)療法 PD患者的主要癥狀是平衡功能障礙,走路緩慢,行走失去重心,呈慌張步態(tài)。姿勢(shì)控制能力變差和跌倒是導(dǎo)致PD患者致殘的主要因素,且對(duì)治療PD藥物的反應(yīng)較差。所以早期的康復(fù)訓(xùn)練對(duì)延緩疾病發(fā)展和促進(jìn)疾病康復(fù)有重要的意義,如太極拳、八段錦、五禽戲、氣功療法等是在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下開展的一系列功法鍛煉,通過不斷的調(diào)動(dòng)和充盈人體的元?dú)?推動(dòng)和激發(fā)臟腑氣血功能,達(dá)到調(diào)暢氣機(jī)、舒經(jīng)通絡(luò)、行氣活血的作用,對(duì)于改善姿勢(shì)穩(wěn)定性并減少PD 患者的跌倒,促進(jìn) PD 患者運(yùn)動(dòng)功能障礙的恢復(fù)具有一定作用。

研究發(fā)現(xiàn),8～16周的太極拳訓(xùn)練顯著改善了老年人的平衡、柔韌性和伸膝力量,長期太極拳練習(xí)對(duì)促進(jìn)平衡控制、靈活性有良好的效果,并減少跌倒的發(fā)生;1～46個(gè)月的太極拳練習(xí)減輕了壓力和焦慮情緒[42]。肖慧玲等[43]對(duì)早期PD患者采用為期6個(gè)月的簡(jiǎn)化24式太極拳治療,結(jié)果太極拳治療組Berg平衡功能(BBS)量表、日常生活活動(dòng)能力Barthel指數(shù)、活動(dòng)平衡信心各項(xiàng)評(píng)分均高于常規(guī)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組,增強(qiáng)了患者的日常活動(dòng)能力和活動(dòng)平衡信心。支曉[44]對(duì)早期PD患者進(jìn)行12周八段錦練習(xí),結(jié)果顯示八段錦能減輕身體疲勞的程度,提高患者的平衡及移動(dòng)能力,對(duì)人體機(jī)能有積極作用。宗維潔等[45]對(duì)PD患者進(jìn)行每周5次的健身氣功鍛煉干預(yù),為期12周,與單純藥物組對(duì)比,氣功組患者常速、高速行走的步長、步頻、步速均更優(yōu),氣功鍛煉可提高運(yùn)動(dòng)能力,減小患者出行困難程度。曹海豪等[46]對(duì)PD患者進(jìn)行每周5次的五禽戲療法干預(yù),為期8周,與常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練組比較,五禽戲組患者的PDQ-39評(píng)分、BBS評(píng)分、TUGT時(shí)間及生活質(zhì)量改善均更明顯。

綜上所述,太極拳、八段錦等中醫(yī)康復(fù)療法均能明顯改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀,對(duì)于提升患者的運(yùn)動(dòng)功能、平衡能力以及緩解抑郁情緒有積極作用。但是目前的實(shí)驗(yàn)只研究了短期康復(fù)訓(xùn)練的臨床效果,其長期效果仍然未知。所以為了正確評(píng)估中醫(yī)康復(fù)訓(xùn)練的效果,將來還需要考慮明確的研究問題、充分的選擇標(biāo)準(zhǔn)、有效的統(tǒng)計(jì)方法和充分的隨訪等混雜因素。

4.3.2針刀、推拿療法、六字訣 徐菁[47]對(duì)PD模型大鼠用針刀取第一、第二頸椎橫突進(jìn)行松解治療,每周2次,連續(xù)4周,結(jié)果顯示針刀干預(yù)可促進(jìn)紋狀體遞質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素、五羥色胺含量的增加,促進(jìn)PD模型大鼠中腦黒質(zhì)神經(jīng)元的恢復(fù),緩解PD模型大鼠的行為學(xué)癥狀。曾慶云等[48]對(duì)PD患者進(jìn)行每天1次通督推拿手法干預(yù),為期3個(gè)月,治療組總有效率為83.87%,且治療后情緒積分、運(yùn)動(dòng)功能積分、日?；顒?dòng)積分較單純藥物組改善更顯著,通督推拿法干預(yù)治療PD對(duì)緩解病情發(fā)展有積極作用。王萬宏等[49]給予PD患者每周5次的視覺追蹤訓(xùn)練(拇指追蹤訓(xùn)練、打地鼠游戲訓(xùn)練、姿勢(shì)控制訓(xùn)練、眼球轉(zhuǎn)“8”字訓(xùn)練)聯(lián)合六字訣訓(xùn)練(噓、呵、呼、呬、吹、嘻)干預(yù),為期6周,與常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練相比,治療組患者UPDRS-Ⅲ、TUGT、PDQ-39評(píng)分和睜、閉眼情況下30 s內(nèi)軀干壓力中心的前后左右移動(dòng)距離標(biāo)準(zhǔn)差均明顯降低,患者的運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量改善更顯著。

5 結(jié)語與展望

PD作為一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,雖然病死率較低,但具有高致殘率的特點(diǎn),會(huì)嚴(yán)重影響中老年人群的生活質(zhì)量,增加患者家庭負(fù)擔(dān)。臨床研究表明,改善早期PD運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀,中藥治療、針灸治療及中醫(yī)康復(fù)療法均具有較好的優(yōu)勢(shì),且能降低美多芭等西藥的劑量及毒副作用的發(fā)生。就目前中醫(yī)治療PD的臨床研究報(bào)道看,缺乏統(tǒng)一的疾病早期入選篩選標(biāo)準(zhǔn)、缺乏大規(guī)模的臨床隨機(jī)雙盲多中心試驗(yàn)、缺乏對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)的遠(yuǎn)期療效的觀察,在遠(yuǎn)期療效和臨床癥狀改善情況的評(píng)估上,存在西化和欠精準(zhǔn)的問題,故在國際上不能得到普遍認(rèn)可。但是中醫(yī)藥作為疾病修飾治療方法可以在早期PD患者中起到改善癥狀、提高生活質(zhì)量及延緩疾病進(jìn)展的作用,延長患者使用左旋多巴和其他抗帕金森藥物聯(lián)用時(shí)間,延緩患者使用腦深部電極刺激的治療時(shí)長,改善患者生活質(zhì)量和減輕社會(huì)家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。關(guān)于中醫(yī)藥療法作為DMT方面的研究仍需要相關(guān)學(xué)者近一步深度思考,繼續(xù)探索,設(shè)計(jì)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)方案,提高患者依從性,采用有效準(zhǔn)確的結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo),進(jìn)一步驗(yàn)證其療效,得出可靠結(jié)論,將為驗(yàn)證中醫(yī)藥療法成為治療早期PD患者的有效性和安全性開拓新局面。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。