王濤 王權(quán) 宋立華 段學(xué)章

摘要：

肝癌是世界范圍重大的公共衛(wèi)生疾病。近來(lái)隨著高通量測(cè)序及基因編輯技術(shù)的進(jìn)步，腸道微生物群通過(guò)“肝-腸軸”途徑在肝癌發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程中的生物學(xué)機(jī)制被進(jìn)一步揭示，特別是發(fā)現(xiàn)革蘭陰性細(xì)菌外膜脂多糖可動(dòng)員下游一系列致癌相關(guān)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)。本文從腸道環(huán)境改變與肝癌發(fā)生的關(guān)系、脂多糖免疫調(diào)控、臨床前治療研究等方面，對(duì)腸道微生物脂多糖在肝癌發(fā)生發(fā)展中的可能作用機(jī)制進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：肝腫瘤； 胃腸道微生物組； 脂多糖類； 細(xì)菌

基金項(xiàng)目：

國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（82003211）

Role of lipopolysaccharide in the development and progression of liver cancer

WANG Tao1， WANG Quan1， SONG Lihua2， DUAN Xuezhang1. （1. Department of Medical Oncology， The Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital， Beijing 100039， China; 2. College of Life Science and Technology， Beijing University of Chemical Technology， Beijing 100089， China）

Corresponding author：

DUAN Xuezhang， duanxuezhang2006@163.com （ORCID：0000-0002-1941-9317）

Abstract：

Liver cancer is an important public health issue worldwide.? With the improvements in high-throughput sequencing and gene editing techniques in recent years， studies have further revealed the biological mechanism of intestinal microflora in the development， progression， and metastasis of liver cancer via the gut-liver axis， and in particular， it has been found that lipopolysaccharide， a component of the outer membrane of gram-negative bacteria， can cause downstream immune cascade reactions. This article reviews the possible mechanism of action of intestinal microflora lipopolysaccharide in the development and progression of liver cancer from the aspects of the association between intestinal environmental changes and liver cancer， immunoregulation by lipopolysaccharide， and preclinical treatment.

Key words：Liver Neoplasms; Gastrointestinal Microbiome; Lipopolysaccharides; Bacteria

Research funding：Youth Program of National Natural Science Foundation of China（82003211）

肝癌是一種由多種因素導(dǎo)致的肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞癌變所形成的惡性腫瘤，是我國(guó)及世界范圍內(nèi)重大的公共衛(wèi)生疾病。2020年全球統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)［1］顯示，肝癌新發(fā)病例數(shù)在全球常見(jiàn)惡性腫瘤中排名第六位，是全球第三大癌癥死亡病因。腸道微生物群是與人體共生的微生態(tài)系統(tǒng)，由細(xì)菌、真菌、古細(xì)菌及病毒組成，攜帶的遺傳信息約為人類基因組的100倍以上，承擔(dān)協(xié)助消化、膽汁酸循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫等多重生理功能，又稱為“被遺忘的器官”。近年來(lái)，多項(xiàng)研究證實(shí)腸道微生物特別是腸道細(xì)菌參與肝癌的形成、進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸及治療過(guò)程并起重要生物學(xué)作用［2-3］。革蘭陰性細(xì)菌獨(dú)特的外膜結(jié)構(gòu)——脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）大多由核心糖、Kdo2-類脂A（Kdo2-Lipid A）、O-抗原三部分構(gòu)成，其中Lipid A是主要成分［4］。LPS作為重要的毒力因子與保護(hù)性抗原，在多種病理狀態(tài)下可伴隨細(xì)菌突破腸黏膜屏障入血進(jìn)入門(mén)靜脈系統(tǒng)，通過(guò)“肝-腸軸”代謝途徑參與肝細(xì)胞的固有免疫及適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并在多種病理微環(huán)境下通過(guò)免疫炎癥損傷機(jī)制促進(jìn)肝硬化進(jìn)展及肝細(xì)胞癌的形成，是本領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

深入研究腸道細(xì)菌LPS參與肝癌發(fā)生及進(jìn)展的生物學(xué)過(guò)程，有助于進(jìn)一步揭示腸道細(xì)菌潛在的致癌機(jī)制，篩選新一代可用于肝癌臨床二級(jí)預(yù)防的生物學(xué)靶點(diǎn)。本文針對(duì)LPS在原發(fā)性肝癌發(fā)生、進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸過(guò)程中的生物學(xué)功能及致病機(jī)制做了進(jìn)一步分析，為下一步針對(duì)LPS靶點(diǎn)的肝癌防治研究提供借鑒。

1 腸道微生物的多態(tài)性變化及腸道屏障功能的減弱是LPS致癌的病理微環(huán)境

1.1 腸道微生物多態(tài)性改變促進(jìn)肝癌的發(fā)生 近年來(lái)，腸道細(xì)菌參與包括肝癌在內(nèi)的多種消化道腫瘤致病過(guò)程，已被廣泛認(rèn)可［5-6］，一方面因?yàn)楦咄繙y(cè)序及宏基因組學(xué)技術(shù)的廣泛推廣，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了從基因水平上探究肝癌腸道菌群多態(tài)性。例如，應(yīng)用16s rDNA測(cè)序技術(shù)對(duì)比分析不同階段肝癌、肝硬化及健康人腸道菌群，發(fā)現(xiàn)肝癌組中擬桿菌門(mén)的豐度值較對(duì)照組明顯降低，而路氏球菌卻顯著升高達(dá)100倍，這提示包括腸球菌、變形桿菌在內(nèi)的多種細(xì)菌具備作為肝癌無(wú)創(chuàng)診斷學(xué)標(biāo)志物的潛力［7］。同時(shí)提示伴隨肝功能惡化進(jìn)展，韋榮球菌屬同甲胎蛋白呈現(xiàn)正相關(guān)而與罕見(jiàn)小桿菌負(fù)相關(guān)，這表明不同階段菌群的失調(diào)性變化很可能是促使肝硬化向肝癌轉(zhuǎn)化的重要因素之一［8］。另一方面，受腸道微生物體外培養(yǎng)技術(shù)限制，目前可分離培養(yǎng)的腸道微生物占比尚不足30%，因此臨床應(yīng)用研究進(jìn)展主要集中在腸道菌群重建方面。在動(dòng)物模型中，糞便微生物群移植（fecal microbiota transplant， FMT）可重建酒精性肝病患者腸道擬桿菌屬缺失，治療脂肪性肝炎、艱難梭菌感染等［9-10］。在臨床研究中，重建腸道菌群可影響PD-1抑制劑對(duì)肝癌患者的療效［11］，而且可降低致癌相關(guān)炎性因子IL-6及LPS結(jié)合蛋白的表達(dá)［12］。研究［13-14］表明，目前廣泛應(yīng)用于臨床的益生菌不僅有助于調(diào)節(jié)腸道菌群多態(tài)性，嗜乳酸桿菌（L.acidophilus ATCC 4356）表面多糖還可通過(guò)抑制多糖相關(guān)固有免疫反應(yīng)TLR2/STAT-3/P38-MAPK途徑從而降低早期致癌風(fēng)險(xiǎn)，是潛在的肝癌二級(jí)預(yù)防用藥［13-14］。

1.2 LPS是肝臟炎癥損傷及再生修復(fù)過(guò)程中重要的誘導(dǎo)因子 生理情況下，腸道微生物群與機(jī)體處于穩(wěn)態(tài)平衡，極少量LPS可突破腸黏膜屏障入血或淋巴管并與高密度脂蛋白HDL3及乳糜微粒相結(jié)合從而最終被肝臟清除，同時(shí)該過(guò)程并不顯著引起肝臟固有細(xì)胞及Kupffer細(xì)胞的免疫炎癥反應(yīng)［15］。一方面，上述LPS的體循環(huán)過(guò)程可造成持久溫和的全身炎性反應(yīng)，研究表明LPS可促進(jìn)肝臟前體蛋白轉(zhuǎn)化酶PCSK9的合成來(lái)干預(yù)肝臟脂質(zhì)代謝，上調(diào)的PCSK9水平可與肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的受體相結(jié)合來(lái)抑制LDL-C的消耗，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及脂肪肝的形成。同時(shí)高脂血癥及脂肪肝的發(fā)生可進(jìn)一步增加腸黏膜通透性，通過(guò)肝腸循環(huán)途徑增加腸源性內(nèi)毒素血癥的風(fēng)險(xiǎn)［16-17］。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)，一定程度的LPS暴露可對(duì)包括肝纖維化、肝癌在內(nèi)的肝損傷發(fā)揮正向的再生修復(fù)作用，LPS可通過(guò)誘導(dǎo)維持肝細(xì)胞的干性表型、促進(jìn)分泌肝細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子及相關(guān)細(xì)胞因子等途徑減輕肝損傷促進(jìn)肝細(xì)胞增殖修復(fù)［18］。然而，目前可定量干預(yù)腸道微生物L(fēng)PS的技術(shù)手段僅局限于口服益生菌制劑、抗生素等方法，針對(duì)肝癌組織微生物L(fēng)PS的多態(tài)性尚缺乏研究，而目前基于瘤內(nèi)微生物宏蛋白質(zhì)組學(xué)的研究大多集中分類于細(xì)菌門(mén)/屬，發(fā)現(xiàn)變形桿菌及厚壁菌作為癌組織微生物的優(yōu)勢(shì)菌群占比70%以上，同時(shí)門(mén)分類中革蘭陰性菌的彎曲菌、單胞菌顯著上調(diào)［19-20］。此類腫瘤組織中極少數(shù)代表性細(xì)菌的LPS多態(tài)性分布及免疫學(xué)機(jī)制值得深入研究。

1.3 腸道屏障功能的減弱是LPS內(nèi)毒素血癥及下游促癌炎癥反應(yīng)的重要條件 眾所周知，腸道屏障由包括腸堿性磷酸酶（intestinal alkaline phosphatase， IAP）、黏液層、腸上皮細(xì)胞及固有免疫層在內(nèi)的四部分構(gòu)成［21］。生理狀態(tài)下，肝臟通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)接受源于胃腸道75%的血供，同時(shí)在腸道屏障多重結(jié)構(gòu)的保護(hù)下，極少的腸道細(xì)菌及其病原相關(guān)模式分子（PAMP）通過(guò)體循環(huán)入肝臟。然而在肝癌及肝硬化等狀態(tài)下，IAP對(duì)腸道細(xì)菌LPS類脂A結(jié)構(gòu)的去磷酸化作用減弱［22］，同時(shí)由于上皮細(xì)胞間緊密連接結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步破壞，未經(jīng)IAP去磷酸化作用減毒的LPS及其他 PAMP可順勢(shì)突破腸道屏障進(jìn)入體循環(huán)毛細(xì)血管中與LPS結(jié)合蛋白及其他脂蛋白相結(jié)合，進(jìn)而形成門(mén)靜脈LPS內(nèi)毒素血癥［21-23］。

根據(jù)Marshall在1998年提出的“肝-腸軸”理論，肝臟作為首個(gè)經(jīng)門(mén)靜脈接觸腸源細(xì)菌內(nèi)毒素及其他PAMP的消化腺，其Kupffer細(xì)胞、肝細(xì)胞及星狀細(xì)胞可被動(dòng)員并激活下游一系列固有及適應(yīng)性免疫炎癥反應(yīng)從而損傷肝臟，同時(shí)肝臟炎性損傷可反向下調(diào)腸道的生理功能。近年來(lái)多項(xiàng)動(dòng)物模型研究表明，上述慢性肝臟炎癥損傷-修復(fù)機(jī)制顯著促進(jìn)了肝癌的發(fā)生，參與肝癌的進(jìn)展過(guò)程［24］。然而，由于腸道革蘭陰性細(xì)菌體外培養(yǎng)技術(shù)限制、LPS致癌機(jī)制復(fù)雜等原因，目前基于臨床的菌群致癌機(jī)制研究有限，需要進(jìn)一步深入探究。

2 LPS相關(guān)免疫反應(yīng)是腸道菌群致癌的核心機(jī)制

2.1 腸道細(xì)菌通過(guò)LPS-Toll樣受體（TLR）途徑引發(fā)下游炎癥反應(yīng)，參與肝癌的發(fā)生與進(jìn)展 在肝硬化、肝癌等病理情況下，多態(tài)性改變的腸道微生物群與減弱的腸屏障相互作用，使大量未經(jīng)IAP充分脫磷酸失活的LPS經(jīng)門(mén)靜脈入肝，并在CD14的輔助下通過(guò)Lipid A結(jié)構(gòu)與Kupffer細(xì)胞表面的TLR家族成員TLR4結(jié)合，通過(guò)髓樣分化初級(jí)反應(yīng)蛋白（myeloid differentiation primary-response protein 88， MyD-88）依賴及非依賴途徑激活下游NF-κB、STAT-3通路，從而刺激細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17等的產(chǎn)生，進(jìn)而通過(guò)慢性炎癥損傷-修復(fù)機(jī)制促進(jìn)肝癌的發(fā)生［24-25］。在動(dòng)物模型中，經(jīng)化學(xué)法誘發(fā)的肝癌小鼠經(jīng)抗生素?zé)o菌化處理后，可明顯降低肝癌發(fā)生率及局部腫塊大小，并通過(guò)LPS-TLR4途徑下調(diào)多個(gè)細(xì)胞因子的表達(dá)，反向驗(yàn)證LPS抑制細(xì)胞凋亡的同時(shí)降低細(xì)胞對(duì)活性氧（ROS）的敏感性，也說(shuō)明了腸道細(xì)菌確實(shí)參與肝癌的發(fā)生過(guò)程［26］。不僅如此，研究［27］表明LPS-TLR4途徑深度參與晚期肝癌的轉(zhuǎn)歸過(guò)程，而在肝癌早期LPS主要通過(guò)MyD-88非依賴旁分泌方式，上調(diào)肝星狀細(xì)胞分泌表皮調(diào)節(jié)素從而促進(jìn)肝癌的進(jìn)展，說(shuō)明腸道細(xì)菌LPS-TLR4途徑很可能是臨床晚期肝癌治療藥物的全新干預(yù)靶點(diǎn)。但遺憾的是，目前臨床針對(duì)腸道細(xì)菌LPS-TLR4途徑仍以間接性單用或聯(lián)合抗生素如利福昔明、多黏菌素B等干預(yù)治療為主，尚缺乏可用于人體的直接針對(duì)性靶向阻斷劑［28-30］。

2.2 細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫信號(hào)通路是LPS介導(dǎo)肝癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的核心分子途徑 LPS-TLR4激活下游NF-κB通路產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子具有不同的信號(hào)功能，依據(jù)經(jīng)典的“多重打擊”理論，細(xì)胞因子IL-1β介導(dǎo)的效應(yīng)細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞的免疫損傷及TNF-α與對(duì)肝細(xì)胞的直接殺傷作用，均被認(rèn)為是固有免疫對(duì)肝細(xì)胞的第一重打擊［31］。然而肝細(xì)胞癌的發(fā)生及進(jìn)展過(guò)程除上述免疫損傷外，還伴隨著長(zhǎng)久的慢性再生-修復(fù)過(guò)程，例如IL-6可激活下游JAK/STAT-3途徑，通過(guò)失活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspases）、下調(diào)ROS來(lái)抑制Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮對(duì)肝細(xì)胞的再生修復(fù)作用［32-33］。不僅如此，在晚期肝癌的小鼠模型中，LPS-TLR4途徑被證實(shí)可上調(diào)表皮生長(zhǎng)因子（EGF）家族成員肝臟絲裂原的產(chǎn)生，從而動(dòng)員EGFR、HER2受體參與晚期肝癌的進(jìn)展過(guò)程［27］。另外，隨著肝癌進(jìn)展至不同階段，腫瘤微環(huán)境的變化伴隨不同的免疫反應(yīng)，LPS-TLR4途徑的激活可動(dòng)員巨噬細(xì)胞分泌IL-10及趨化因子CCL22，CCL22可正向募集調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（FOXP3+Treg）向腫瘤細(xì)胞聚集，同時(shí)IL-10負(fù)向調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)TNF-α、IL-2等的敏感性，而上述變化的微環(huán)境加速了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，進(jìn)而形成肝內(nèi)轉(zhuǎn)移［34-35］。

3 針對(duì)“LPS-TLR4”途徑的干預(yù)是肝癌“靶向治療”的全新發(fā)展方向之一

因腸道菌群基因組龐大及分子水平研究技術(shù)限制，傳統(tǒng)針對(duì)肝癌腸道細(xì)菌LPS的抗腫瘤治療方案大多是以抗生素、FMT及益生菌為代表，通過(guò)平衡菌群多態(tài)性、修復(fù)腸屏障功能來(lái)改善門(mén)靜脈內(nèi)毒素血癥，從而間接下調(diào)包含TLR4在內(nèi)LPS配體介導(dǎo)的下游炎癥反應(yīng)。近年來(lái)隨著高通量測(cè)序、基因編輯及分子靶向技術(shù)的進(jìn)展，研究者［36］發(fā)現(xiàn)CRISPR技術(shù)已在治療酒精性肝損傷獲益方面被證實(shí)遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)FMT，具備極大潛力用于治療肝癌免疫性損傷。隨著LPS的合成通路逐漸被研究者揭開(kāi)，發(fā)現(xiàn)LpxC是Lipd A合成通路中第一個(gè)關(guān)鍵酶，合成可強(qiáng)效抑制LpxC酶的新型化合物分子LPC-011等從而實(shí)現(xiàn)化學(xué)法敲除LPS，為下一步在動(dòng)物模型上研究LPS在肝癌進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸過(guò)程中的免疫學(xué)作用及LPS在局部腫瘤內(nèi)外微環(huán)境中的生物學(xué)作用提供了全新的技術(shù)工具［37］。另一方面，研究者針對(duì)LPS受體TLR4設(shè)計(jì)了小分子化合物TAK-242，能夠在不影響LPS與巨噬細(xì)胞結(jié)合的情況下抑制下游多種細(xì)胞因子及一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，是潛在可用于治療進(jìn)展型肝癌的候選靶向藥物，同時(shí)為進(jìn)一步研究細(xì)胞因子炎癥反應(yīng)在癌癥不同階段的損傷-修復(fù)機(jī)制提供新思路［38-39］。除上述人工合成小分子外，據(jù)報(bào)道一類天然海洋真菌提取吲哚生物堿——新棘菊素A（Neoechinulin A）可劑量依賴性抑制IκB-α的磷酸化降解從而抑制LPS-TLR4途徑下游NF-κB及p38 MAPK通路，下調(diào)致癌相關(guān)性炎癥反應(yīng)［40-41］。目前，新棘菊素A已被證實(shí)可有效抑制神經(jīng)性炎癥反應(yīng)，但在包括肝癌在內(nèi)的惡性腫瘤中的抑癌機(jī)制仍缺乏進(jìn)一步研究，很可能是一種針對(duì)LPS-TLR4/NF-κB通路的潛在新型靶向抗腫瘤藥物［40］。隨著細(xì)菌LPS致癌機(jī)制的揭示，未來(lái)基于腸道細(xì)菌LPS-TLR4通路的“靶向”藥物具有極大的發(fā)展?jié)摿ΓS著脂蛋白結(jié)合藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的成熟，未來(lái)基于LPS-TLR4靶點(diǎn)的藥物遞送系統(tǒng)可更加精準(zhǔn)的發(fā)揮抗腫瘤作用，是臨床“靶向”精準(zhǔn)治療的熱門(mén)發(fā)展方向［42］。

4 結(jié)語(yǔ)及展望

近年來(lái)隨著肝癌致病機(jī)制不斷被揭示，明確了腸道微生物在肝癌致病過(guò)程中具有重要的生物學(xué)地位，很可能是除病毒性肝炎、酒精/非酒精性脂肪肝、糖尿病及其他代謝綜合征之外的另一大關(guān)鍵性危險(xiǎn)因素［43］；發(fā)現(xiàn)了腸道微生物多態(tài)性分析可作為肝癌早期篩查的無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)志物［6］；證明了腸道細(xì)菌LPS相關(guān)性炎癥反應(yīng)參與肝癌的發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸過(guò)程（圖1）。目前肝癌非手術(shù)治療手段有限，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑、酪氨酸激酶受體拮抗劑及表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑為代表的系統(tǒng)性治療藥物面臨基因突變耐藥、對(duì)應(yīng)腫瘤分期嚴(yán)格等限制條件下，因此研制新型作用于LPS-TLR4靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物尤為重要。

需要指出的是，雖然TLR4是細(xì)菌LPS激動(dòng)的主要受體，但仍不排除其他Toll受體家族成員被LPS激動(dòng)引發(fā)旁路致癌途徑，并且不同細(xì)菌屬的LPS結(jié)構(gòu)不盡相同［24］，特定代表性細(xì)菌如大腸埃希菌（E. coli）

應(yīng)致癌的具體機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步研究。另一方面，除革蘭陰性菌外，腸道革蘭陽(yáng)性菌的胞壁酸結(jié)構(gòu)是TLR2的配體［13］，可與膽汁酸的初-次級(jí)代謝過(guò)程協(xié)同造成肝細(xì)胞DNA的損傷，形成肝星狀細(xì)胞衰老相關(guān)分泌表型，而促進(jìn)肝癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移［13-44］。

綜上所述，現(xiàn)有腸道細(xì)菌LPS與肝癌致病機(jī)制研究主要集中在動(dòng)物模型，對(duì)臨床應(yīng)用研究有限。下一步，以下幾方面將是今后臨床研究的重要方向：（1）提取特定代表性細(xì)菌外膜結(jié)構(gòu)組分并體內(nèi)驗(yàn)證其交叉致癌效應(yīng)；（2）研制LPS作為潛在免疫佐劑的藥物靶向遞送系統(tǒng)；（3）針對(duì)性合成或提取高效的靶點(diǎn)抑制劑。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王濤負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，撰寫(xiě)論文；王權(quán)負(fù)責(zé)資料整理；宋立華負(fù)責(zé)修改論文；段學(xué)章指導(dǎo)撰寫(xiě)文章，提供寫(xiě)作思路，修改文章并最終定稿。

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收稿日期：

2022-10-11；錄用日期：2022-11-14

本文編輯：王亞南

引證本文：

WANG T， WANG Q， SONG LH， et al. Role of lipopolysaccharide in the development and progression of liver cancer

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