曹陽 趙建平

摘要：腸球菌已成為難以治療的院內(nèi)和社區(qū)獲得性感染的主要原因之一。形成生物膜的腸球菌可以顯著降低細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性，逃避宿主的免疫系統(tǒng)攻擊，導(dǎo)致感染時(shí)間延長(zhǎng)。因此開發(fā)新藥物來應(yīng)對(duì)抗腸球菌生物膜這一挑戰(zhàn)是非常有必要的，本文就抗腸球菌生物膜的幾種藥物進(jìn)行綜述，以期為臨床提供指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞：腸球菌；生物膜；抗感染；抗生物膜，新型藥物

中圖分類號(hào)：R978.1 ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? ? ? ? 文章編號(hào)：1001-8751（2023）04-0224-06

Research Progress of Anti-Enterococcal Biofilm Drugs

Cao Yang1，Zhao Jian-ping2

（1 Inner Mongolia Clinical Medical College， Inner Mongolia Medical University， ? Hohhot ? 010050;

2 Department of Laboratory Medicine， Inner Mongolia Peoples Hospital， ? Hohhot ? 010000）

Abstract：Enterococcus has become the main cause of hospital-acquired and community-acquired infections that are difficult to treat. The biofilm-forming Enterococcus can significantly reduce the sensitivity of bacteria to antibiotics and evade the host's immune system attack， resulting in prolonged infection time. Therefore， it is necessary to develop new drugs to deal with the challenge of Enterococcus biofilm. This article reviews several drugs against Enterococcus biofilm in order to provide guidance for clinical practice.

Key words：Enterococcus; ? biofilm; ? anti-infection; ?anti-biofilm; ? new chemotherapeutics

腸球菌屬革蘭陽性菌，廣泛存在于環(huán)境以及人、動(dòng)物消化道內(nèi)，能夠在高鹽（6.5% NaCl）、堿性（pH 9.6）、40%膽汁培養(yǎng)基、10～45 ℃等環(huán)境下生長(zhǎng)，對(duì)多種環(huán)境具有高度耐受性，這有助于其在不同的宿主內(nèi)定植并在環(huán)境中持久存在[1]。由于其在社區(qū)和醫(yī)院惡劣環(huán)境中生存的能力，以及固有的和獲得性的抗生素耐藥機(jī)制，腸球菌已成為難以治療的院內(nèi)和社區(qū)獲得性感染的主要原因之一[2]。在歐洲和美國，腸球菌屬是第二常見的與衛(wèi)生保健感染相關(guān)的病原體[3]。根據(jù)2016—2020年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)CHINET數(shù)據(jù)顯示，腸球菌屬細(xì)菌在革蘭陽性菌中的分離率僅次于金黃色葡萄球菌，居第二位[4-7]。

腸球菌形成生物膜的能力增強(qiáng)了其對(duì)抗生素的抵御能力。越來越多的證據(jù)證明生物膜形成在腸球菌感染中的關(guān)鍵作用[8]。生物膜是指許多細(xì)菌作為附著在表面的復(fù)雜群落的一部分存在，嵌入到細(xì)菌自己形成的聚合物基質(zhì)中[9]。這種結(jié)構(gòu)可以顯著降低細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性，逃避宿主的免疫系統(tǒng)攻擊，導(dǎo)致感染時(shí)間延長(zhǎng)[10]。歐洲地區(qū)報(bào)道腸球菌生物膜陽性率達(dá)（60%～90%），我國學(xué)者丁麗等[1]發(fā)現(xiàn)糞腸球菌和屎腸球菌生物膜陽性率分別為63.46%與13.33%；Zheng等[11]報(bào)道的糞腸球菌生物膜陽性率為50.4%。因此，迫切需要開發(fā)新的藥物來應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。本文就抗腸球菌生物膜藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床抗腸球菌感染提供新思路。

1 抗生素類

1.1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

第四代大環(huán)內(nèi)酯類新型抗生素Solithromycin （SOL）對(duì)廣譜革蘭陽性菌表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗菌作用和良好的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）參數(shù)[12-15]，結(jié)構(gòu)式見圖1。SOL的PK/PD特性和臨床研究顯示其生物利用度高、副作用小、組織穿透性好、口服后分布量大[14-17]。與紅霉素相比，SOL顯著提高了對(duì)臨床糞腸球菌和屎腸球菌分離株的體外抗菌活性，SOL對(duì)糞腸球菌生物膜的形成具有抑制作用，其殺菌活性與利奈唑胺和萬古霉素相當(dāng)[18]。但是，SOL能抑制糞腸球菌生物膜的形成，卻不能根除，且SOL聯(lián)合抗生素并沒有增強(qiáng)其殺菌活性。所以SOL應(yīng)用于腸球菌生物膜的治療還比較局限。

1.2 新型酮內(nèi)酯類抗生素

Telithromycin是一種新型酮內(nèi)酯類抗菌藥物，可用于治療呼吸道感染，結(jié)構(gòu)式見圖2。也有研究Telithromycin對(duì)腸球菌的療效[19]，并已被證明對(duì)腸球菌比一些第一代和第二代的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素更有效[20]。對(duì)來自中國的臨床腸球菌分離株分析，發(fā)現(xiàn)Telithromycin 可以抑制糞腸球菌生物膜的形成，與氨芐西林聯(lián)用還可以增強(qiáng)抗菌作用和抗生物膜活性[21]。研究表明，涉及關(guān)鍵呼吸道病原體的呼吸道感染的治療，每日一次800 mg口服劑量的Telithromycin在血漿中即可保持有效濃度[22]。因此，Telithromycin/氨芐西林聯(lián)合可能是治療腸球菌生物膜感染的潛在方法。越來越多的證據(jù)表明，通過臨床使用Telithromycin產(chǎn)生耐藥性的可能性較低[21]。并且Tedizolid對(duì)耐利奈唑胺的糞腸球菌也表現(xiàn)出抑菌活性[23]。但是目前關(guān)于Telithromycin對(duì)腸球菌的殺傷動(dòng)力學(xué)和抗生素后效應(yīng)的研究有限，Telithromycin治療腸球菌的最佳劑量方案還需要進(jìn)一步研究。

雖然SOL的PK/PD特性好，但是它不能根除已經(jīng)形成的生物膜，它的殺菌活性與利奈唑胺和萬古霉素相當(dāng)，也沒有發(fā)現(xiàn)它與其他抗生素有協(xié)同作用。并且它對(duì)廣譜革蘭陽性菌活性較強(qiáng)，大規(guī)模使用可能會(huì)產(chǎn)生耐藥，筆者認(rèn)為它的開發(fā)價(jià)值不大。而Telithromycin與氨芐西林聯(lián)合使用對(duì)我國分離的腸球菌有較好的抗菌和抑制生物膜的作用，并且，臨床使用耐藥性低，對(duì)耐利奈唑胺的糞腸球菌也表現(xiàn)出抑菌作用，所以Telithromycin有潛力成為抗腸球菌生物膜的藥物。

2 植物提取物

2.1 木犀草素

木犀草素（Luteolin）是一種天然類黃酮，存在于花生殼和多種植物中，如水果、百里香、薄荷、歐芹、芹菜和青椒，其藥理潛力包括抗氧化和抗炎活性[24-25]。木犀草素可以抑制細(xì)胞黏附和附著，以劑量依賴性的方式通過降低生物膜內(nèi)胞外多糖和蛋白質(zhì)的產(chǎn)量，阻斷生物膜的形成，還能提高生物膜對(duì)抗生素的敏感性，進(jìn)而提高抗菌治療效果[26]。

2.2 甘草查爾酮A

甘草查爾酮A（Licochalcone A， Lic）是從甘草中提取的一種具有抗氧化、抗血管生成、抗炎癥和抗腫瘤作用的新型黃酮類化合物[27-28]。研究發(fā)現(xiàn)，甘草查爾酮A對(duì)糞腸球菌具有抗菌活性[29]。亞抑制濃度下，通過抑制糞腸球菌早期黏附和聚集來減少其生物膜的形成，但單獨(dú)使用或與其他抗菌劑聯(lián)合使用對(duì)已建立的糞腸球菌生物膜均無根除作用；高濃度的甘草查爾酮A通過快速殺死糞腸球菌浮游細(xì)胞，減少糞腸球菌持久性細(xì)胞的產(chǎn)生提高其對(duì)抗生素的敏感性[30]。并且，因?yàn)楦什莶闋柾狝是通過干擾糞腸球菌胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)錄調(diào)控發(fā)揮抗菌作用，所以比利奈唑胺（阻斷蛋白質(zhì)的合成）、萬古霉素和氨芐西林（干擾細(xì)胞壁合成）更有效[30]。甘草查爾酮A在糞腸球菌中可能有多個(gè)靶基因，這使它不容易產(chǎn)生耐藥[30]。

這些植物提取物來源于可食用的植物中，比其他化學(xué)合成的藥物對(duì)人體的傷害更小，特別是甘草查爾酮A在高濃度時(shí)效果更好，低毒這一特點(diǎn)尤為重要，未來的研究也需要具體評(píng)估它們對(duì)宿主細(xì)胞的損傷作用。

3 生物制劑

3.1 溶菌酶

溶菌酶（1，4-β-N-acetylmurmidase，LYS）是一種單鏈堿性蛋白，由129個(gè)氨基酸殘基組成[31]。作為先天免疫系統(tǒng)的一個(gè)組成部分，它能分裂細(xì)菌細(xì)胞壁中肽聚糖N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡萄糖肽聚糖殘基之間的β-1，4糖苷鍵的斷裂[31-33]，導(dǎo)致細(xì)胞裂解，對(duì)體外培養(yǎng)的革蘭陰性菌和革蘭陽性菌具有廣譜抗菌活性[33]。溶菌酶也可以作為陽離子抗菌肽（CAMP），破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的穩(wěn)定[34]。美國有學(xué)者證明了CAMP可以誘導(dǎo)糞腸球菌生物膜的細(xì)胞裂解，并且對(duì)具有不同耐藥性和毒力因子的糞腸球菌不同菌株的生物膜均有效[32]。溶菌酶抗生物膜的效果不僅限于糞腸球菌，未來可能作為一種廣譜抗生素應(yīng)用，并且可以考慮聯(lián)合其他抗生素使用，以增強(qiáng)對(duì)生物膜的破壞效果。

3.2 Rhodethrin

Rhodethrin（Rdn）是一種從光合無氧紫色非硫細(xì)菌類球紅細(xì)菌（Rhodobacter sphaeroides）OU5中分離出來的次生代謝物[35]。它是一種新型的吲哚萜類化合物，具有抗菌、抗生物膜[36]、抗癌、環(huán)氧合酶-I抑制和植物激素活性等潛在的生物學(xué)應(yīng)用[35]。Rdn可能通過強(qiáng)烈干擾生物膜相關(guān)蛋白GelE和SprE、細(xì)胞分裂FtsZ蛋白和LuxS蛋白QS機(jī)制來抑制生物膜的形成[37]。將藥物與常規(guī)抗生素聯(lián)合使用可能會(huì)提高抗菌藥物抗菌效果和降低細(xì)胞毒性，是一種很有前途的方法。Rdn與氯霉素聯(lián)合使用可以提高其效率，二者聯(lián)合使用對(duì)糞腸球菌（ATCC 19433）生物膜的形成具有顯著的協(xié)同作用[37]。

3.3 噬菌體

噬菌體是一種病毒，能在特定細(xì)菌內(nèi)大量復(fù)制。有研究發(fā)現(xiàn)，一些噬菌體能對(duì)抗細(xì)菌形成的生物膜[38-42]。近年來，有許多專家學(xué)者分離出了針對(duì)腸球菌及其生物膜的噬菌體并對(duì)其性能進(jìn)行測(cè)試評(píng)估，對(duì)噬菌體V583抑制和降解耐萬古霉素的糞腸球菌生物膜的作用進(jìn)行1～7 d的測(cè)試：在抑制實(shí)驗(yàn)中，噬菌體顯著減少了長(zhǎng)達(dá)7 d的生物膜，在降解實(shí)驗(yàn)中，噬菌體對(duì)1～2 d的生物膜的有效性顯著[43]；噬菌體S2在較寬的溫度和pH值范圍內(nèi)具有較高的穩(wěn)定性，經(jīng)口服給藥時(shí)不被降解，適用于控制人體感染的治療；在抑制和降解實(shí)驗(yàn)中，噬菌體的存在降低了耐萬古霉素屎腸球菌生物膜的完整性和黏附性[44]。還分離出一類對(duì)糞腸球菌具有裂解活性的噬菌體，它們有能力穿透生物膜到達(dá)宿主細(xì)菌細(xì)胞并溶解腸球菌生物膜[45]。這項(xiàng)能力來自于它們尾突蛋白中解聚酶的水解活性或?qū)α呀飧∮渭?xì)胞具有顯著活性的內(nèi)溶素的存在[40，46]。還有的噬菌體與達(dá)托霉素和β-內(nèi)酰胺聯(lián)合使用可用于根除多藥耐藥的屎腸球菌生物膜介導(dǎo)的感染，并防止對(duì)抗生素和噬菌體耐藥性的出現(xiàn)[47]。

作為細(xì)菌的天敵，與抗生素相比，噬菌體產(chǎn)生耐藥性的過程極慢，它分離容易且快速，一旦有新的挑戰(zhàn)，也可以快速修改。并且它具有高度的特異性，對(duì)人體細(xì)胞安全，是對(duì)抗腸球菌生物膜一種不錯(cuò)的思路。

4 藥物再利用

4.1 五氟利多

五氟利多（Penfluridol，PF）是一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的口服長(zhǎng)效抗精神病藥，用于治療急性精神病、精神分裂癥和妥瑞特綜合征[48]。它可以抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、胰腺癌和肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[49-52]。有文獻(xiàn)報(bào)道，PF在體內(nèi)對(duì)糞腸球菌有明顯活性，可以導(dǎo)致糞腸球菌生物膜生物量顯著減少[10]。共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）觀察發(fā)現(xiàn)PF是通過殺死細(xì)菌和降低細(xì)胞外基質(zhì)來達(dá)到根除生物膜效果的，還可能是通過影響群體感應(yīng)系統(tǒng)和第二信使c-di-GMP的調(diào)控，進(jìn)而影響糞腸球菌生物膜[10]。但由于生物膜背后的抗菌機(jī)制復(fù)雜，PF抑制糞腸球菌生物膜并去除成熟生物膜的機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。眾所周知，聯(lián)合用藥可以提高抗菌效果、減少抗生素耐藥機(jī)會(huì)并降低細(xì)胞毒性。研究表明[10]，PF與阿米卡星和慶大霉素具有部分協(xié)同抑菌作用，與萬古霉素和替考拉寧具有相加抑菌作用，并且還可以減少這些抗生素的副作用和產(chǎn)生耐藥性的機(jī)會(huì)。在安全方面，有文獻(xiàn)報(bào)道[53]，每周口服30 mg（小鼠模型12.5～25 mg/kg）治療急性精神病患者；大于60 mg/d（小鼠模型25～50 mg/kg）用于精神分裂癥的治療[54]，均無副作用。研究表明[55]，長(zhǎng)期給藥PF對(duì)小鼠的行為活動(dòng)沒有顯著影響。此外，有學(xué)者通過評(píng)估體重、器官重量和血漿轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST），報(bào)告PF即使長(zhǎng)期使用也是相對(duì)安全的[50]。因此，PF有成為抗腸球菌藥物的潛力，但在臨床應(yīng)用前，還需要進(jìn)一步地研究，以增強(qiáng)抗菌作用，同時(shí)降低細(xì)胞毒性。

4.2 雙硫醇

雙硫醇（Bithionol，BT）是一種臨床批準(zhǔn)的驅(qū)蟲藥物，在體外和體內(nèi)可以通過破壞細(xì)菌細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）及其持久性細(xì)胞具有活性[56]。BT在體外通過破壞腸球菌的細(xì)胞膜對(duì)腸球菌表現(xiàn)出有效的抗菌活性（屎腸球菌強(qiáng)于糞腸球菌）和抑制其生物膜形成能力，并能根除預(yù)先形成的生物膜，且耐藥率極低[57]。此外，BT還可以有效地殺死對(duì)DAP（美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的針對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜的抗生素）耐藥的糞腸球菌和屎腸球菌臨床菌株[57]。BT還可以與頭孢曲松、替考拉寧等多種常規(guī)抗生素產(chǎn)生協(xié)同作用，這可能是由于它能夠破壞細(xì)菌細(xì)胞膜，從而促進(jìn)其他抗生素滲透到細(xì)胞內(nèi)[57]。當(dāng)濃度高達(dá)64 ?g/mL時(shí)，BT可選擇性地與細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)合而不影響哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜[56]。在一項(xiàng)小鼠體內(nèi)毒性研究中，即使以240 mg/kg的高劑量治療30 d以上，BT也是安全的[56，58]。因此，有效的抗菌效果、對(duì)哺乳動(dòng)物低毒性以及耐藥率低，使BT有較大的潛力作為一種抗菌藥物用于臨床。

藥物再利用是新抗菌藥研發(fā)的不錯(cuò)選擇，藥物部分特性已經(jīng)清楚，這可以減少研發(fā)的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本。已經(jīng)明確，PF和BT的毒性低，安全性較好。研究發(fā)現(xiàn)，它們都具有根除已經(jīng)形成的生物膜的作用，并且可以與其他常規(guī)抗生素協(xié)同使用，特別是還發(fā)現(xiàn)BT不容易耐藥。因此，它們有較好的使用前景，值得進(jìn)一步研究用于臨床。

5 討論

生物膜相關(guān)的腸球菌感染不僅難以根除，而且是細(xì)菌傳播的溫床和抗生素耐藥基因的儲(chǔ)存庫。研究發(fā)現(xiàn)，SOL和Telithromycin可以抑制腸球菌生物膜的形成，PF和BT可以根除已經(jīng)形成的生物膜。并且，Telithromycin、PF和BT還可以與其他常規(guī)抗生素聯(lián)合使用，增強(qiáng)抗菌抗膜活性，減少抗生素副作用，降低耐藥機(jī)會(huì)。特別是研究發(fā)現(xiàn)，Telithromycin、甘草查爾酮A、BT和噬菌體本身也不容易耐藥。還發(fā)現(xiàn)木犀草素、甘草查爾酮A、噬菌體、BT和PF的毒性低，對(duì)人體傷害小，而且噬菌體、BT和PF的成本低，更有研究潛力。當(dāng)前腸球菌的用藥還主要停留在抗浮游菌和敏感菌階段，缺乏對(duì)腸球菌生物膜形成的檢測(cè)，預(yù)防腸球菌生物膜形成的意識(shí)還沒有深入臨床醫(yī)生心里。未來需要加強(qiáng)對(duì)腸球菌生物膜的檢測(cè)和預(yù)防，對(duì)形成機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的研究，針對(duì)其形成的不同環(huán)節(jié)進(jìn)行阻斷。同時(shí)，進(jìn)一步研發(fā)和改良藥物，來根除已經(jīng)形成的生物膜，還可以考慮已經(jīng)用于臨床的其他藥物的再利用，降低藥物開發(fā)成本。

參 考 文 獻(xiàn)

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