朱伊靜 李偉 趙守松

摘要：肌肉減少癥（簡(jiǎn)稱肌少癥）是肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良的表現(xiàn)形式之一。大多數(shù)研究表明，肌少癥與顯性肝性腦病導(dǎo)致肝硬化患者生活質(zhì)量下降、臨床預(yù)后不良甚至死亡等事件風(fēng)險(xiǎn)增加，但關(guān)于肌少癥與輕微性肝性腦病之間的關(guān)系研究不多。通過(guò)對(duì)肌少癥與肝性腦病的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，指出改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況可預(yù)防輕微性肝性腦病發(fā)生，甚至降低顯性肝性腦病的發(fā)生，從而改善患者預(yù)后，提高生存質(zhì)量，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞：肝硬化； 肌減少癥； 肝性腦病

Research advances in the association between sarcopenia and hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis

ZHU Yijing， LI Wei， ZHAO Shousong. （Department of Infectious Diseases， The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College， Bengbu， Anhui 233000， China）

Corresponding author：LI Wei， liwei79722.student@sina.com （ORCID：0000-0002-1659-4910）

Abstract：

Sarcopenia is one of the manifestations of malnutrition in patients with liver cirrhosis. Most studies have shown that sarcopenia is associated with overt hepatic encephalopathy （OHE）， leading to an increased risk of events such as reduced quality of life， poor clinical prognosis， and even death in patients with liver cirrhosis， but there are few studies on the association between sarcopenia and minimal hepatic encephalopathy （MHE）. This article reviews the research advances in sarcopenia and hepatic encephalopathy to provide a reliable basis for clinical treatment， and it is pointed out that the nutritional status of patients can be improved to prevent MHE and even reduce the onset of OHE， thereby improving patient prognosis， increasing quality of life， and reducing the risk of death.

Key words：Liver Cirrhosis；? Sarcopenia； Hepatic Encephalopathy

1 肝硬化患者肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）的分級(jí)

肝硬化患者HE的發(fā)生率國(guó)內(nèi)外報(bào)道不一，可能是因?yàn)榕R床醫(yī)生對(duì)HE的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一以及對(duì)輕微性肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy，MHE）的認(rèn)知存在差異［1］，其在整個(gè)肝硬化病程中發(fā)生率為30%～84%［2-3］。近年來(lái)，我國(guó)住院的肝硬化患者中約40%有MHE；目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的仍是West-Haven HE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，它將HE分為0～4級(jí)［1］。該分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于0級(jí)（可能是MHE）及1級(jí)判別的主觀性很強(qiáng)。近年國(guó)際肝性腦病和氮代謝協(xié)會(huì)提出的肝硬化神經(jīng)認(rèn)知功能變化譜分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中，將MHE和West-Haven分類0、1級(jí)HE統(tǒng)稱為隱匿性肝性腦?。–HE）；2～4級(jí)HE稱為顯性肝性腦?。╫vert hepatic encephalopathy，OHE）［1］。

MHE被認(rèn)為是HE的臨床前階段，是肝硬化患者典型神經(jīng)認(rèn)知改變的一部分，雖然是亞臨床的，但MHE與注意力、警覺(jué)性、反應(yīng)抑制、執(zhí)行功能、工作記憶力、心理運(yùn)動(dòng)速度以及視覺(jué)空間能力相關(guān)，因此可能被認(rèn)為是肝硬化最嚴(yán)重的并發(fā)癥［2，4］。在一項(xiàng)臨床隨訪［4］中，診斷有MHE的肝硬化患者隨訪3年累計(jì)進(jìn)展為OHE占56%，且其他并發(fā)癥發(fā)生率和病死率顯著增加。OHE恢復(fù)后，MHE可能持續(xù)存在。Nardelli等［2］發(fā)現(xiàn)MHE是OHE發(fā)生及其復(fù)發(fā)的明確危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致患者頻繁住院。因此，臨床的重點(diǎn)是在肝硬化等終末期肝病患者中篩查MHE，探究其相關(guān)臨床意義。

2 肝硬化中肌肉減少癥的原因和診斷標(biāo)準(zhǔn)

肌少癥既往被認(rèn)為是與年齡相關(guān)的老年病，但最近有研究發(fā)現(xiàn)它是一種進(jìn)行性疾病，往往與多系統(tǒng)疾病有關(guān)。目前已知關(guān)于肌少癥的病因主要是與炎癥、低活動(dòng)量、低蛋白攝入和年齡等因素相關(guān)，在肝硬化患者中很常見(jiàn)。據(jù)報(bào)道患病率高達(dá)65%～90%［5］。根據(jù)2018年歐洲工作組更新的共識(shí)，肌少癥是一組臨床綜合征，表現(xiàn)為肌肉力量下降，肌肉含量減少和軀體活動(dòng)能力減退，導(dǎo)致殘疾、生活質(zhì)量降低，甚至死亡等不良后果［6］。盡管肌少癥具有臨床意義，但仍然缺乏肌少癥的操作定義和標(biāo)準(zhǔn)化干預(yù)方案。肌少癥影響因素較多，例如種族、體型、生活方式以及遺傳背景等因素。其中種族是重要影響因素，不同種族人群有不同的標(biāo)準(zhǔn)。然而，亞洲由眾多種族組成，選擇合適的診斷臨界值具有挑戰(zhàn)性。目前可獲得的大部分研究都是在東亞發(fā)表的。一項(xiàng)Meta分析［7］納入了20個(gè)研究、4037例肝硬化患者，結(jié)果顯示肌肉減少是肝硬化患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且相比西方國(guó)家，亞洲人群肌肉減少相關(guān)的病死率更高。目前，握力是亞洲肌少癥研究中使用最廣泛的肌肉力量測(cè)量方法，研究［8］顯示：握力對(duì)肝硬化主要并發(fā)癥和病死率有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Wu等［9］提出了中國(guó)臺(tái)灣的握力標(biāo)準(zhǔn)，表明中國(guó)臺(tái)灣研究人群樣本的平均握力明顯低于來(lái)自主要為高加索研究人群樣本的綜合標(biāo)準(zhǔn)，肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為：男性＜22.4 kg和女性＜14.3 kg。由于缺乏基于結(jié)果的臨界值，2014年亞洲肌少癥工作組建議在獲得基于結(jié)果的數(shù)據(jù)之前，建議將低握力定義為男性＜26 kg，女性＜18 kg［10］。盡管在中國(guó)臺(tái)灣發(fā)表的一些論文中使用基于歐洲老年人肌肉減少癥工作組定義的肌少癥臨界值［11］，但來(lái)自日本和中國(guó)的研究結(jié)果建議使用男性＜25 kg和女性＜18 kg或16 kg作為臨界值。我國(guó)2016年發(fā)布的《肌少癥共識(shí)》［12］建議，靜息狀態(tài)下，優(yōu)勢(shì)手握力：男性＞25 kg，女性＞18 kg為正常，可排除肌少癥。

隨著肌肉質(zhì)量評(píng)估儀器和方法的發(fā)展，基于橫斷面成像的計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）可準(zhǔn)確客觀的評(píng)估人體成分。而且最近的歐洲共識(shí)聲明已將CT掃描確定為診斷肌少癥的金標(biāo)準(zhǔn)，尤其是測(cè)量第3腰椎間盤（L3）層面的肌肉橫截面積［5］。而且L3橫斷面肌肉面積已被證明與全身肌肉質(zhì)量密切相關(guān)，可準(zhǔn)確地反映全身肌肉質(zhì)量［13］。CT掃描獲取L3橫斷面的單幅圖像，使用HU閾值－29～+150對(duì)圖像中的骨骼肌進(jìn)行識(shí)別和量化，通過(guò)slice-O-matic或image J圖像分析軟件計(jì)算該層面肌肉的總面積，使用身高的平方歸一化后，得到第三腰椎骨骼肌指數(shù)（L3－SMI）［5，13-14］。目前，國(guó)際上應(yīng)用較多的是來(lái)自美國(guó)的一項(xiàng)基于等待肝移植患者的數(shù)據(jù)［14］，建議L3 SMI：女性 ＜39 cm2/m2，男性 ＜50 cm2/m2作為診斷肌少癥的參考值。然而，L3橫斷面有不同組群肌肉組成，測(cè)量需要計(jì)算，相對(duì)復(fù)雜且容易出現(xiàn)誤差。因此Durand等［13］通過(guò)CT掃描臍平面測(cè)量腰大肌軸向厚度，腰大肌是一種深層肌肉，腹水干擾偏差少，且易識(shí)別。再使用身高歸一化后，得到TPMT/身高，用來(lái)預(yù)測(cè)肝移植等待名單上的肝硬化患者病死率。結(jié)果表明TPMT/身高是肌少癥的客觀標(biāo)志物，而且是一個(gè)客觀、連續(xù)和容易獲得的變量，可以預(yù)測(cè)肝硬化患者的病死率，獨(dú)立于MELD評(píng)分和MELD-Na評(píng)分。

然而，對(duì)于肌少癥的精確定義尚無(wú)共識(shí)，北美專家意見(jiàn)聲明建議僅根據(jù)骨骼肌質(zhì)量進(jìn)行診斷，而歐洲老年人肌肉減少癥工作組第二次會(huì)議的定義包括低肌肉力量和質(zhì)量進(jìn)行診斷，定義低握力（男性＜27 kg，女性＜16 kg）［15-16］。在一項(xiàng)前瞻性研究中，亞洲肝硬化患者接受了連續(xù)的握力測(cè)試和L3-SMI測(cè)量，建議亞洲臨界值為男性L3-SMI＜36.5 cm2/m2 和女性L3-SMI＜30.2 cm2/m2［17-18］。亞洲人和白種人的身體成分差異使定義肌少癥變得更加復(fù)雜，亞洲人的腹部和內(nèi)臟脂肪量明顯更高，肌肉量較少。2017年Carey等［19］研究隊(duì)列中近30%的人為非高加索人種，其中黑人占5%，西班牙裔白人占11%，亞裔占8%，有趣的是，該研究并未發(fā)現(xiàn)種族差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而無(wú)論使用何種診斷標(biāo)準(zhǔn)，肌少癥患者的病死率均顯著升高。因此未來(lái)的研究應(yīng)以確定肝硬化患者不同種族的人群特異性握力和SMI臨界值［20］。

一項(xiàng)來(lái)自孫超主任團(tuán)隊(duì)統(tǒng)計(jì)了414例肝硬化患者進(jìn)行回顧性分析［21］發(fā)現(xiàn)，合并肌少癥的患者，其HE的發(fā)生率明顯升高，3年存活率顯著降低，多因素回歸分析表明：肌少癥是肝硬化死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是臨床上評(píng)估病情預(yù)后的可靠指標(biāo)。

最近，我國(guó)陳煜教授團(tuán)隊(duì)［22］研究發(fā)表腰大肌指數(shù)作為營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)，獨(dú)立于MELD評(píng)分，可預(yù)測(cè)慢加急性肝衰竭患者長(zhǎng)期病死率。腰大肌指數(shù)相對(duì)于SMI具有測(cè)量肌肉單一、測(cè)量面積小、邊界清晰等特點(diǎn)，因此，測(cè)量更加簡(jiǎn)便且準(zhǔn)確性高。近年來(lái)，肌少癥指標(biāo)由于其相對(duì)客觀準(zhǔn)確、可重復(fù)性強(qiáng)、受水鈉潴留影響小等優(yōu)點(diǎn)，受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注，有望成為預(yù)測(cè)終末期肝病預(yù)后的重要標(biāo)志物之一［22-23］。但目前研究階段暫未對(duì)肌少癥的嚴(yán)重程度具體分型，未來(lái)有待進(jìn)一步研究。

3 肝硬化患者肌肉減少癥與HE的關(guān)系

支持肌少癥和HE之間關(guān)系的病理生理學(xué)背景源于肌肉組織參與氨代謝和運(yùn)輸，氨在肝硬化認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制中起核心作用。研究［3］發(fā)現(xiàn)，肌少癥是HE發(fā)病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。肌少癥患者HE的患病率比無(wú)肌少癥患者高約20%，并且合并有肌少癥的HE患者比無(wú)肌少癥的平均生存期低約25個(gè)月。正常情況下機(jī)體降解氨的主要器官是肝臟和肌肉組織。肝衰竭和門脈系統(tǒng)分流受損發(fā)生時(shí)，肝臟降解血氨能力降低，此時(shí)由于骨骼肌組織體積及質(zhì)量較大，成為氨解毒的主要器官，谷氨酰胺合成酶可能成為這一代謝過(guò)程中的一種重要酶［24］。在谷氨酰胺合成酶作用下將血清中的谷氨酰鹽通過(guò)氨化作用生成谷氨酰，是除肝臟以外，另一種清除氨的重要途徑。有研究 等［25-26］發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺在肝衰竭患者中具有重要作用。肌肉組織在氨代謝中起重要作用，肌肉質(zhì)量和數(shù)量減少與HE風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。雖然骨骼肌減少和HE的發(fā)展之間是否存在直接的生物學(xué)聯(lián)系尚不清楚，但肌肉組織可將血氨轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，這一過(guò)程對(duì)HE患者的血氨清除具有重要作用。

一項(xiàng)臨床研究［3］證實(shí)肌少癥是發(fā)生HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且嚴(yán)重程度與患病率及Child-Pugh分級(jí)相關(guān)。當(dāng)加入終末期肝?。∕ELD）評(píng)分模型時(shí)，肌肉改變已被證明可以用來(lái)提高對(duì)患者生存率的預(yù)測(cè)［2］，肌肉改變后機(jī)體會(huì)容易疲勞，運(yùn)動(dòng)耐量降低，并可能會(huì)對(duì)日常表現(xiàn)狀態(tài)和生活活動(dòng)造成沉重負(fù)擔(dān)［27-28］。多數(shù)研究證實(shí)了肝硬化患者的肌少癥和OHE之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，但調(diào)查肌少癥與肝硬化患者中MHE之間的關(guān)系研究不多。目前查詢到評(píng)估肌少癥與MHE之間可能存在關(guān)聯(lián)的研究總結(jié)：在一項(xiàng)研究中，Merli等［29］對(duì)300例肝硬化住院患者進(jìn)行了人體測(cè)量學(xué)評(píng)估肌肉減少、握力評(píng)估肌肉功能和神經(jīng)心理測(cè)量學(xué)（PHES）評(píng)估診斷MHE，發(fā)現(xiàn)肌少癥與MHE及OHE相關(guān)。在另一項(xiàng)研究［30］中，Hanai等根據(jù)生物電阻抗分析和握力評(píng)估，證實(shí)了MHE與肌少癥之間的關(guān)聯(lián)。還有研究［28］發(fā)現(xiàn)肌少癥患者的MHE患病率高于無(wú)肌少癥的患者，并且在多變量分析中，肌少癥是MHE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在進(jìn)一步的研究中，多變量分析表明，進(jìn)行數(shù)字連接測(cè)試A（用于檢測(cè)MHE的測(cè)試之一）所需的時(shí)間與年齡、Child Pugh分級(jí)、營(yíng)養(yǎng)不良和糖尿病呈獨(dú)立相關(guān)。上述研究均未使用CT掃描來(lái)確定肌肉改變。一項(xiàng)前瞻性研究［2］使用CT掃描對(duì)肌少癥進(jìn)行定量評(píng)估，并使用PHES來(lái)評(píng)估認(rèn)知障礙，以研究肌肉改變與MHE之間的聯(lián)系。在這項(xiàng)研究中，肌少癥與MHE的發(fā)生以及與隨訪期間OHE的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。特別是發(fā)現(xiàn) L3-SMI 評(píng)估的肌少癥與 PHES 評(píng)估的心理測(cè)量結(jié)果表現(xiàn)之間呈正相關(guān)（更多肌肉=更好的心理測(cè)量結(jié)果表現(xiàn)），而L3-SMI與氨水平呈負(fù)相關(guān)［2-4］。近期Nardelli等［31］通過(guò)對(duì)114例肝硬化患者接受PHES和動(dòng)物命名測(cè)試以檢測(cè)MHE，腹部CT掃描用于分析SMI、肌肉衰減和自發(fā)性門體分流術(shù)。該研究表明：MHE、肌少癥和自發(fā)性門體分流術(shù)在肝硬化患者中具有臨床相關(guān)性，特別是，MHE和自發(fā)性門體分流術(shù)是與HE發(fā)生顯著相關(guān)的危險(xiǎn)因素，都與明顯的HE病史顯著相關(guān)。

4 肌肉減少癥與高氨血癥發(fā)生HE臨床特點(diǎn)分析

高氨血癥常見(jiàn)于肝硬化，在HE的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。肝硬化患者血氨的主要來(lái)源是由飲食中的含氮產(chǎn)物、腸道中尿素和蛋白質(zhì)通過(guò)腸道細(xì)菌無(wú)氧酵解以及谷氨酰胺通過(guò)谷氨酰胺酶在小腸中脫氨而產(chǎn)生的，其中以具有脲酶的細(xì)菌為主，如腸桿菌科［1］。

當(dāng)肝功能失代償時(shí)，一方面肝臟對(duì)血清中氨的清除能力減弱，無(wú)法通過(guò)尿素合成去除血氨，血氨濃度增加，游離性血氨更容易透過(guò)血腦屏障，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，誘發(fā)HE。另一方面骨骼肌通過(guò)谷氨酰胺合成酶在氨代謝和清除中起代償作用，這表明肌肉組織在氨代謝中起重要作用，肌肉改變與HE風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［26，32］。近期發(fā)表的關(guān)于經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后HE進(jìn)展與肌肉改變的文章［33-34］提供了進(jìn)一步證據(jù)，在經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后，評(píng)估有肌少癥的患者好轉(zhuǎn)后獲得了MHE的改善以及OHE發(fā)作次數(shù)變少，研究結(jié)果支持肌肉改變和HE之間的因果關(guān)系。肌少癥好轉(zhuǎn)的患者血氨也較前降低，并且觀察到肌肉改變和氨循環(huán)之間存在顯著相關(guān)性。因此，肌少癥可能會(huì)導(dǎo)致循環(huán)血氨水平的增加，并在促進(jìn)HE發(fā)生方面具有相關(guān)意義［35］。因此在肝功能不全的患者中，如果全身肌肉體積及肌肉質(zhì)量降低，降低了清除血氨的替代途徑，可間接導(dǎo)致HE的發(fā)生。對(duì)此，可以通過(guò)增加肌肉質(zhì)量或控制血氨濃度減少HE的發(fā)生。

肌少癥與高氨血癥發(fā)生HE因果關(guān)系目前暫不明確。最近還有學(xué)者提出氨本身可能通過(guò)干擾蛋白質(zhì)重塑而導(dǎo)致肝硬化患者的肌少癥，進(jìn)一步促進(jìn)HE的發(fā)生，并且高氨血癥會(huì)進(jìn)一步惡化肌少癥，他們之間存在惡性循環(huán)［36-37］。此外，Kumar等［38］研究表明，血氨通過(guò)上調(diào)肌肉生長(zhǎng)抑制素的產(chǎn)生來(lái)?yè)p害肌肉蛋白質(zhì)合成，肝硬化患者的血氨和骨骼肌中的肌肉生長(zhǎng)抑制素表達(dá)增加。因此，高氨血癥可能被認(rèn)為是惡性循環(huán)的導(dǎo)火索：一方面，高氨血癥的發(fā)生是肌少癥的結(jié)果，因?yàn)橄牡募∪鉄o(wú)法代謝血氨；另一方面，血氨濃度的增加，導(dǎo)致進(jìn)一步的肌肉消耗。

5 總結(jié)

在肝硬化患者中，骨骼肌減少與HE顯著相關(guān)，并有利于肝硬化患者HE的發(fā)展，但高血氨癥是不是連接這兩種疾病的唯一機(jī)制目前不明確。肌少癥和HE有可能是肝功能低下共同作用的結(jié)果，但目前還沒(méi)有充分證據(jù)來(lái)說(shuō)明這一情況，亟需在未來(lái)的研究中繼續(xù)探索［39］。這些觀察的結(jié)果充分證明應(yīng)考慮采取避免營(yíng)養(yǎng)不良的措施，改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，減輕HE負(fù)擔(dān)以及肝硬化其他并發(fā)癥的可能性，這需要進(jìn)一步研究［40-41］。在未來(lái)的研究中需繼續(xù)探索清除氨的新方法和積極開(kāi)展肌少癥機(jī)制及診治方面研究，為臨床治療提供可靠依據(jù)，對(duì)肝硬化患者早期篩查和治療，改善和預(yù)防肌肉改變，增強(qiáng)肌肉質(zhì)量和力量，從而減少和預(yù)防HE的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱伊靜負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；李偉參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；趙守松負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-07-23；錄用日期：2022-08-25

本文編輯：林姣