盧晶 張雅敏 李華 繆妍

摘要：目的 建立一個基于術(shù)前血清甲胎蛋白（AFP）與堿性磷酸酶（ALP）的評分系統(tǒng)，并探討其在可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者中的預(yù)后價值。方法 回顧性納入2016年1月—2019年8月在天津市第一中心醫(yī)院以肝切除術(shù)作為初始治療的154例HCC患者。通過受試者工作特征（ROC）曲線確定血清AFP與ALP的最佳臨界值。采用Kaplan-Meier曲線和Log-rank檢驗進(jìn)行生存分析，以評估AFP聯(lián)合ALP評分與HCC患者無病生存 （DFS）的關(guān)系。通過單因素及多因素Cox回歸分析確定HCC患者的獨(dú)立預(yù)后因素。符合正態(tài)分布的計量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ２檢驗。結(jié)果 ROC曲線顯示，血清AFP預(yù)測DFS的最佳臨界值為250.0 ng/mL，曲線下面積（AUC）為0.674 （95%CI：0.580～0.767）；血清ALP的最佳臨界值為95.5 U/L， AUC為0.745 （95%CI：0.652～0.838）。生存分析結(jié)果展示術(shù)前血清高AFP（≥250.0 ng/mL）和高ALP（≥95.5 U/L）均與HCC患者不良預(yù)后顯著相關(guān)（P值均＜0.001）。AFP聯(lián)合ALP評分進(jìn)一步將HCC患者分為0分（AFP＜250.0 ng/mL且ALP＜95.5 U/L）、1分（AFP≥250.0 ng/mL，ALP＜95.5 U/L或AFP＜ 250.0 ng/mL，ALP≥95.5 U/L）和2分（AFP≥250.0 ng/mL且ALP≥95.5 U/L）共3個研究組。生存曲線展示0分、1分和2分組患者的中位DFS分別為60.0（56.7～67.3）個月、20.0（1.4～36.6）個月和13.0（7.9～18.0）個月，組間生存差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.05）。血清AFP聯(lián)合ALP評分（1分 vs 0分：HR=4.060， 95%CI： 2.050～8.039，P＜0.001；2分 vs 0分：HR=4.583， 95%CI： 2.385～8.805，P＜0.001）是HCC患者的獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)論 基于血清AFP與ALP的聯(lián)合評分能夠有效識別預(yù)后不良的HCC患者，可作為HCC臨床治療中一項簡便、可靠的預(yù)后評估工具。

關(guān)鍵詞：癌， 肝細(xì)胞； 甲胎蛋白類； 堿性磷酸酶； 預(yù)后

基金項目：天津市科技計劃項目（19ZXDBSY00010）； 保定市科技計劃項目（2241ZF219）

Value of a scoring system based on the serum levels of alpha-fetoprotein and alkaline phosphatase in predicting the prognosis of patients with resectable hepatocellular carcinoma

LU Jing1，2， ZHANG Yamin3， LI Hua2， MIAO Yan4. （1. The First Central Clinical College of Tianjin Medical University， Tianjin 300192， China; 2. Department of Oncology， Baoding First Hospital， Baoding， Hebei 071000， China; 3. Department of Hepatobiliary Surgery， Tianjin First Central Hospital， Tianjin 300192， China;? 4. Department of Anesthesiology， Baoding First Central Hospital， Baoding， Hebei 071000， China）

Corresponding author：

ZHANG Yamin， 13802122219@163.com （ORCID：0000-0002-3724-6907）

Abstract：

Objective To establish a scoring system based on the preoperative serum levels of alpha-fetoprotein （AFP） and alkaline phosphatase （ALP）， and to investigate its value in predicting the prognosis of patients with resectable hepatocellular carcinoma （HCC）. Methods A retrospective analysis was performed for 154 HCC patients who underwent hepatectomy as the initial treatment in Tianjin First Central Hospital from January 2016 to August 2019. The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to determine the optimal cut-off values of serum AFP and ALP; the Kaplan-Meier curve and the log-rank test were used for survival analysis to evaluate the relationship between the AFP-ALP score and disease-free survival （DFS）; univariate and multivariate Cox regression analyses were used to identify the independent prognostic factors for HCC patients. The independent samples t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups; the chi-square test? was used for comparison of categorical data between groups. Results The ROC curve analysis showed that serum AFP had an optimal cut-off value of 250.0 ng/mL and an area under the ROC curve （AUC） of 0.674 （95% confidence interval ［CI］： 0.580-0.767） in predicting DFS， while serum ALP had an optimal cut-off value of 95.5 U/L and an AUC of 0.745 （95% CI： 0.652-0.838）. The survival analysis showed that high preoperative serum levels of AFP （≥250.0 ng/mL） and ALP （≥95.5 U/L） were significantly associated with the poor prognosis of HCC patients （P＜0.001）. Based on the AFP-ALP score， all HCC patients were further divided into 0-point group （AFP＜250.0 ng/mL and ALP＜95.5 U/L）， 1-point group （AFP≥250.0 ng/mL， ALP＜95.5 U/L; or AFP＜250.0 ng/mL， ALP ≥95.5 U/L）， and 2-point group （AFP≥250.0 ng/mL and ALP≥95.5 U/L）. The survival curves showed that the 0-， 1-， and 2-point groups had a median DFS of 60.0 （56.7-67.3） months， 20.0 （1.4-36.6） months， and 13.0（7.9-18.0） months， respectively， and there were significant survival differences between the three groups （P＜0.05）. Serum AFP-ALP score （1 point vs 0 point： hazard ratio ［HR］=4.060， 95% confidence interval ［CI］： 2.050-8.039， P＜0.001; 2 points vs 0 point： HR=4.583， 95%CI： 2.385-8.805， P＜0.001） was an independent prognostic factor for HCC patients. Conclusion The scoring system based on the serum levels of AFP and ALP can effectively identify HCC patients with poor prognosis， and therefore， it might be used as a simple and reliable tool for prognostic assessment in the clinical treatment of HCC.

Key words：

Carcinoma， Hepatocellular； alpha-Fetoproteins； Alkaline Phosphatase； Prognosis

Research funding：Tianjin Science and Technology Plan Project （19ZXDBSY00010）； Baoding Science and Technology Plan Project（2241ZF219）

肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的原發(fā)性肝癌類型，是目前全球發(fā)病率與死亡率位列前5位的惡性腫瘤之一［1-2］。盡管根治性肝切除與肝移植是目前治療HCC的首選方案，但術(shù)后復(fù)發(fā)率依然很高，是導(dǎo)致患者臨床預(yù)后不良的重要原因［3-5］。因此，探索簡單可靠的預(yù)測因子對于識別預(yù)后不良的HCC患者具有至關(guān)重要的臨床意義。

目前，已認(rèn)定的預(yù)后預(yù)測因素包括巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期、腫瘤直徑、微血管侵犯、血清甲胎蛋白（AFP）等［6-9］。作為HCC的傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物，血清AFP已被廣泛用于疾病的早期診斷和術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測［10-11］。既往研究［12］表明，60%～70%的HCC患者血清AFP水平升高，并與腫瘤的侵襲性及惡性程度顯著相關(guān)。與此同時，一些研究［13-15］發(fā)現(xiàn)血清AFP水平可以很好地預(yù)測HCC術(shù)后患者的預(yù)后。不同于其他惡性腫瘤，HCC患者的預(yù)后不僅取決于腫瘤負(fù)荷，還與肝功能等其他因素顯著相關(guān)。作為一種廣泛存在于肝臟和膽管中的代謝酶，血清堿性磷酸酶（ALP）水平被認(rèn)為是衡量肝功能與肝細(xì)胞損害程度的重要指標(biāo)之一［16-17］。越來越多的研究證據(jù)［18-20］展示較高的ALP水平與HCC患者癌癥死亡風(fēng)險顯著相關(guān)，說明其可能是一項預(yù)測HCC復(fù)發(fā)與長期生存的新型血清學(xué)標(biāo)志物。最近，有研究［21］發(fā)現(xiàn)將血清AFP與ALP結(jié)合可以有效預(yù)測肝癌破裂患者的預(yù)后結(jié)局。然而，目前尚未有研究證實結(jié)合這兩種血清學(xué)標(biāo)志物預(yù)測HCC患者的預(yù)后價值。因此，本研究旨在建立一個基于血清ALP和AFP水平的評分系統(tǒng)，以評價其對預(yù)后不良HCC患者的識別能力。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2016年1月—2019年8月在天津市第一中心醫(yī)院肝膽外科接受肝切除術(shù)的HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）以肝切除術(shù)作為初始治療，手術(shù)切緣為陰性，并經(jīng)術(shù)后病理證實為原發(fā)性HCC；（2）年齡≥18歲；（3）術(shù)前影像學(xué)證實無肺、骨、腎上腺等肝外轉(zhuǎn)移；（4）臨床病理資料、實驗室檢查及隨訪信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）復(fù)發(fā)性肝癌、肝內(nèi)膽管癌或合并第二原發(fā)腫瘤；（2）肝功能為Child-Pugh C級；（3）圍手術(shù)期內(nèi)死亡或術(shù)后失訪時間不足1個月者。

1.2 數(shù)據(jù)收集 從每位患者的電子病歷中收集一般人口學(xué)資料、臨床病理特征及治療數(shù)據(jù)，主要研究變量包括：患者性別、年齡、HBV感染史、是否合并肝硬化、手術(shù)切除范圍、腫瘤個數(shù)及腫瘤的最大直徑、有無肝包膜、是否存在微血管侵犯、AJCC第8版TNM分期及肝癌BCLC臨床分期等。收集的實驗室檢查項目主要包括術(shù)前血清AFP與ALP水平，所有患者的靜脈血樣于術(shù)前1周內(nèi)采集并進(jìn)行檢測。

1.3? 術(shù)后隨訪 對所有接受肝切除術(shù)治療的HCC患者進(jìn)行術(shù)后定期隨訪，在每次隨訪中，對患者進(jìn)行體格檢查、影像學(xué)檢查（胸部、腹部和盆腔CT平掃+增強(qiáng)）及實驗室檢查（血常規(guī)、肝腎功能及腫瘤標(biāo)志物等），以確定是否有術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。對于疑有復(fù)發(fā)者，應(yīng)進(jìn)一步行MRI成像或PET-CT檢查，診斷有困難時考慮行穿刺活檢。本研究的主要觀察結(jié)局為無病生存 （disease-free survival， DFS），定義為患者自接受肝切除手術(shù)之日起至術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的時間階段。所有患者的隨訪數(shù)據(jù)與生存狀態(tài)通過查閱患者的醫(yī)療記錄并結(jié)合電話隨訪等方式獲得。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用IBM SPSS Statistics 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ２檢驗。通過受試者工作特征（ROC）曲線確定血清AFP與ALP預(yù)測HCC患者DFS的最佳臨界值與ROC曲線下面積（AUC）。血清AFP、ALP及AFP聯(lián)合ALP評分的生存分析采用Kaplan-Meier曲線和Log-rank檢驗進(jìn)行。使用單因素Cox回歸分析對每一個潛在預(yù)后變量進(jìn)行分析，并將對HCC患者DFS有顯著影響的因素引入多變量Cox回歸模型中，確定其獨(dú)立預(yù)后意義，結(jié)果展示為調(diào)整后的風(fēng)險比（HR）與95%置信區(qū)間（95%CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清AFP與ALP預(yù)測HCC患者預(yù)后的最佳臨界值及其預(yù)后意義 共154例患者納入研究，其中男101例，女53例，平均（60.3±10.8）歲，腫瘤平均最大直徑為（5.8±2.9）cm。ROC曲線顯示，血清AFP預(yù)測DFS的最佳臨界值為250.0 ng/mL，AUC=0.674 （95%CI：0.580～0.767），敏感度與特異度分別為65.6%和63.6%；血清ALP的最佳臨界值為95.5 U/L，AUC=0.745 （95%CI：0.652～0.838），敏感度與特異度為73.8%和68.2%（圖1a）。根據(jù)兩者的最佳臨界值將所有患者分為高AF組P（≥250.0 ng/mL， n=86）與低AFP組（＜250.0 ng/mL， n=68）、高ALP組（≥95.5 U/L， n=95）與低ALP組（＜95.5 U/L， n=59）。

研究隊列的中位隨訪時間為24.0（11.0～44.0）個月，總體復(fù)發(fā)率為61.0%（94/154），中位DFS為20.0（11.2～28.8）個月。Kaplan-Meier曲線展示高、低AFP組中位DFS分別為14.0（8.3～19.7）個月和36.0（17.1～54.8）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ２=13.383， P=0.001）（圖1b）。同樣地，高ALP組患者的中位DFS明顯短于低ALP組，分別為13.0（10.1～15.9）個月和58.0（38.0～77.9）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ２=21.844， P＜0.001）（圖1c）。

2.2 血清AFP聯(lián)合ALP評分對HCC患者預(yù)后的預(yù)測價值 根據(jù)血清AFP與ALP的最佳臨界值，將所有HCC患者分為0分（血清AFP＜250.0 ng/mL且ALP＜95.5 U/L）、1分（血清AFP≥250.0 ng/mL，ALP＜95.5 U/L或AFP＜250.0 ng/mL，ALP≥95.5 U/L）和2分組（血清AFP≥250.0 ng/mL且ALP≥95.5 U/L）。從分布比例上可以看出，AFP聯(lián)合ALP評分越高，多發(fā)腫瘤（χ２=6.116，P=0.047）和BCLC分期C期（χ２=11.279，P=0.024）的比例越大，發(fā)生微血管侵犯（χ２=11.631，P=0.003）的風(fēng)險越高（表1）。

基于AFP聯(lián)合ALP評分的生存曲線如圖2所示，0分、1分和2分組患者的中位DFS分別為60.0（56.7～67.3）個月、20.0（1.4～36.6）個月和13.0（7.9～18.0）個月，組間生存差異均有統(tǒng)計學(xué)意義?？偟膩碚f，2分組患者的DFS明顯短于1分組（χ２=5.144， P=0.023），而1分組患者的DFS明顯短于0分組（χ２=10.576， P=0.001）。

單變量分析結(jié)果表明，腫瘤直徑、TNM分期、BCLC分期、微血管侵犯和血清AFP聯(lián)合ALP評分與患者低DFS具有顯著相關(guān)性。通過多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)血清AFP聯(lián)合ALP評分（1分 vs 0分：

HR=4.060， 95%CI： 2.050～8.039，P＜0.001；2分 vs 0分：HR=4.583， 95%CI： 2.385～8.805，P＜0.001）仍然是HCC患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。此外，腫瘤直徑、BCLC分期和微血管侵犯也被證實可以獨(dú)立預(yù)測HCC患者預(yù)后（表2）。

3 討論

本研究基于術(shù)前血清AFP與ALP水平建立了一個簡單的評分系統(tǒng)，并探討了其在接受肝切除手術(shù)的HCC患者中的預(yù)后價值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AFP聯(lián)合ALP評分越高，腫瘤侵襲性較強(qiáng)。更為重要的是，基于血清AFP與ALP的評分對預(yù)后不良的HCC患者顯示出了良好的識別能力，AFP聯(lián)合ALP評分越高，患者預(yù)后越差。單因素及多因素Cox回歸分析進(jìn)一步證實血清AFP聯(lián)合ALP評分是HCC患者的獨(dú)立預(yù)后因子。這些數(shù)據(jù)證明，基于術(shù)前血清AFP與ALP的評分系統(tǒng)可以作為預(yù)測行肝切除手術(shù)的HCC患者預(yù)后的有效工具。

血清AFP是臨床診斷HCC最常用的生物學(xué)標(biāo)志物之一，被廣泛用于腫瘤早期篩查、治療效果評價和隨訪監(jiān)測［10，22］。此外，一些研究還表明，術(shù)前血清AFP在HCC患者預(yù)后評估方面亦貢獻(xiàn)著重要的預(yù)測價值。Yang等［23］的研究證實術(shù)前血清AFP升高與HCC患者預(yù)后不良顯著相關(guān)，是術(shù)后復(fù)發(fā)和低總生存期的獨(dú)立風(fēng)險因素。在Tsilimigras等［24］的一項回顧性分析中，研究者發(fā)現(xiàn)以AFP＞400 ng/mL作為臨界值，術(shù)前高AFP與低AFP組患者的5年的總生存率分別為48.5%和66.1%，且血清AFP越高，HCC患者預(yù)后越差。然而，不同研究術(shù)前血清AFP對評估HCC預(yù)后有著不同的預(yù)測范圍，其最佳臨界值因HCC的亞型和臨床分期而異。本研究中，通過ROC曲線將AFP≥ 250.0 ng/mL作為最佳臨界值，結(jié)果再次證實了其對HCC患者預(yù)后的預(yù)測價值。

盡管目前指南推薦將AFP作為HCC患者的預(yù)后標(biāo)志物，但其對識別HCC高危人群的敏感度與特異度并不令人滿意［11，25］。在本研究中，AFP預(yù)測HCC患者預(yù)后的敏感度與特異度僅為65.6%和63.6%，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了需要聯(lián)合AFP與其他參數(shù)進(jìn)行預(yù)后評估的必要性。本研究結(jié)果展示，將血清AFP與ALP聯(lián)合使用，可以更為有效預(yù)測HCC患者的臨床結(jié)局。ALP是一種常用的肝功能檢測指標(biāo)，可由正常肝臟、骨骼和小腸組織分泌［26］。多項研究表明，血清ALP水平在HCC等惡性腫瘤中顯著升高，并在促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、血管侵襲和轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮重要作用［27-28］。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前高ALP組（≥95.5 U/L）患者與低ALP組（＜95.5 U/L）具有明顯不同的預(yù)后結(jié)局，表明血清ALP可能是HCC患者的潛在預(yù)后標(biāo)志物。這些發(fā)現(xiàn)也得到了一些研究的支持，Huang等［29］的研究表明術(shù)前ALP變化是接受肝切除術(shù)HCC患者的一項可靠預(yù)后因子，可能反映了肝臟的損傷程度。最近，Chicco等［30］使用人工智能算法對HCC患者的生存數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘與統(tǒng)計分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清ALP、AFP和血紅蛋白水平是與患者預(yù)后最相關(guān)的3個臨床變量，這為血清AFP與ALP聯(lián)合預(yù)測HCC患者預(yù)后提供了支持。本研究的結(jié)果證實，AFP聯(lián)合ALP評分可以進(jìn)一步分層HCC患者的預(yù)后，或許可作為一項有前景的預(yù)測工具。

然而，本研究為單中心回顧性設(shè)計，存在樣本量不足、選擇性偏倚等局限性，亦無法從根本上消除一些可能存在的混雜因素，這或許會影響目前的分析結(jié)果。因此，本研究的結(jié)論仍需謹(jǐn)慎解釋，并需要進(jìn)一步開展大型前瞻性、多中心臨床研究驗證AFP聯(lián)合ALP評分的預(yù)后價值，并推動其在臨床中的應(yīng)用。

總之，本研究綜合評估了術(shù)前血清AFP與ALP對接受肝切除手術(shù)的HCC患者的預(yù)后價值，并建立了一個基于兩者的評分系統(tǒng)。結(jié)果表明，AFP聯(lián)合ALP評分可以有效識別高危HCC患者，且評分越高，患者預(yù)后越差，可作為HCC臨床治療中一項簡便、可靠的預(yù)后評估工具。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2016年1月3日經(jīng)由天津市第一中心醫(yī)院倫理委員會審批，批號：YJDYYY-2016007，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：盧晶負(fù)責(zé)課題設(shè)計，擬定寫作思路，資料分析，撰寫論文并最后定稿；李華、繆妍參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；張雅敏負(fù)責(zé)文章指導(dǎo)，并最終定稿。

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收稿日期：

2022-08-02；錄用日期：2022-09-12

本文編輯：朱晶