劉群,褚志杰

藥物相互作用指兩種或兩種以上藥物同時(shí)或在一定時(shí)間內(nèi)先后應(yīng)用時(shí),在機(jī)體因素(藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物結(jié)合蛋白及藥物基因多效性等)的影響下,因彼此之間的交互作用而發(fā)生藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)變化,臨床表現(xiàn)為藥效增強(qiáng)和(或)毒副作用加重,也可表現(xiàn)為藥效減弱和(或)毒副作用減輕。已有研究發(fā)現(xiàn),因藥物相互作用導(dǎo)致患者入院治療的發(fā)生率在1%～21%[1]。硝苯地平為一種二氫吡啶類鈣通道阻滯劑,廣泛用于高血壓和心絞痛患者的治療。然而硝苯地平脂溶性高,口服吸收迅速而完全,主要經(jīng)腸道和肝臟的CYP3A酶系代謝,體內(nèi)代謝易受到多種因素的影響[2]。因此,硝苯地平的臨床應(yīng)用過程中,需充分了解藥物相互作用相關(guān)知識(shí)。本研究檢索已發(fā)表的硝苯地平不良藥物相互作用文獻(xiàn)進(jìn)行分析,了解硝苯地平在臨床實(shí)際應(yīng)用中出現(xiàn)不良藥物相互作用的特征及相關(guān)因素?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索1980—2020年中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)收載的因與硝苯地平相互作用而出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn),以“硝苯地平”“藥物相互作用”及“nifedipine、drug interaction”為關(guān)鍵詞,限制文獻(xiàn)類型為“case report”進(jìn)行檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn):(1)出現(xiàn)與硝苯地平相關(guān)的不良藥物相互作用事件(ADI):因藥物合用導(dǎo)致藥物療效和(或)毒副作用發(fā)生變化;(2)患者的年齡、性別、原發(fā)疾病、聯(lián)合用藥、不良事件發(fā)生時(shí)間及表現(xiàn)等資料齊全的臨床原始病例報(bào)道。排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn):(1)資料的詳實(shí)性及完整性不符;(2)綜述;(3)同一病例重復(fù)報(bào)道;(4)實(shí)驗(yàn)研究(動(dòng)物或體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、藥效藥動(dòng)學(xué)研究等)。

1.3 方法 對(duì)檢索的病例進(jìn)行分析,分別統(tǒng)計(jì)患者年齡、性別、原發(fā)疾病、聯(lián)合用藥、不良事件發(fā)生時(shí)間及表現(xiàn)等。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到175篇文獻(xiàn),根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除不合格文獻(xiàn),最終納入34篇[3-36]與硝苯地平藥物相互作用相關(guān)的個(gè)案報(bào)道。

2.2 患者性別與年齡分布 34篇病例中,共涉及34例患者,其中男23例(67.65%),女11例(32.35%),男性多于女性;年齡5～90(60.71±20.35)歲,其中<20歲2例(5.88%),20～50歲7例(20.59%),>50歲25例(73.53%);涉及5歲兒童1例,孕婦2例。

表1 不良事件表現(xiàn)

2.4 不良事件的表現(xiàn) 34例患者中,有22例因其他藥物的影響導(dǎo)致硝苯地平的不良反應(yīng)增多,藥效變化:6例患者出現(xiàn)硝苯地平藥效降低,表現(xiàn)為血壓控制不佳或心絞痛加重等癥狀,3例出現(xiàn)硝苯地平相關(guān)的不能耐受的不良反應(yīng),如顏面部及踝部水腫等;13例患者出現(xiàn)硝苯地平的藥效增加,降壓效果增強(qiáng)的癥狀,具體表現(xiàn)為低血壓,嚴(yán)重的出現(xiàn)血管擴(kuò)張性休克、急性腎損傷。12例患者因與硝苯地平聯(lián)合使用,導(dǎo)致其不良反應(yīng)出現(xiàn)或嚴(yán)重程度增加。

2.5 因藥物相互作用導(dǎo)致不良事件發(fā)生時(shí)間分布 納入文獻(xiàn)報(bào)道中,與硝苯地平因相互作用發(fā)生不良事件的最短時(shí)間為聯(lián)合用藥后6 h,最長(zhǎng)為聯(lián)合用藥后21 d。其中,聯(lián)合用藥后3 d內(nèi)出現(xiàn)的不良事件24例(70.59%),≥4 d出現(xiàn)7例(20.59%),未標(biāo)明時(shí)間關(guān)系3例(8.82%)。

2.6 不良事件預(yù)后情況 34例患者中,在出現(xiàn)藥物相互作用的不良事件后,及時(shí)停藥或更換藥物,對(duì)癥支持治療后均好轉(zhuǎn)。

3 討 論

3.1 聯(lián)合用藥對(duì)硝苯地平的影響 硝苯地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑,為細(xì)胞色素代謝酶CYP3A4底物,其血藥濃度易受CYP3A4酶抑制劑/誘導(dǎo)劑的影響。納入文獻(xiàn)中,20篇影響硝苯地平臨床療效或出現(xiàn)不良反應(yīng)的藥物均為CYP450酶誘導(dǎo)劑/抑制劑,涉及的藥物包括利福平(30%,酶誘導(dǎo)劑)、克拉霉素(30%,酶抑制劑)、三唑類抗真菌藥物(30%,酶抑制劑)、蛋白酶抑制劑類抗病毒藥物(10%,酶抑制劑)。依據(jù)FDA發(fā)布的《藥品生產(chǎn)企業(yè)臨床藥物相互作用研究—實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析、臨床應(yīng)用的指南》中對(duì)酶抑制的分級(jí)[37],克拉霉素、三唑類抗真菌藥物、利托那韋均屬?gòu)?qiáng)抑制劑,對(duì)CYP3A抑制作用較強(qiáng),可使底物藥物的AUC增加≥5倍;同樣,利福平也是強(qiáng)誘導(dǎo)劑。這幾類藥物在結(jié)核、感染的治療中應(yīng)用廣泛,蛋白酶抑制劑類的抗病毒藥物也在新冠疫情中得到大量應(yīng)用?？紤]到其與硝苯地平的相互作用,臨床應(yīng)用中盡量避免合用,如必需使用,建議及時(shí)調(diào)整硝苯地平的給藥劑量或更改其他降壓治療方案。

3.2 食物對(duì)硝苯地平的影響 本研究收集到2例因服用葡萄柚汁后出現(xiàn)硝苯地平不良反應(yīng)的個(gè)案,且均發(fā)生在服用后4 h內(nèi)。葡萄柚是呋喃香豆素的活性化合物,為肝藥酶CYP的強(qiáng)效抑制劑,可增加硝苯地平的全身暴露。相關(guān)研究顯示,葡萄柚對(duì)硝苯地平藥動(dòng)學(xué)的影響可持續(xù)3 d,因此攝入葡萄柚汁3 d內(nèi)服用硝苯地平,有發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 聯(lián)合用藥硝苯地平對(duì)其他藥物的影響 納入的文獻(xiàn)中因聯(lián)合應(yīng)用硝苯地平出現(xiàn)不良事件的共12例,發(fā)生機(jī)制:(1)可能與硝苯地平對(duì)CYP3A4酶有一定的抑制作用,影響其他藥物的體內(nèi)代謝過程,如抑制苯妥英鈉、茶堿等體內(nèi)代謝,導(dǎo)致其血藥濃度升高,表現(xiàn)相應(yīng)的毒性作用;(2)藥效方面存在療效的相加、協(xié)同或拮抗作用。如納入文獻(xiàn)中報(bào)道了2例孕婦應(yīng)用硝苯地平與硫酸鎂注射液后有四肢抽搐、吞咽困難、呼吸異常等神經(jīng)肌肉接頭阻滯的一些癥狀。鎂離子具有神經(jīng)肌肉阻滯作用,可減少運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放量,阻斷外周神經(jīng)肌肉接頭作用,研究顯示鎂離子可增強(qiáng)肌松藥物的神經(jīng)肌肉阻滯劑作用,同時(shí)靜脈注射硫酸鎂會(huì)使血清鈣離子水平下降,導(dǎo)致低鈣血癥;而硝苯地平為鈣通道阻滯劑,抑制細(xì)胞外鈣通過細(xì)胞膜內(nèi)流,當(dāng)二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí),硝苯地平會(huì)增強(qiáng)這些作用。用藥助手中提示二者作用程度分級(jí)為“禁忌”,Drugs.com將二者相互作用程度列為“moderate”,雖二者存在相互作用但尚缺乏良好的對(duì)照研究。然而二者為妊娠期高血壓合并子癇患者的常用藥物,建議應(yīng)盡量避免聯(lián)合,如必需聯(lián)用,用藥期間需監(jiān)測(cè)孕婦的血清鎂離子濃度,加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。

3.4 硝苯地平藥物相互作用發(fā)生的相關(guān)因素 除藥物種類外,年齡也是藥物相互作用發(fā)生的一個(gè)重要因素。納入文獻(xiàn)中,73.53%為50歲以上中老年患者,這與老年人肝腎功能減退,藥物在體內(nèi)消除過程減慢,同時(shí)老年患者常罹患多種基礎(chǔ)疾病,多種藥物聯(lián)合治療常見有關(guān),因此老年群體中藥物相互作用發(fā)生率比年輕人高。性別因素在硝苯地平藥物相互作用發(fā)生率中并無明顯的影響。除上述因素外,遺傳、患者的病理生理特征等也會(huì)影響藥物相互作用。筆者同時(shí)查詢用藥助手、Drugs.Com、Lexicop常用的3個(gè)查詢藥物相互作用信息的系統(tǒng),發(fā)現(xiàn)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的判斷也存在著一定的偏倚。

綜上所述,本文匯總分析了已發(fā)表的硝苯地平相關(guān)的不良藥物相互作用個(gè)案報(bào)道,雖有一定的參考意義,但證據(jù)級(jí)別有限。臨床應(yīng)用中影響硝苯地平藥物相互作用發(fā)生的影響因素眾多,并未無兩種藥物相互作用發(fā)生率的準(zhǔn)確結(jié)果。因此,醫(yī)師、藥師應(yīng)高度重視硝苯地平藥物相互作用在臨床合理用藥中的影響,結(jié)合藥物相互作用查詢系統(tǒng),制定合理的聯(lián)合用藥方案,避免因藥物相互作用給患者帶來額外的病痛和增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。