王澤 黃金濤 仲斌演 沈健 朱曉黎

摘要：

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）是經(jīng)頸靜脈途徑在肝靜脈與門靜脈之間穿刺建立門體分流通道以此來降低門靜脈壓力，從而控制急性食管胃靜脈曲張出血（EGVB）。EGVB的預(yù)后在過去幾十年有了顯著的改善，目前內(nèi)鏡下套扎聯(lián)合藥物治療被推薦為一線治療方案。過去十年EGVB管理的最新進(jìn)展和研究聚焦在相對較新的“early”或“pre-emptive”TIPS概念，即在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗風(fēng)險較高的EGVB患者中，推薦早期TIPS（入院72 h內(nèi)，理想情況下24 h內(nèi)）治療。本文簡要介紹早期TIPS對控制出血、病死率以及肝性腦病的影響，早期TIPS適用的高危人群、干預(yù)的時機(jī)及成本效益，早期TIPS在真實世界中的應(yīng)用以及國際指南和共識對早期TIPS的推薦。

關(guān)鍵詞：門體分流術(shù)， 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)； 食管和胃靜脈曲張； 出血

基金項目：

江蘇省社會發(fā)展面上項目（BE20221648）； 蘇州市民生科技項目（SS202059）

Clinical application of early transjugular intrahepatic portosystemic shunt and related and research advances

WANG Ze， HUANG Jintao， ZHONG Binyan， SHEN Jian， ZHU Xiaoli. （Department of Interventional Radiology， The First Affiliated Hospital of Soochow University， Suzhou， Jiangsu 215000， China）

Corresponding author：

ZHU Xiaoli，zhuxiaoli90@163.com （ORCID：0000-0002-3507-2018）

Abstract：

Transjugular intrahepatic portosystemic shunt （TIPS） is a procedure to establish a portosystemic shunt between the hepatic vein and the portal vein via the jugular approach， so as to reduce portal venous pressure and control acute esophagogastric variceal bleeding （EGVB）. The prognosis of EGVB has been improved significantly over the past few decades， and endoscopic variceal ligation combined with drug therapy is now recommended as the first-line treatment regimen for this disease. The latest research advances in the management of EGVB over the past decade have focused on the relatively new concept of “early” or “pre-emptive” TIPS， that is to say， early TIPS （within 72 hours after admission， ideally within 24 hours） is recommended for patients with EGVB who are at a relatively high risk of failure in standard treatment. This article briefly introduces the effect of early TIPS on controlling bleeding， mortality rate， and hepatic encephalopathy， the high-risk population for early TIPS， timing of intervention， cost effectiveness， the applications of early TIPS in a real-world setting， and recommendations for early TIPS in international guidelines and consensus statements.

Key words：

Portasystemic Shunt，? Transjugular Intrahepatic；?? Esophageal and Gastric Varices；?????? Hemorrhage

Research funding：

The Social Development General Program of Jiangsu Province （BE20221648）; The Peoples livelihood Technology Program of Suzhou（SS202059）

門靜脈高壓定義為門靜脈與下腔靜脈之間的門靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient， HVPG）病理性升高，在肝硬化引起門靜脈高壓的情況下HVPG升高至正常限值（5 mmHg）以上。門靜脈高壓是肝硬化嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的基礎(chǔ)，如急性食管胃靜脈曲張出血（esophagogastric variceal bleeding， EGVB）、頑固性腹水、肝性腦?。℉E）、門靜脈血栓等并發(fā)癥。EGVB占肝硬化所有上消化道出血的70%［1］，已經(jīng)被確認(rèn)為肝硬化患者的常見死亡原因之一，6周病死率約為20%［2］。EGVB的預(yù)后在過去的幾十年得到顯著改善，目前內(nèi)鏡下套扎術(shù)聯(lián)合藥物治療的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案被推薦為EGVB的一線療法［3-5］，然而高達(dá)10%～20%的患者對目前的標(biāo)準(zhǔn)治療沒有應(yīng)答而導(dǎo)致持續(xù)性或復(fù)發(fā)性出血［5］。因此，此類接受標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗可能性較高的患者是目前臨床研究的重點對象，而經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）能夠使這部分高風(fēng)險患者獲益。

TIPS是在影像設(shè)備導(dǎo)引下，經(jīng)頸靜脈途徑在肝靜脈與門靜脈之間穿刺建立門體分流通道，使得一部分門靜脈血直接回流到下腔靜脈以此來降低門靜脈壓力，從而控制EGVB。TIPS手術(shù)最早是在20世紀(jì)60年代經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)膽道造影術(shù)過程中發(fā)現(xiàn)的［6-7］，1988年首例人體TIPS金屬支架置入獲得了成功［8］。隨著支架材料的發(fā)展和TIPS技術(shù)的改進(jìn)，在21世紀(jì)初金屬裸支架轉(zhuǎn)變?yōu)榫鬯姆蚁╬olytetrafluoroethylene， PTFE）覆膜支架后支架通暢性得到顯著改善［9］。有研究報道采用Viatorr支架行TIPS術(shù)，結(jié)果顯示術(shù)后支架再狹窄率和HE發(fā)生率低，對肝功能影響小，療效確切。新一代可控擴(kuò)張PTFE覆膜支架Viatorr CX支架的特點是通過支架內(nèi)襯區(qū)域外部約束球囊可膨脹套控制擴(kuò)張，使得球囊可在8～10 mm標(biāo)記范圍內(nèi)調(diào)節(jié)支架直徑，并保持選定直徑。TIPS從根源上降低門靜脈壓力，通過壓力下降和曲張靜脈栓塞來控制EGVB， 降低患者的再出血率、延長生存期，從而使患者生存獲益。

過去十年EGVB治療的最新進(jìn)展和研究聚焦在相對新興的“early”或“pre-emptive”TIPS概念，即在接受標(biāo)準(zhǔn)治療后再出血風(fēng)險較高的EGVB患者中，推薦早期TIPS（72 h內(nèi)，理想情況下24 h）治療［3-4，10］。自從2004年“早期”TIPS這個概念提出以來［11］，對于早期TIPS的療效始終存在爭議，幾項研究［11-13］試圖解決這一問題，證實了早期TIPS可以降低患者再出血的風(fēng)險、延長患者的生存期，從而使此類患者生存獲益。但是，早期TIPS在臨床應(yīng)用中的實際生存獲益仍存在不確定性，因此這一概念尚未被普遍采用，國際指南的推薦也各不相同。

本文簡要介紹早期TIPS的概念，早期TIPS對再出血、病死率以及HE的影響，早期TIPS適用的高危人群及成本效益，早期TIPS在真實世界中的臨床應(yīng)用以及國際指南和共識對早期TIPS的推薦。

1 早期TIPS的概念

EGVB是門靜脈高壓最常見的并發(fā)癥之一，盡管藥物治療已經(jīng)取得了相應(yīng)進(jìn)展， 但是仍有危及生命的風(fēng)險［14］。研究［15］顯示接受血管活性藥物、內(nèi)鏡治療以及預(yù)防抗生素治療后，仍有10%～15%的EGVB患者會發(fā)生持續(xù)性出血或早期再出血。在這些輕至中度再出血患者中，可以嘗試接受第二次內(nèi)鏡套扎治療；對于持續(xù)或嚴(yán)重再出血的患者，挽救性TIPS則是首選療法［3-5，16］。然而研究表明盡管挽救性TIPS可以顯著降低再出血率［17-18］，但病死率（30%～50%）仍然較高［19-21］。

挽救性TIPS治療后的高病死率提示一個問題：入院時預(yù)后較差的患者是否可以更快、更直接地從更積極的TIPS治療中獲益，因此早期TIPS的理念產(chǎn)生。早期TIPS即指接受標(biāo)準(zhǔn)治療（內(nèi)鏡治療+藥物治療）后存在治療失敗高危風(fēng)險的患者在入院72 h內(nèi)（最佳是24 h）行TIPS治療。早期TIPS的合理性在于通過早期更為積極的治療措施預(yù)防治療失敗的患者再出血發(fā)生，并進(jìn)一步使門靜脈高壓的發(fā)生率降低，從而降低患者的病死率。

因此，早期TIPS治療迫切需要確定接受標(biāo)準(zhǔn)治療后存在治療失敗風(fēng)險較高的患者相對應(yīng)的篩選標(biāo)準(zhǔn)，并“早期”干預(yù)以降低治療失敗率和再出血率，從而降低病死率。研究［22-23］顯示HVPG≥20 mmHg的患者發(fā)生無法控制EGVB或出現(xiàn)早期再出血的可能性是HVPG＜20 mmHg患者的5倍，并且有更高的病死率。

Monescillo等［11］最先在一項多中心隨機(jī)對照試驗（RCT）中發(fā)表了關(guān)于早期TIPS的結(jié)果，該研究中HVPG≥20 mmHg被定義為高?；颊卟凑?∶1隨機(jī)分入早期TIPS組或傳統(tǒng)治療組，早期TIPS組患者從入院到TIPS手術(shù)的時間為（22.5±20.4）h。研究表明：與傳統(tǒng)治療比較，在選定的高?；颊呓M中早期TIPS具有明確生存優(yōu)勢的同時降低了治療失敗率。然而，盡管該研究證實了早期TIPS組有較好的1年生存率并降低了治療失敗率，但是這并沒有轉(zhuǎn)化為早期TIPS使用率的增加，因為非早期TIPS組中的患者在當(dāng)時接受的是內(nèi)鏡硬化療法而不是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（內(nèi)鏡套扎療法+藥物治療）［24］。此外，本研究中早期TIPS組患者使用的裸金屬支架在此后的臨床實踐中已被更好的覆膜支架替代。

2010年，Garcia-Pagan等［12］將早期TIPS與目前標(biāo)準(zhǔn)治療（內(nèi)鏡套扎+藥物治療）進(jìn)行了比較，同時提出了一種更簡單、更具臨床意義的方法來鑒別高?；颊撸篊hild-Pugh評分和內(nèi)鏡檢查［高危定義為肝硬化Child-Pugh C級（≤13分）或Child-Pugh B級伴活動性出血］。研究結(jié)果顯示早期TIPS組患者治療失敗和再出血率較標(biāo)準(zhǔn)治療組顯著降低，最終結(jié)果表現(xiàn)出明顯的生存優(yōu)勢：早期TIPS組僅3%患者達(dá)到治療失敗或再出血的終點，而標(biāo)準(zhǔn)治療組為45%；早期TIPS組的1年生存率為86%，而標(biāo)準(zhǔn)治療組為61%（P＜0.001）。 這個里程碑的研究是一個重大轉(zhuǎn)折點，早期TIPS在臨床實踐中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。此后，Thabut等［25］、Njei等［26］以及Lv等［13］分別總結(jié)了法國、美國以及中國關(guān)于早期TIPS的研究結(jié)果：高危標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的肝硬化伴EGVB患者實施早期TIPS治療可以顯著改善患者預(yù)后。

關(guān)于早期TIPS的時間，在既往研究中該手術(shù)通常在出血后3天內(nèi)進(jìn)行，但在出血后5天內(nèi)進(jìn)行時也有研究［27］證實可以獲得同樣的效果?？紤]到早期TIPS的作用主要是降低早期再出血率［13］，因此建議在EGVB后應(yīng)盡早行TIPS干預(yù)。歐洲的Baveno Ⅶ共識［3］、美國肝病學(xué)會［5］及我國的TIPS實踐指南［28］推薦：對于存在高危因素的患者應(yīng)在72 h（最好24 h內(nèi)）行TIPS治療。

2 早期TIPS獲益的人群

晚期肝硬化患者不僅門靜脈壓力升高，而且肝臟儲備能力也較差。因此，針對接受標(biāo)準(zhǔn)治療后再出血和治療失敗風(fēng)險較高患者的標(biāo)準(zhǔn)化篩選對接受早期TIPS治療后是否獲益至關(guān)重要。Monescillo等［11］將HVPG≥20 mmHg定義為EGVB患者的高風(fēng)險組，與HVPG＜20 mmHg的患者（低危組）相比，高風(fēng)險組患者治療失?。?0% vs 12%， P=0.000 1）、輸血需求（血單位：3.7±2.7 vs 2.2±2.3， P=0.002）、需要重癥監(jiān)護(hù)（16% vs 3%， P＜0.05）更多，生存率也更差。

在此背景下對其他已成熟的預(yù)后工具如Child-Pugh評分和終末期肝病模型（MELD）評分進(jìn)行了相關(guān)研究。研究［29］顯示Child-Pugh A級患者的存活率為96%～100%，而Child-Pugh評分＞13分的患者病死率很高。最近，MELD評分≥19分也被證明是預(yù)后不良的標(biāo)志［12］。這些預(yù)后工具均被隨后的早期TIPS研究用于篩選高風(fēng)險患者。

Conejo等［30］對接受標(biāo)準(zhǔn)治療的EGVB患者進(jìn)行了一項大型回顧性研究。該研究通過三種不同的風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)來比較病死率：早期TIPS標(biāo)準(zhǔn)［Child-Pugh C級（≤13分）或Child-Pugh B級伴活動性出血定義為高危］；MELD評分標(biāo)準(zhǔn)（MELD評分≥19分表示高危）和Child C-C1標(biāo)準(zhǔn)（低風(fēng)險定義為Child-Pugh A級或B級，或Child-Pugh C級伴肌酐＜1 mg/dL，高風(fēng)險為Child-Pugh C級伴肌酐≥1 mg/dL）。在915例患者中，523例被確認(rèn)為理論上符合早期TIPS治療的條件，該組6周總體病死率為17%，研究者使用上述三個分層標(biāo)準(zhǔn)對死亡風(fēng)險進(jìn)行了分類。根據(jù)早期TIPS分類標(biāo)準(zhǔn)：高風(fēng)險患者中約28.3%死亡，低風(fēng)險的患者中僅7.0%死亡。然而，Child-Pugh B級患者的病死率（11.7%）顯著低于Child-Pugh C級患者（35.6%）（P=0.001）。此外，有或無活動性出血的Child-Pugh B級患者的病死率相似。MELD評分標(biāo)準(zhǔn)在區(qū)分病死率方面也表現(xiàn)良好，46.0%的高風(fēng)險患者（MELD評分≥19分）死亡，8.1%的低風(fēng)險患者（MELD評分＜19分）死亡。同樣，Child-Pugh評分為高風(fēng)險的患者病死率為51.9%，而低風(fēng)險患者的病死率為10.9%?？傮w而言，Child-Pugh A級肝硬化或MELD評分≤11分的患者病死率低（2%～4%），Child-Pugh B級或MELD評分為12～18分的患者病死率中等（10%～12%），Child-Pugh C級或MELD 評分≥19分的患者病死率高（22%～46%）。三種評分系統(tǒng)在評估EGVB標(biāo)準(zhǔn)治療后死亡風(fēng)險方面均表現(xiàn)良好，因此適合用來篩選能夠從早期TIPS獲益的患者。

在另一項多中心非隨機(jī)觀察性研究［31］中，研究者使用Child-Pugh評分、MELD評分、Child C-C1評分和早期TIPS標(biāo)準(zhǔn)比較了早期TIPS在不同風(fēng)險類別中的生存優(yōu)勢。根據(jù)每個分類標(biāo)準(zhǔn)將人群分為低風(fēng)險組、中等風(fēng)險組和高風(fēng)險組。盡管整個隊列均顯示出在降低再出血率、提高生存期方面的優(yōu)勢，但是早期TIPS的有益作用大多限于高風(fēng)險患者，可能與這些患者會因為反復(fù)出血和隨后發(fā)生的多器官功能衰竭而死亡的風(fēng)險最大有關(guān)。研究首次顯示：與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，MELD評分＞19分與早期TIPS組的病死率降低密切相關(guān)。這與既往研究［32］結(jié)果不一致。該研究的另一個發(fā)現(xiàn)是早期TIPS與標(biāo)準(zhǔn)治療相比的獲益持續(xù)存在，即使因為復(fù)發(fā)性出血而需要行挽救性TIPS的治療組中也證實了TIPS作為早期干預(yù)的作用。該研究的結(jié)果也證實內(nèi)鏡檢查時活動性出血與預(yù)后相關(guān)，實際上肝硬化患者Child-Pugh B級伴活動性出血代表了從TIPS早期干預(yù)獲益的高風(fēng)險組，與之前的研究相反［12］。

在另一項涉及34家中心的觀察性研究［33］中，從早期TIPS中獲益的高風(fēng)險患者僅限于Child-Pugh C級患者，而伴有活動性出血的Child-Pugh B級患者病死率低且未能從早期TIPS中獲益。

目前尚不清楚患者疾病嚴(yán)重到何種程度時不能考慮行早期TIPS治療，但可以肯定的是Child-Pugh評分≥14分，膽紅素水平≥80 μmol/L慎用［34］。目前歐洲的Baveno Ⅵ共識［3］、美國肝病學(xué)會［5］及我國的TIPS實踐指南［34］推薦早期TIPS獲益的人群為：Child-Pugh評分C級（≤13分）或Child-Pugh評分B級伴內(nèi)鏡證實有活動性出血的肝硬化急性EGVB患者。

3 早期TIPS對再出血及病死率的影響

在早期TIPS的第一項RCT研究［11］中，因急性EGVB入院且HVPG≥20 mmHg的肝硬化患者被定義為治療失敗的高風(fēng)險組，并隨機(jī)分配接受早期TIPS（入院后24 h內(nèi)）治療或傳統(tǒng)治療。研究結(jié)果顯示：與傳統(tǒng)治療相比，早期TIPS顯著降低了治療失敗率和1年病死率。但是，對結(jié)果的解釋應(yīng)考慮當(dāng)時采用了不同于目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案的傳統(tǒng)治療而具有的局限性，以及當(dāng)時使用的支架是已經(jīng)被目前PTFE覆膜支架替代的金屬裸支架。另一項歐洲多中心RCT研究［12］分析了早期TIPS（PTFE覆膜支架）治療肝硬化伴有EGVB患者的療效。該研究把Child-Pugh C級（10～13分）或Child-Pugh B級伴入院后初次內(nèi)鏡檢查為活動性出血的患者定義為治療失敗的高危組，然后隨機(jī)分配至早期TIPS組或標(biāo)準(zhǔn)治療組。研究結(jié)果顯示：早期TIPS組1年內(nèi)無治療失敗的比例顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組（97% vs 50%，P＜0.001）；1年生存率也顯著更高，早期TIPS組為86%，而標(biāo)準(zhǔn)治療組為61%（P＜0.001）；兩組治療后HE的發(fā)生率無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。與前面兩項RCT研究不同，最近的RCT研究［13］入組了肝硬化Child-Pugh C級（＜14分）或Child-Pugh B級無論內(nèi)鏡是否伴有活動性出血的患者，并且將生存獲益設(shè)定為主要終點。研究結(jié)果顯示：與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，早期TIPS 降低了病死率［調(diào)整后風(fēng)險比（aHR）=0.44， 95%CI：0.22～0.88，P=0.02）和治療失敗率（aHR=0.25， 95%CI：0.12～0.54，P＜0.000 1）；兩組治療后HE的發(fā)生率相似（35% vs 36%，P＞0.05）。

3項RCT研究均證明：早期TIPS不僅能降低肝硬化伴急性EGVB高危患者的再出血率，還能提高生存率，從而獲得生存獲益，同時早期TIPS組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的HE發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)差異?；谶@些研究結(jié)果，Baveno Ⅶ共識指出對于在初始藥物治療和內(nèi)鏡治療后治療失敗風(fēng)險較高的胃靜脈曲張出血患者［Child-Pugh C級（＜14分）或Child-Pugh B伴活動性出血］必須考慮在72 h內(nèi)（最好＜24 h）進(jìn)行早期TIPS治療。然而，一些觀察性研究［4，5，35-37］顯示早期TIPS對高?；颊邲]有生存獲益，因此美國肝病學(xué)會、歐洲肝病學(xué)會和韓國肝病學(xué)會的指南雖然均推薦早期TIPS， 但提示仍需要進(jìn)一步研究。

一項薈萃分析［38］（包括3項RCT和6項觀察性研究共2 878例患者）顯示： 與接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者相比，早期TIPS組的出血控制失敗（RR=0.15，95%CI：0.07～0.29）和再出血（RR= 0.40，95%CI：0.23～0.71）的發(fā)生率顯著降低；早期TIPS組在Child-Pugh B級伴有活動性出血的患者（RR=0.53，95%CI：0.31～0.93）和Child-Pugh C級患者（RR=0.55，95%CI：0.37～0.82）可以觀察到明顯的生存獲益，但在低危患者（Child-Pugh A級和Child-Pugh B 級不伴活動性出血）中未觀察到生存獲益（RR=0.93，95%CI：0.55～1.57）。

最新的一篇薈萃分析［39］（納入3項RCT和4項觀察研究共1 327例患者，其中310例患者接受早期TIPS治療，1 017例患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療）也支持這個觀點。研究顯示：與藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療相比，早期TIPS顯著增加了肝硬化伴EGVB高風(fēng)險患者的1年生存期的比例（HR=0.443，95%CI：0.323～0.607，P＜0.001）。在Child-Pugh B級伴活動性出血（HR=0.524，95%CI：0.307～0.896，P=0.018））以及Child-Pugh C級（＜14分）的患者（HR=0.374，95%CI：0.253～0.553，P＜0.001）也分別觀察到了同樣的效應(yīng)。同時，與藥物聯(lián)合內(nèi)鏡相比，早期TIPS顯著改善了Child-Pugh C級和Child-Pugh B級伴活動性出血患者的出血情況以及腹水情況。

因此，早期TIPS可以顯著降低高危患者人群的再出血率，從而使患者得到生存獲益。

4 早期TIPS對HE的影響

HE是TIPS的常見并發(fā)癥，約1/3的患者在TIPS治療后發(fā)生HE［40］。因此，在考慮早期TIPS的任何獲益時必須考慮HE的發(fā)生風(fēng)險。目前大多數(shù)研究［11，33，37，41］均顯示早期TIPS可顯著改善患者相關(guān)的臨床預(yù)后，且不會增加患者發(fā)生HE的風(fēng)險。一項薈萃分析（7項研究，2 483例參與者）［38］顯示：早期TIPS組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的HE發(fā)生率無顯著性差異（RR=1.13，95%CI：0.92～1.38）；另一項薈萃分析［39］也顯示相較于標(biāo)準(zhǔn)治療組，早期TIPS沒有增加HE的發(fā)生風(fēng)險。但是，觀察早期TIPS獲益的研究不可避免地會出現(xiàn)選擇偏倚，排除被視為HE高風(fēng)險的患者（例如既往有發(fā)生過HE的患者等）。

值得注意的是，實際接受TIPS的患者所占的比例通常較小，而且這組患者通常都是基于不良預(yù)測特征（如年齡、既往HE和敗血癥病史等）嚴(yán)格排除標(biāo)準(zhǔn)后選擇的，所以該亞組患者與對照組相比發(fā)生HE的風(fēng)險本質(zhì)上更低［26，37］。同時，在大多數(shù)研究中，包括使用乳果糖和/或利福昔明在內(nèi)的患者基線特征也沒有明確說明。此外，盡管顯性HE在大多數(shù)研究是有明確定義的，但是由于多數(shù)隱匿性HE表現(xiàn)出的癥狀是輕微且主觀的，所以很容易被漏掉。

因此對于早期TIPS在真實世界是否會增加HE發(fā)生率，還需要更多、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縼磉M(jìn)一步證實。

5 TIPS干預(yù)的時機(jī)

國際指南目前建議在經(jīng)過篩選的“高風(fēng)險”患者中使用早期TIPS進(jìn)行治療。雖然這些指南針對“高風(fēng)險”具有不同的定義［例如：Child-Pugh C級（＜14分）［3-4，10，42-43］或Child-Pugh B級伴活動性出血［3，10，42］，或MELD評分＞19分［43］］，但一致建議在內(nèi)鏡檢查后72 h內(nèi)行早期TIPS治療。早期TIPS已被證實可以改善再出血率，但其對生存率的影響仍不確定。

既往研究［44］顯示，食管胃靜脈曲張再出血的最常發(fā)生時間是在首次出血發(fā)生后的48～72 h。因此，在一項RCT［45］中，首先選擇了從內(nèi)鏡檢查到行TIPS治療間隔72 h作為時間界點，研究早期TIPS與EGVB標(biāo)準(zhǔn)治療的影響。然而，最新有關(guān)于早期TIPS的RCT研究［12］顯示，35%的隨機(jī)接受早期TIPS的患者需要等待超過72 h行TIPS，盡管其生存率沒有受到影響，但提供麻醉和介入放射學(xué)支持被視為重大困難。

在最近的一項大型觀察性研究［46］中，只有6.7%的高風(fēng)險患者在72 h內(nèi)接受了TIPS治療，另外6.4%在72 h～42天接受了TIPS治療。在另一項類似的大型觀察性研究［33］中，只有9.8%的高風(fēng)險患者接受了常規(guī)TIPS治療。據(jù)統(tǒng)計，其中9個中心的TIPS手術(shù)在真實世界中的可行性不一致。此類研究表明了在相對較短的72 h的時間窗內(nèi)提供TIPS手術(shù)治療方案在真實世界中實踐的困難性。

一項英國多中心的隊列研究［47］早期TIPS的干預(yù)時機(jī)對患者預(yù)后的影響，研究結(jié)果表明：共83例患者接受72 h內(nèi)早期TIPS治療，88例患者接受72 h后的早期TIPS治療。基線特征相似，不需要進(jìn)行傾向匹配分析。72 h內(nèi)和72 h后的早期TIPS組患者結(jié)局無差異。1年非移植生存率（69.9% vs 71.6%，P=0.73，HR=0.91，95%CI：0.52～1.58），長期生存期（P=0.52，HR=1.132，95%CI：0.77～1.65），食管胃靜脈曲張再出血（4.82% vs 11.36%，P=0.09，HR=0.411，95%CI：0.14～1.17），HE（43.93% vs 34.61%，P=0.26）和新發(fā)或惡化的腹水（16.6% vs 13.46%，P=0.79）均無顯著差異。但與72 h后早期TIPS相比，72 h內(nèi)早期TIPS患者因肝衰竭導(dǎo)致的死亡明顯更為普遍（44% vs 16%，P=0.046，HR=2.79，95%CI：1.02～8.32）?？傊?2 h內(nèi)行TIPS治療相較于在72 h～28天內(nèi)接受TIPS治療并沒有益處。然而，72 h內(nèi)的早期TIPS與1年內(nèi)肝臟相關(guān)病死率的增加相關(guān)。本項研究中，雖然基線特征相似，但是研究者摒棄了患者的一般生命體征及休克指數(shù)等數(shù)據(jù)。在真實世界中，于72 h內(nèi)行早期TIPS的患者可能更加危重，72 h～28天內(nèi)行早期TIPS的患者一般情況或許更加平穩(wěn)。因此有關(guān)于早期TIPS干預(yù)時機(jī)所導(dǎo)致的預(yù)后差異有待進(jìn)一步研究。

6 早期TIPS的成本效益

既往研究［48］表明：與內(nèi)鏡治療相比，TIPS治療的胃靜脈曲張再出血率較低，且對于預(yù)防食管胃靜脈曲張復(fù)發(fā)出血更具有成本效益。因此在考慮早期TIPS優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療的潛在益處時，必須考慮其成本影響和經(jīng)濟(jì)可行性。遺憾的是，迄今為止尚未對早期TIPS與標(biāo)準(zhǔn)治療在EGVB中的直接成本進(jìn)行研究比較，僅在早期TIPS治療與標(biāo)準(zhǔn)治療的成本效益建模方面進(jìn)行了一些研究比較。

在一項基于英國的經(jīng)濟(jì)模型研究中，Harman等［49］對超過1年隨訪時間的回顧性隊列進(jìn)行了成本-效果分析。有35%的EGVB患者被確定有資格進(jìn)行早期TIPS治療，12個月隨訪的實際費(fèi)用為138 473.50英鎊，假設(shè)再出血率為3.2%，那么早期TIPS可為每例患者每年節(jié)省534.70英鎊（P＜0.000 1）。來自另外一項英國醫(yī)療保健國家數(shù)據(jù)庫的經(jīng)濟(jì)模型研究［34］顯示，與內(nèi)鏡套扎聯(lián)合藥物治療相比，早期TIPS估計可在2年期間為每例患者節(jié)省1 655英鎊。盡管一開始早期TIPS的費(fèi)用比內(nèi)鏡套扎組高出4 000英鎊以上，但是后續(xù)更少的內(nèi)鏡治療、藥物治療、再出血事件和HE發(fā)生率使得所節(jié)省下來的費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了這個費(fèi)用，同時早期TIPS組的病死率也更低。

TIPS手術(shù)的另一個潛在預(yù)期結(jié)局是腹水消退和相關(guān)生活質(zhì)量的改善。EGVB高風(fēng)險患者更可能并發(fā)腹水，因此考慮到對腹水的消退和再出血率降低的綜合作用，早期TIPS的長期利益成為了更有吸引力的選擇。

7 國際指南和共識中的早期TIPS

國際指南和共識對早期TIPS的推薦如下（表1）。

國際指南和共識均推薦對于在初始藥物治療和內(nèi)鏡治療后失敗風(fēng)險較高的EGVB患者在72 h內(nèi)（最好＜24 h）行早期TIPS，高危人群的定義為：Child-Pugh C級（≤13分）或Child-Pugh B級伴內(nèi)鏡證實活動性出血。

8 早期TIPS在真實世界中的應(yīng)用

盡管目前早期TIPS已經(jīng)成為肝硬化EGVB患者的一種治療選擇，但是早期TIPS可能僅使少數(shù)高風(fēng)險患者能夠獲益［50］。最近歐洲的一項大型多中心研究［33］顯示：雖然有多達(dá)671例（31%）患者符合早期TIPS治療的條件，但是最終只有66例（10%）患者實際接受了早期TIPS的治療。這與之前法國的一項對964例患者的研究［25］一致， 在這項研究中326例（35.0%）患者具有接受早期TIPS治療的資格，但是在真實世界里僅有22例（6.7%）患者最終接受了早期TIPS治療。

愿意接受早期TIPS治療的患者數(shù)量較少的主要原因可能是早期TIPS這項技術(shù)的可行性較低以及早期TIPS的有效獲益尚未處到廣泛認(rèn)同。此外，臨床醫(yī)生的另一個共同顧慮是TIPS術(shù)后HE發(fā)生或者復(fù)發(fā)的潛在風(fēng)險很高［51］。因此，在目前真實世界的臨床實踐中，具有接受早期TIPS資格的患者中最終僅有小部分患者接受了早期TIPS治療，TIPS目前仍然最常用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的挽救性治療，而不是作為早期的干預(yù)治療。

應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，選擇作為早期TIPS候選者的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是患者能否從早期TIPS治療中獲益，而不是采用當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療后是否存在持續(xù)性出血或早期再出血的高風(fēng)險［13，50］?？紤]到早期TIPS的潛在的臨床獲益，需要進(jìn)一步設(shè)計更完善的研究來積累足夠的證據(jù)以確定早期TIPS候選者的標(biāo)準(zhǔn)，同時標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)操作步驟、圍手術(shù)期的護(hù)理以及患者的隨訪，這將有助于優(yōu)化目前EGVB患者的治療策略，并使更多醫(yī)生相信早期TIPS的有效獲益［52-53］。

9 總結(jié)與展望

EGVB是肝硬化門靜脈高壓患者最嚴(yán)重、致命性的并發(fā)癥之一。早期TIPS在治療EGVB患者中展現(xiàn)了改善預(yù)后的優(yōu)勢，6周和1年治療失敗率和再出血率在統(tǒng)計學(xué)上呈顯著性降低［13，26，31，33，36-37］，且沒有提高HE的發(fā)病率，同時具有更好的成本效益。

早期TIPS的生存優(yōu)勢已在許多研究中得到了證實，但這不是一個普遍的發(fā)現(xiàn)。值得注意的是，肝硬化EGVB患者長期生存結(jié)局的影響因素還有很多。首先，基礎(chǔ)肝病的嚴(yán)重程度和疾病病因的后續(xù)治療（比如抗病毒治療或持續(xù)戒酒等），都將對后續(xù)疾病的發(fā)展和預(yù)后產(chǎn)生影響。其次，各中心提供的內(nèi)鏡治療和后續(xù)隨訪方案，以及EGVB患者的一般管理和進(jìn)入ICU后的專業(yè)治療也都可能影響患者預(yù)后。最后，由于TIPS是一種高度專業(yè)化的干預(yù)措施，其可用性僅限于三級醫(yī)院，無法及時提供TIPS的治療也可能影響患者預(yù)后。值得鼓舞的是歐洲早期TIPS研究［26，33，41］中獲益的結(jié)果已在我國的研究［13，31］中得到了證實，這表明在人口統(tǒng)計學(xué)和病因?qū)W上不同的患者中觀察到了相似的獲益。TIPS是一種高度專業(yè)化的手術(shù)，因此進(jìn)一步采用當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療作為對照并以生存獲益作為主要終點的高質(zhì)量的RCT研究是非常必要的，同時也可解決影響預(yù)后的其他因素。

鑒于EGVB患者的高病死率，因此確定存在治療失敗高危風(fēng)險的患者亞組是至關(guān)重要的，正如Baveno Ⅶ共識［3］、中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會最新指南［28］所示，需要進(jìn)一步的研究來定義符合早期TIPS治療的高風(fēng)險患者。早期TIPS顯著降低了肝硬化門靜脈高壓EGVB伴高危治療失敗因素者的再出血率，提高了生存期，從而使患者獲得生存獲益。隨著專用覆膜支架已經(jīng)替代傳統(tǒng)的裸支架、構(gòu)建較小直徑（8 mm）的分流道支架以及直徑可控覆膜支架的發(fā)展，極大改善了阻礙TIPS廣泛開展的兩大難點：分流道功能障礙、分流后較高的HE發(fā)生率。早期TIPS能否成為一線方案用于這些高危人群的治療，有待于高質(zhì)量的多中心RCT來進(jìn)一步驗證；早期TIPS除了對EGVB有積極作用外，還可帶來其他的獲益，如腹水及其相關(guān)并發(fā)癥的消退，這有待進(jìn)一步研究探索；同時未來針對早期TIPS在酒精性肝炎、慢加急性肝衰竭患者中的作用、聯(lián)合曲張靜脈栓塞術(shù)等方面也有待進(jìn)一步的研究。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王澤負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)和撰寫文章；黃金濤、鐘斌演、沈健參與修改文章；朱曉黎負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-05-16；錄用日期：2023-06-21

本文編輯：劉曉紅