鮑黎,郝曉蓓,汪旭,洪艷燕

2020年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)報告顯示,腸癌發(fā)病率居全球第三位,病死率居第二位,已成為世界第三大惡性腫瘤[1-2]。由于腸癌病因病機(jī)不明,臨床治療效果差,患者常預(yù)后不良,故現(xiàn)多通過化療延長生存期[3]。奧沙利鉑作為第三代鉑類化療藥物以其抗癌活性強(qiáng)、機(jī)制獨(dú)特、廣譜的效能,在消化道腫瘤的化療過程中長期占據(jù)一線地位[4]。但在廣泛應(yīng)用過程中,奧沙利鉑的弊端也逐漸彰顯,骨髓抑制是其最嚴(yán)重的血液系統(tǒng)毒副反應(yīng),具有劑量累積性、進(jìn)展性和不可逆的特點(diǎn),往往會導(dǎo)致患者耐受性及生活質(zhì)量降低[5]?；熀蠊撬枰种频脑绨l(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療對改善應(yīng)用奧沙利鉑化療患者的預(yù)后意義重大。目前,骨髓抑制與奧沙利鉑化療方案的關(guān)系尚未完全明確。故本試驗(yàn)對奧沙利鉑化療方案所致骨髓抑制的腸癌患者進(jìn)行回顧性研究,以科學(xué)探討奧沙利鉑化療方案與化療后骨髓抑制的相關(guān)性,以期為臨床奧沙利鉑化療藥物的應(yīng)用提供有益指導(dǎo)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機(jī)抽取2021年1月—2022年1月在南京市中醫(yī)院腫瘤科就診的符合條件的腸癌化療后骨髓抑制患者114例,根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[6],對患者化療后的骨髓抑制狀態(tài)進(jìn)行分級。其中,Ⅱ級及以上骨髓抑制患者59例為觀察組,Ⅰ級及以下骨髓抑制患者55例為對照組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)病理組織學(xué)確診為腸癌;(2)年齡18～85歲,預(yù)計生存時間≥3個月;(3)病例資料完整;(4)使用奧沙利鉑聯(lián)合化療方案;(5)治療前未發(fā)生骨髓抑制,未接受集落刺激因子(CSF)、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)、血小板生成素(thrombopoietin,TPO)等干預(yù)治療;(6)化療前KPS評分≥60分;(7)無嚴(yán)重心、肝、腦、腎等器質(zhì)性損害及骨髓造血功能障礙。

1.3 方法 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)查閱,收集2組患者的性別、年齡、腫瘤分期、化療療程、化療方案情況等,采用Excel表格整理2組臨床資料和治療情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較 2組患者年齡、腫瘤分期、聯(lián)合用藥、化療療程比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),2組患者性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 對照組與觀察組患者的臨床資料比較 [例

2.2 聯(lián)合用藥情況分析 二聯(lián)用藥主要涉及8種方案,三聯(lián)用藥主要涉及3種方案,四聯(lián)用藥主要是奧沙利鉑與亞葉酸鈣(CF)和5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎(chǔ)的方案,具體分布情況見表2。

表2 奧沙利鉑聯(lián)合化療方案具體情況分布表

2.3 化療方案與骨髓抑制相關(guān)性分析 患者聯(lián)合用藥情況與骨髓抑制發(fā)生具有相關(guān)性,但未表明具體關(guān)聯(lián)程度,對患者聯(lián)合用藥情況與骨髓抑制嚴(yán)重程度進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥情況與骨髓抑制嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(P<0.01),見表3。

表3 化療方案與骨髓抑制相關(guān)性分析

2.3.1 單因素Logistic回歸分析:將臨床資料比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入作為變量并說明,其中年齡、腫瘤分期、聯(lián)合用藥、化療療程為自變量,患者化療后骨髓抑制發(fā)生情況作為因變量,具體賦值情況見表4。經(jīng)單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡、腫瘤分期、聯(lián)合用藥是采用奧沙利鉑化療方案患者發(fā)生骨髓抑制的影響因素(P<0.05),見表5。

表4 回歸變量賦值

表5 單因素Logistic回歸分析

2.3.2 多因素Logistic回歸分析:將單因素回歸分析得到的影響因素納入,回歸過程采用逐步后退法,以進(jìn)行自變量的選擇和剔除,設(shè)定α剔除=0.10,α入選=0.05。結(jié)果顯示,年齡≤60歲是化療后骨髓抑制的保護(hù)因素(P<0.05,OR<1),腫瘤分期可能力其間接影響因素,聯(lián)合用藥是化療后骨髓抑制的危險因素(P<0.05,OR>1),見表6。

表6 多因素Logistic回歸分析

3 討 論

腸癌包括結(jié)腸癌與直腸癌,患者術(shù)后5年生存率較低,目前臨床常通過化療的方式提高患者生存率[7]?；熓峭ㄟ^給藥,使藥物進(jìn)入人體的體循環(huán)隨著血液覆蓋機(jī)體的大部分器官與組織,從而抑制癌細(xì)胞的生長繁殖,縮小瘤體,達(dá)到腫瘤治療效果的一種手段[8]。但化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也常會損害機(jī)體的正常細(xì)胞,產(chǎn)生各種化療毒副反應(yīng),增加疾病治療的復(fù)雜性,影響患者的生存質(zhì)量[9]。

奧沙利鉑為第三代鉑類化療藥物,在抗腫瘤及病癥控制方面優(yōu)勢明顯,臨床使用率高達(dá)70%～80%[10],是腸癌化療的一線用藥。奧沙利鉑的主要作用機(jī)制為藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后水解,在體內(nèi)形成DNA絡(luò)合物,擾亂DNA的復(fù)制,阻止腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制及細(xì)胞分裂。數(shù)據(jù)證實(shí),該藥應(yīng)用過程中常產(chǎn)生明顯的進(jìn)展性及不可逆的血液毒性[11]?；熀蠊撬枰种剖瞧渥顕?yán)重的血液毒性,具體又以中性粒細(xì)胞減少和血小板減少最常見,臨床發(fā)生率超過40%,也常伴隨白細(xì)胞降低[12]。80%以上的化療藥物導(dǎo)致的骨髓抑制會對化療質(zhì)量及進(jìn)程產(chǎn)生不同程度的負(fù)面影響[13]。因此對化療后骨髓抑制的影響因素及其與奧沙利鉑聯(lián)合化療方案的相關(guān)性進(jìn)行分析尤為必要。

江蘇省中醫(yī)院一項關(guān)于鉑類藥品不良反應(yīng)的統(tǒng)計也表明,鉑類藥物致藥品不良反應(yīng)累及血液系統(tǒng),以Ⅱ級骨髓抑制的臨床表現(xiàn)最為常見[14]。另一研究表明,既往發(fā)生Ⅱ級以上骨髓抑制患者發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制及不良預(yù)后的風(fēng)險更高[15]。故本試驗(yàn)以Ⅱ級及以上骨髓抑制為分界點(diǎn),通過回顧性分析對應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合化療方案的患者發(fā)生骨髓抑制情況進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,使用奧沙利鉑聯(lián)合化療方案的腸癌患者罹患Ⅱ級及以上骨髓抑制的發(fā)生率為51.75%,與張寧剛等[16]研究結(jié)果大體一致。

本研究中單因素分析結(jié)果顯示,年齡、腫瘤分期、聯(lián)合用藥及化療療程與采用奧沙利鉑聯(lián)合化療方案患者骨髓抑制情況的發(fā)生具有顯著相關(guān)性。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)年齡≤60歲為患者采用奧沙利鉑聯(lián)合化療方案時發(fā)生骨髓抑制的保護(hù)因素,而腫瘤分期在多因素回歸分析中顯示無差異,這可能與本研究樣本量較小有關(guān),又或者此項研究中腫瘤分期是骨髓抑制發(fā)生的間接關(guān)聯(lián)因素,腫瘤分期作為間接關(guān)聯(lián)因素與年齡、聯(lián)合用藥等對骨髓抑制發(fā)生具有直接作用的影響因素之間具有強(qiáng)相關(guān)性,從而導(dǎo)致研究結(jié)果中共線性關(guān)系的出現(xiàn)。年齡與化療后骨髓抑制的發(fā)生存在直接關(guān)系,這可能與腫瘤本身為消耗性疾病,患者常產(chǎn)生惡病質(zhì)等體質(zhì),隨著年齡增加,患者癌細(xì)胞過度增殖導(dǎo)致機(jī)體功能衰竭、代謝降低、細(xì)胞修復(fù)功能減弱且常伴有多種疾病其機(jī)體恢復(fù)能力下降,患者腫瘤分期也會加深有關(guān),故發(fā)生Ⅱ級及以上骨髓抑制的可能性較高。既往研究亦表明,鉑類藥物所致骨髓抑制與患者年齡密切相關(guān),老年人與腫瘤晚期患者更易發(fā)生,腫瘤分期與骨髓抑制發(fā)生存在直接關(guān)系[17-18],但本研究中腫瘤分期與采用奧沙利鉑化療方案的腸癌患者骨髓抑制發(fā)生是否具有直接關(guān)系有待后續(xù)進(jìn)一步地深入研究。

本研究結(jié)果顯示,奧沙利鉑化療方案的聯(lián)合用藥是骨髓抑制發(fā)生的危險因素。大量研究表明,聯(lián)合化療方案相較于單藥化療而言,效果顯著持久,且能降低患者耐藥性[19]。但聯(lián)合化療方案由于多藥聯(lián)合使用,其毒副反應(yīng)也往往會加劇,不僅會增加患者骨髓抑制的發(fā)生率,還會增加骨髓抑制程度[20-22]。故對具體聯(lián)合用藥情況與骨髓抑制嚴(yán)重程度進(jìn)行相關(guān)性分析對于臨床奧沙利鉑合理應(yīng)用及骨髓抑制防治具有重要意義。本研究對奧沙利鉑聯(lián)合方案的具體用藥情況與腸癌患者骨髓抑制分級的相關(guān)性進(jìn)行分析,結(jié)果表明聯(lián)合用藥情況與骨髓抑制嚴(yán)重程度呈正相關(guān),聯(lián)合用藥的數(shù)量越多,患者骨髓抑制越嚴(yán)重。本研究中奧沙利鉑聯(lián)合化療方案所涉及到的化療藥物具體包括5-FU、CF、紫杉醇、卡培他濱等。一項樣本量為47 159例的研究統(tǒng)計結(jié)果也表明,紫杉類、鉑類、嘧啶類似物或吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案對骨髓具有高度毒性,故患者罹患骨髓抑制的風(fēng)險更高[23]。馬小鴻等[24]通過對666例患者的腫瘤臨床治療研究發(fā)現(xiàn),紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合鉑類抗腫瘤藥物骨髓抑制發(fā)生率為50.3%。本研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)研究結(jié)果一致,具有一定科學(xué)性與可信度[25]。本研究發(fā)現(xiàn)患者的性別、BMI與骨髓抑制發(fā)生無關(guān)。但既往研究顯示BMI與骨髓抑制的發(fā)生存在相關(guān)性[26],與本研究結(jié)果不符。分析其原因,可能主要是由于本次納入的樣本含量也與既往研究不一致。此外,臨床治療中腫瘤分期、評價指標(biāo)等混雜因素,也常會導(dǎo)致結(jié)果不同。

本研究存在一定局限性。既往研究表明,奧沙利鉑化療方案藥物劑量和強(qiáng)度與骨髓抑制的發(fā)生有關(guān)。由于統(tǒng)計資料不全原因,本文未對藥物劑量與骨髓抑制嚴(yán)重程度做分析。另外,本研究所繪制風(fēng)險預(yù)測模型,有利于在化療前對患者進(jìn)行評估,及時針對可能發(fā)生骨髓抑制風(fēng)險的患者,通過減少劑量、改變用藥周期或聯(lián)合用藥等方法,避免骨髓抑制的發(fā)生,但尚有待臨床前瞻性試驗(yàn)驗(yàn)證其科學(xué)性。本試驗(yàn)對奧沙利鉑聯(lián)合化療方案治療腸癌所致骨髓抑制的相關(guān)因素進(jìn)行研究并建立預(yù)測模型。結(jié)果顯示,患者年齡、腫瘤分期及聯(lián)合用藥情況均為骨髓抑制發(fā)生的影響因素。本研究有利于臨床工作者在應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合化療方案前對患者進(jìn)行評估,從而采取預(yù)見性及針對性護(hù)理措施,對于奧沙利鉑聯(lián)合化療方案的臨床運(yùn)用,以及提高患者的生存質(zhì)量具有一定指導(dǎo)意義。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。