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曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽及卡鉑對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期的影響

2023-05-05 12:48張錢永邱文斌陳鵬濤陳嚇妹
臨床合理用藥雜志 2023年10期
關(guān)鍵詞:單抗外周血乳腺癌

張錢永,邱文斌,陳鵬濤,陳嚇妹

乳腺癌患者的治療方案主要包括放化療、藥物新輔助治療、外科手術(shù)等,但單一方案療效欠佳,一般為多方案聯(lián)合使用[1]。表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)基因的過(guò)度表達(dá)與乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高,無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和5年生存率低[2]。近年來(lái),分子靶向治療逐漸得以廣泛應(yīng)用,HER-2是乳腺癌靶向治療的重要靶點(diǎn),同時(shí)HER-2還可作為臨床治療檢測(cè)及獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)[3]。而抗HER-2藥物如恩美曲妥珠單抗、曲妥珠單抗、吡咯替尼等的臨床應(yīng)用,成為乳腺癌靶向治療的重要突破,不僅能獲得更高的病理學(xué)客觀緩解率(ORR),還能改善患者預(yù)后。研究表明,曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇化療方案治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的ORR高于單用紫杉醇化療[4]。《HER-2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)(2021)》[5]建議,HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)前新輔助治療優(yōu)先選擇含曲妥珠單抗的靶向治療方案,但目前相關(guān)文獻(xiàn)中對(duì)曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案對(duì)患者PFS的影響報(bào)道較少,鑒于此,本研究觀察曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽及卡鉑方案(TCH)對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者PFS的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年6月—2021年12月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬福鼎醫(yī)院收治的HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者76例,回顧性分析其臨床資料,其中,采用TCH方案化療的患者40例納入TCH組,采用多西他賽聯(lián)合卡鉑方案(DP)化療的患者36例納入DP組。2組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 DP組與TCH組患者臨床資料比較例(%)]

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)乳腺細(xì)胞活檢確診為乳腺癌患者[6]。(2)經(jīng)免疫組織化學(xué)(IHC)檢測(cè)或熒光原位雜交(FISH)檢測(cè),符合IHC3+和(或)FISH陽(yáng)性[7];IHC2+(需進(jìn)一步進(jìn)行HER-2基因擴(kuò)增檢測(cè))。(3)均為首次發(fā)病的成年女性。(4)TNM腫瘤分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者[8](Ⅰ期:腫瘤長(zhǎng)徑<2 cm,同側(cè)腋窩無(wú)腫大淋巴結(jié),無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;Ⅱ期:腫瘤長(zhǎng)徑<5 cm,同側(cè)腋窩有腫大淋巴結(jié),尚可推動(dòng),無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;Ⅲ期:腫瘤長(zhǎng)徑>5 cm,同側(cè)腋窩腫大淋巴結(jié)彼此融合或與周圍組織相連,無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)。(5)未發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)意識(shí)障礙、精神疾病或其他惡性腫瘤患者。(2)肝、腎、心等重要臟器發(fā)生嚴(yán)重性病變者。(3)近1個(gè)月有接受過(guò)乳腺癌放化療或藥物等方案治療者。(4)對(duì)本次研究所用的TCH有過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)者。

1.3 治療方法 入院后,2組患者均進(jìn)行常規(guī)檢查,予營(yíng)養(yǎng)支持、保肝等常規(guī)治療。DP組患者采用DP方案化療:多西他賽注射液(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司生產(chǎn))75 mg/m2+0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注,第1天;注射用卡鉑(輔仁藥業(yè)集團(tuán)熙德隆腫瘤藥品有限公司生產(chǎn))150 mg/m2+0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注,第1天,21 d為1個(gè)治療周期,連續(xù)化療6個(gè)周期。TCH組采用TCH方案化療:在DP組基礎(chǔ)上增用注射用曲妥珠單抗(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn))靜脈滴注,第1天,首次劑量8 mg/kg,第2個(gè)周期開(kāi)始調(diào)整為6 mg/kg,21 d為1個(gè)治療周期,連續(xù)化療6個(gè)周期?;熃Y(jié)束后,根據(jù)患者病情和療效,進(jìn)行乳腺癌保乳術(shù)或改良根治術(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)治療效果:包括ORR、疾病控制率(DCR);(2)PFS:腫瘤進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》[6],對(duì)所有患者行CT復(fù)查,每月復(fù)查1次,術(shù)后隨訪1年,統(tǒng)計(jì)患者從接受化療開(kāi)始到最早發(fā)現(xiàn)腫瘤任何方面的進(jìn)展或因任何原因死亡之間的時(shí)間;(3)血清腫瘤標(biāo)志物和炎性因子:分別于化療前和化療6個(gè)周期后,于患者禁食狀態(tài)下取靜脈血5 ml,經(jīng)高度離心后取上清液待測(cè),使用Caris200全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(上海名元實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn))檢測(cè)2組患者血清腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(TSGF)和癌胚抗原(CEA)水平,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)2組患者血清白介素-8(IL-8)、白介素-1β(IL-1β)水平,相關(guān)試劑盒購(gòu)于武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司;(4)外周血T細(xì)胞亞群:采用流式細(xì)胞儀(中生醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn),ZS-AE7S型)檢測(cè)2組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞水平;(5)不良反應(yīng):以常見(jiàn)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0版(CTCAE v4.0)[9]為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),針對(duì)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能異常和皮膚反應(yīng)等進(jìn)行評(píng)級(jí),分為1~4級(jí),1級(jí)表示“發(fā)現(xiàn)癥狀但無(wú)需治療”,2級(jí)表示“工具性日?;顒?dòng)受限,需較小或局部治療”,3級(jí)表示“自理性活動(dòng)受限,癥狀嚴(yán)重但不會(huì)立即危及生命”,4級(jí)表示“癥狀危及生命,需緊急治療”,以3~4級(jí)定義為中重度不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[10]以實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)評(píng)估2組患者的治療效果。完全緩解(CR):乳腺癌病灶完全消失,且無(wú)新病灶產(chǎn)生;部分緩解(PR):乳腺癌病灶直徑減小>30%;疾病穩(wěn)定(SD):病灶直徑變化在PR、PD所述標(biāo)準(zhǔn)之間;疾病進(jìn)展(PD):乳腺癌病灶直徑增大>20%或產(chǎn)生新病灶。ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 TCH組患者ORR與DCR均高于DP組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 DP組與TCH組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 PFS比較 TCH組中位PFS為9.5個(gè)月(95%CI:8.622~10.428),與DP組的8.5個(gè)月(95%CI:7.493~9.479)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log Rank χ2=2.902,P=0.089),見(jiàn)圖1。

圖1 DP組和TCH組患者PFS比較

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物比較 化療前,2組患者血清TSGF和CEA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);化療6個(gè)周期后,2組患者血清TSGF和CEA水平較化療前降低,且TCH組低于DP組(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 DP組與TCH組患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.4 血清炎性因子水平比較 化療前,2組患者血清IL-8、IL-1β水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);化療6個(gè)周期后,2組患者血清IL-8、IL-1β水平較化療前降低,且TCH組低于DP組(P<0.01),見(jiàn)表4。

表4 DP組與TCH組患者化療前后血清炎性因子水平比較

2.5 外周血T細(xì)胞亞群比較 化療前,2組患者外周血T細(xì)胞亞群比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);化療6個(gè)周期后,2組患者外周血CD3+、CD4+T細(xì)胞水平較化療前下降,但TCH組高于DP組(P<0.05或P<0.01);2組患者化療前后CD8+T細(xì)胞水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表5。

表5 DP組與TCH組患者化療前后外周血T細(xì)胞亞群比較

2.6 不良反應(yīng)比較 化療期間,2組患者胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能異常和皮膚反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表6。

表6 DP組與TCH組患者不良反應(yīng)比較

3 討 論

現(xiàn)階段在乳腺癌的治療中,靶向治療具有高效和低毒性的優(yōu)點(diǎn),其原理為利用在惡性腫瘤中高表達(dá)、在正常細(xì)胞內(nèi)低表達(dá)或不表達(dá)的基因及其產(chǎn)物,精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞同時(shí),最大程度保證正常細(xì)胞不受損傷,有效改善患者預(yù)后[11]。因此,研究安全有效的靶向治療方案具有重要臨床價(jià)值。

HER-2對(duì)細(xì)胞的凋亡和分化具有調(diào)節(jié)作用,其在正常人體細(xì)胞內(nèi)表達(dá)較少,若體內(nèi)HER-2水平升高,會(huì)影響細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增殖,且大量研究表明,對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行免疫組織學(xué)檢查時(shí)可見(jiàn)HER-2過(guò)度表達(dá),而HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者往往腫瘤增殖指數(shù)較大,更易出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[12-13]。曲妥珠單抗為針對(duì)HER-2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的抗HER-2單克隆抗體,能有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。DP方案為臨床使用較高的化療方案,其中多西他賽能抑制微管的聚解,破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),從而抑制細(xì)胞的有絲分裂,在體外實(shí)驗(yàn)中可對(duì)人體腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒作用[14];卡鉑為第二代鉑類復(fù)合物,能與DNA結(jié)合形成交叉鍵,破壞腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制和合成功能,殺傷生長(zhǎng)各期的腫瘤細(xì)胞[15]。本研究結(jié)果顯示,化療6個(gè)周期后,TCH組患者ORR與DCR均高于DP組,TCH組中位PFS為9.5個(gè)月(95%CI:8.622~10.428),高于DP組的8.5個(gè)月(95%CI:7.493~9.479),說(shuō)明TCH化療對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者療效更高,且能延長(zhǎng)患者PFS,推測(cè)其原因:曲妥珠單抗能選擇性與HER-2受體胞外段結(jié)合,阻斷HER-2上表皮生長(zhǎng)因子附著,阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng),促使癌細(xì)胞凋亡[16]。同時(shí),曲妥珠單抗還能通過(guò)阻斷HER-2介導(dǎo)的信號(hào)通道,使P27蛋白活化,控制體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的周期進(jìn)程,促使腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯于G1期,阻止腫瘤細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)[17]。因此,TCH方案化療能進(jìn)一步提高治療效果,有效控制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散。

TSGF是隨著腫瘤的形成和增長(zhǎng),由腫瘤及周邊毛細(xì)血管大量增生所釋放到外周血液的生長(zhǎng)因子,對(duì)惡性腫瘤的增生起到重要作用,在腫瘤生長(zhǎng)初期其水平出現(xiàn)明顯升高,是一種高敏感的腫瘤標(biāo)志物[18];CEA為腫瘤細(xì)胞增殖活力的敏感指標(biāo),在腫瘤經(jīng)手術(shù)或放化療后,血清CEA水平降低,若腫瘤復(fù)發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí),血清CEA水平則上升,因此CEA可作為腫瘤疾病診斷、評(píng)價(jià)療效、監(jiān)測(cè)預(yù)后和腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的血清指標(biāo)[19]。本研究結(jié)果顯示,化療6個(gè)周期后,2組患者血清TSGF和CEA水平較治療前均顯著降低,且TCH組血清TSGF和CEA水平低于DP組,提示TCH化療能有效降低HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者腫瘤標(biāo)志物水平,對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果更明顯,主要原因在于曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇類藥物具有強(qiáng)效協(xié)同效應(yīng),可顯著增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性,將巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞吸引至腫瘤細(xì)胞,加速腫瘤細(xì)胞的溶解[20]。另外,在乳腺癌化療過(guò)程中,細(xì)胞毒性藥物對(duì)于人體內(nèi)巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等具有直接細(xì)胞毒性作用,能導(dǎo)致乳腺癌患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞亞群的嚴(yán)重?fù)p耗,同時(shí),腫瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移過(guò)程與患者的免疫功能密切相關(guān)。外周血CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞為臨床檢測(cè)免疫功能的重要指標(biāo),若以上T淋巴細(xì)胞水平出現(xiàn)異常,則代表患者免疫功能異常。IL-8的高表達(dá)則與血管的生成和癌細(xì)胞的增殖密切相關(guān),其水平會(huì)隨腫瘤的進(jìn)展、大小、TNM分期變化,是乳腺癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)[21]。有研究證明,在乳腺癌細(xì)胞中,IL-1β受到刺激后可促進(jìn)IL-1受體分泌IL-8,導(dǎo)致腫瘤血管的生成,促進(jìn)癌細(xì)胞分裂和遷移[22]。本研究結(jié)果顯示,化療6個(gè)周期后,2組患者外周血CD3+、CD4+T細(xì)胞水平、血清IL-8、IL-1β水平均下降,但TCH組外周血CD3+、CD4+T細(xì)胞水平高于DP組,血清IL-8、IL-1β低于DP組,2組患者化療前后CD8+T細(xì)胞水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明TCH化療在一定程度上能降低藥物對(duì)機(jī)體免疫功能的損傷,降低局部炎性反應(yīng),可能與曲妥珠單抗與HER-2結(jié)合后,可通過(guò)增強(qiáng)NK細(xì)胞活性,促進(jìn)先天性免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答有關(guān),此外,曲妥珠單抗對(duì)非靶細(xì)胞的殺傷力低,能減輕對(duì)正常細(xì)胞的損傷,安全性良好,本研究中2組患者胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能異常、皮膚反應(yīng)不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與病例數(shù)較少有關(guān),后續(xù)需大量樣本跟進(jìn)研究。

綜上所述,TCH方案化療應(yīng)用于HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者中能取得更好治療效果,有利延長(zhǎng)患者PFS,能改善腫瘤標(biāo)志物和炎性因子表達(dá),增強(qiáng)患者免疫功能,且安全性良好,值得臨床推廣與應(yīng)用。

利益沖突:所有作者聲明無(wú)利益沖突。

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