劉欣欣，馮亞楠，趙 俐，王 冰

（河北省藥物警戒中心·河北 石家莊·050090）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy,DPN）是糖尿病最常見(jiàn)慢性并發(fā)癥之一，其臨床主要表現(xiàn)為神經(jīng)性疼痛、肢體感覺(jué)異常及運(yùn)動(dòng)障礙等，治療不當(dāng)可導(dǎo)致糖尿病足，是糖尿病患者致殘的主要原因之一[1]。DPN發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，且無(wú)相關(guān)特效治療藥物，因此臨床上多采取控制血糖、改善代謝紊亂、改善微循環(huán)障礙及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等方式進(jìn)行治療，但療效不明顯，嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量[2]。然而，臨床加用血塞通治療糖尿病周圍神經(jīng)病變相對(duì)于單獨(dú)使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物顯示出一定的優(yōu)勢(shì)。血塞通是以三七總皂苷為主要活性成分的中成藥，具有活血祛瘀和通脈活絡(luò)等功效，臨床可用于心腦血管疾病[3]。本研究借助Meta分析方法，對(duì)比血塞通聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物和單純使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物對(duì)DPN的療效和安全性，進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，以期為臨床治療糖尿病周圍神經(jīng)病變提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法：研究對(duì)象符合WHO1999年制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；干預(yù)措施：試驗(yàn)組為血塞通聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物，對(duì)照組為單純使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物。結(jié)局指標(biāo)：①臨床療效（總有效率=痊愈率+顯效率+有效率）；②神經(jīng)傳導(dǎo)速度；③血液流變學(xué)指標(biāo)；④不良反應(yīng)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

非RCT試驗(yàn)、信息不完整、未公開(kāi)發(fā)表、評(píng)價(jià)指標(biāo)不明確。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索PubMed、中 國(guó) 知 網(wǎng)（CNKI）、維 普 網(wǎng)（VIP）數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)有關(guān)血塞通和糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2021年10月。中文檢索詞為“血塞通”、“糖尿病周圍神經(jīng)病 變”；英 文 檢 索 詞 為“xuesaitong”，“diabetic peripheral neuropathy or DPN”。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

分別由2名研究人員進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，如存在異議，則由第3名研究人員進(jìn)行判斷。提取包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、研究對(duì)象、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等數(shù)據(jù)。納入研究的質(zhì)量采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%可信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性資料用均數(shù)差（MD）及95% CI表示，各效應(yīng)量均計(jì)算其95%可信區(qū)間（CI）和P值。當(dāng)組內(nèi)各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源。

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲取874篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)25篇，總例數(shù)1839例，其中血塞通聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)組937例，單獨(dú)使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)組902例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1，各納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1.Flow chat of the literature screening

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。提供納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)的結(jié)果。從隨機(jī)序列生成、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結(jié)局評(píng)估者的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚7個(gè)方面評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，詳見(jiàn) 圖2。

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)A.bias risk of the included studies B.the percentage of bias riskFig.2 Evaluation on the methodological quality of the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1臨床療效

22篇 文 獻(xiàn)[7,8,10-17,19,20,23-31]報(bào) 道 了 臨 床 療 效 ，各 文 獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=1.00，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.33,95% CI（1.26,1.41），P＜0.00001]，詳 見(jiàn) 圖3。

圖3 試驗(yàn)組和對(duì)照組總有效率比較的Meta分析Fig.3 Meta analysis on the comparison of total effective rate between Experimental group and control group

2.3.2神經(jīng)傳導(dǎo)速度

10篇文獻(xiàn)[4,6,7,16,20-21,23-24,26-27,30]報(bào) 道了 治療 前后 試驗(yàn)組和對(duì)照組腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）測(cè)定結(jié)果。各文 獻(xiàn) 間 存 在 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 異 質(zhì) 性（P＜0.00001，I2=87%），采 用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與單純使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物相比，血塞通聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物可明顯改善腓總神經(jīng)MNCV[MD=5.12m/s,95%CI（4.70,5.55），P＜0.00001]，腓總 神 經(jīng)SNCV[MD=3.99m/s,95%CI（3.60,4.39），P＜0.00001]，正 中 神 經(jīng)MNCV[（MD=4.81m/s,95%CI（4.29,5.33），P＜0.00001]和 正 中 神 經(jīng)SNCV[（MD=4.38m/s,95%CI（3.92,4.85），P＜0.00001]，詳 見(jiàn) 圖4～7。

圖4 腓總神經(jīng)MNCV Meta分析Fig.4 Meta analysis on the comparison of nervus peronrus MNCV between Experimental group and control group

圖5 腓總神經(jīng)SNCV Meta分析Fig.5 Meta analysis on the comparison of nervus peronrus SNCV between Experimental group and control group

圖6 正中神經(jīng)MNCV Meta分析Fig.6 Meta analysis on the comparison of median peronrus MNCV between Experimental group and control group

圖7 正中神經(jīng)SNCV Meta分析Fig.7 Meta analysis on the comparison of median peronrus SNCV between Experimental group and control group

2.3.3血漿黏度

5篇文獻(xiàn)[4,18,21,24,28,30]報(bào)道了治療前后試驗(yàn)組和對(duì)照組血漿黏度變化，各文獻(xiàn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，與單純使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物相比，血塞通聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物可明顯改 善 血 漿 黏 度 水 平[（MD=-0.39mPa·s，95%CI（-0.44，-0.34），P＜0.00001]，詳 見(jiàn) 圖8。

圖8 血漿黏度Meta分析Fig.8 Meta analysis on the comparison of plasma viscosity between Experimental group and control group

2.3.4血小板黏附率

2篇文獻(xiàn)[4,28]報(bào)道了治療前后試驗(yàn)組和對(duì)照組血小板黏附率水平，基于隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與單純使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物相比，血塞通聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物組血小板黏附率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，[MD=-3.70mPa·s,95%CI（-4.61,-2.80），P=0.48]，詳 見(jiàn)圖9。

圖9 血小板黏附率Meta分析Fig.9 Meta analysis on the comparison of Platelet adhesion rate between Experimental group and control group

2.3.5全血黏度高切

3篇文獻(xiàn)[4,24,28]報(bào)道了治療前后試驗(yàn)組和對(duì)照組全血黏度高切水平，基于隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與單純使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物相比，血塞通聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物可顯著改善全血黏度高切水平[MD=-0.55mPa·s,95%CI（-1.14,0.04），P＜0.00001]，結(jié) 果 見(jiàn) 圖10。

圖10 全血黏度高切Meta分析Fig.10 Meta analysis on the comparison of high viscosity of whole blood between Experimental group and control group

2.3.6全血黏度低切

3篇文獻(xiàn)[4,24,28]報(bào)道了治療前后試驗(yàn)組和對(duì)照組全血黏度低切水平，基于隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與單純使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物相比，血塞通聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物可顯著改善全血黏度低切水平[MD=-2.02mPa·s,95%CI（-4.05,0.00），P＜0.00001]，詳 見(jiàn) 圖11。

圖11 全血黏度低切Meta分析Fig.11 Meta analysis on the comparison of low viscosity of whole blood between Experimental group and control group

2.3.7安全性

2篇文獻(xiàn)[5,7]詳細(xì)報(bào)道了藥品不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)輕度皮膚瘙癢1例、口干3例、視物模糊1例，試驗(yàn)組出現(xiàn)面部發(fā)紅、灼熱感1例、頭暈1例、口干2例、排尿困難2例。其余文獻(xiàn)均未提及藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析結(jié)果顯示，與單純使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物相比，血塞通聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物可提升臨床總有效率，改善腓總、正中神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、紅細(xì)胞比容水平明顯下降。

DPN是常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥，確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，存在代謝學(xué)說(shuō)、血管學(xué)說(shuō)、氧自由基損傷學(xué)說(shuō)等，近年來(lái)，氧化應(yīng)激損傷的學(xué)說(shuō)又得到廣泛應(yīng)證[29]。中醫(yī)認(rèn)為DNP屬“痹癥”“血痹”范疇，其表現(xiàn)為氣血運(yùn)行不暢、血瘀產(chǎn)生脈絡(luò)麻痹，從而四肢出現(xiàn)感覺(jué)異常、燒灼、疼痛、麻木等癥狀[24]。中醫(yī)上采取益氣活血通絡(luò)的治療方法與西醫(yī)的“微循環(huán)障礙”治療方法類似，主要是抑制血小板聚集、黏附，防止炎性介子反應(yīng)，抗氧化應(yīng)激。

糖尿病周圍神經(jīng)病變患者多以長(zhǎng)期高血糖為病理基礎(chǔ)，持續(xù)性的高血糖導(dǎo)致其機(jī)體代謝紊亂、血管障礙，引起神經(jīng)缺血缺氧，最終導(dǎo)致神經(jīng)病變。DPN的治療都控制血糖為前提，針對(duì)多個(gè)發(fā)病環(huán)節(jié)給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及改善循環(huán)藥物治療。甲鈷胺是治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要藥物，是維生素B12的衍生物，能夠修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度和功能[22]。硫辛酸是丙酮酸復(fù)合體的輔助因子，可以清楚氧自由基，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，增加周圍神經(jīng)血流速度。臨床上給予硫辛酸、甲鈷胺單獨(dú)使用或者兩者聯(lián)合使用，同時(shí)也有單獨(dú)或者聯(lián)合使用燈盞花素、川芎嗪注射液、天麻素等中藥治療DPN的報(bào)道，但是效果均不理想。

神經(jīng)傳導(dǎo)速度是DNP診斷金標(biāo)準(zhǔn)，腓總神經(jīng)MNCV和SNCV敏感度較高，更能反映傳導(dǎo)速度變化及DPN治療干預(yù)的效果，本研究Meta分析結(jié)果顯示，血塞通聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物能夠發(fā)揮協(xié)同作用，有效改善腓總和正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度，降低血液黏度。血塞通主要有效成分是從中藥三七提取而得的三七總皂苷，可以改善微循環(huán)的血流速度、降低血液粘稠度、抑制血小板聚集，改變神經(jīng)的缺血、缺氧狀態(tài)，促進(jìn)周圍神經(jīng)病變組織功能恢復(fù)。與此同時(shí)，血塞通中所含有的人參二醇和人參三醇等活性成分還可提高Na+-K+-ATP酶活性，促進(jìn)三磷酸腺苷生成，提高神經(jīng)組織對(duì)缺血、缺氧的耐受性，進(jìn)而改善水鈉潴留引起的細(xì)胞毒性水腫。

此前，聶立紅[30]對(duì)1994～2007年文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)單用血塞通注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變?nèi)〉靡欢ǒ熜?，但本研究顯示血塞通聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物對(duì)治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有一定的療效。然而，由于所檢索的數(shù)據(jù)文獻(xiàn)有限，且受限于所納入研究?jī)?nèi)容質(zhì)量不高、研究整體樣本量較小及療程較短等因素，所得結(jié)論還需進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，將來(lái)還需要納入更大樣本、設(shè)計(jì)上嚴(yán)格遵循隨機(jī)和盲法、多中心、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證，故僅供臨床參考。