周力 朱超 崔賀賀 劉青波 馬國棟 李東寶 趙慧強(qiáng) 陳暉 李虹偉

新一代藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）現(xiàn)已普遍應(yīng)用于臨床工作中，但支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）和支架內(nèi)血栓形成（stent thrombosis，ST）仍然是當(dāng)前造成冠狀動脈支架治療失敗的主要原因，也是導(dǎo)致靶病變再次血運(yùn)重建（target lesion revascularization，TLR）的常見原因［1］。ISR通常是由支架內(nèi)內(nèi)膜增生或支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化斑塊所致。多項(xiàng)介入指南和共識［2-3］對于ISR的治療策略均已給出明確推薦，即再次置入DES，或應(yīng)用藥物涂層球囊（drug-coated balloons，DCB）進(jìn)行支架內(nèi)擴(kuò)張，兩者可取得一致的療效。

相較于ISR的5%～10%發(fā)生率，ST在真實(shí)世界中1年內(nèi)發(fā)生率不到1%，但卻是支架術(shù)后的致命并發(fā)癥，且復(fù)發(fā)率較高［4］；研究顯示，ST所致心肌梗死發(fā)病率達(dá)50%～70%，致死率高達(dá)20%～45%［5］。其中，極晚期ST（very late stent thrombosis，VLST）在DES時(shí)代的發(fā)生率已高于傳統(tǒng)的裸金屬支架（bare metal stent，BMS）［6］。ST的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及患者本身合并疾病、冠狀動脈病變特征、術(shù)中操作以及支架因素等多個方面。病理學(xué)已經(jīng)證實(shí)，發(fā)生在BMS內(nèi)的VLST主要是由于內(nèi)皮化不全以及彌漫性ISR所致［7］；而與傳統(tǒng)BMS相比，DES所并發(fā)的新生動脈粥樣硬化出現(xiàn)更早且更為普遍［8］。如今隨著腔內(nèi)影像學(xué)的廣泛應(yīng)用，越來越多的證據(jù)表明，相當(dāng)比例的VLST是在新生動脈粥樣硬化斑塊破裂的基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成的，即在ISR的基礎(chǔ)上發(fā)生血栓事件［9］。ST的介入治療非常具有挑戰(zhàn)性，臨床上多采用血栓抽吸、球囊擴(kuò)張等方法進(jìn)行處理，在原支架斷裂或有邊緣夾層時(shí)也可選擇再次置入支架。近年來，DCB在處理ISR方面積累了充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，已被證明是行之有效的；而作為與ISR發(fā)病基質(zhì)有所重疊的VLST，目前尚無研究來具體關(guān)注DCB在處理VLST病變中的有效性和安全性。本文對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的38例VLST患者進(jìn)行回顧性研究，分析其臨床特點(diǎn)及預(yù)后，為此類患者的治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2018年8月至2022年7月，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院共完成急診PCI手術(shù)746例，其中38例（5.1%）急性心肌梗死患者，經(jīng)造影證實(shí)罪犯病變?yōu)橹Ъ軆?nèi)或距支架近遠(yuǎn)端5 mm以內(nèi)的血栓形成，且均為支架置入術(shù)后1年以上發(fā)病。本研究已通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會審查并獲得批準(zhǔn)（審批號：2022-P2-343-01）。

1.2 手術(shù)及藥物

所有患者在急診P C I 術(shù)前均口服阿司匹林及P2Y12受體拮抗劑（年齡≤75歲者予替格瑞洛180 mg、年齡＞75歲者予氯吡格雷300 mg）雙聯(lián)抗血小板治療；如在服用氯吡格雷期間發(fā)生急性心肌梗死的患者則替換為替格瑞洛（負(fù)荷劑量180 m g）。急診術(shù)前即刻血常規(guī)、生物化學(xué)檢查、心肌損傷標(biāo)志物、N 末端B 型腦鈉肽前體（a m i n o-t e r m i n a l p r o b r a i n n a t r i u r e t ic peptide，NT-proBNP）、凝血功能等。根據(jù)造影結(jié)果，對罪犯病變進(jìn)行介入干預(yù)，包括普通球囊血管成形術(shù)（plain old balloon angioplasty，POBA）、DCB處理、再次置入DES，必要時(shí)應(yīng)用抽吸導(dǎo)管進(jìn)行血栓抽吸以及冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班等。圍術(shù)期皮下注射低分子肝素3～5 d。術(shù)后即刻及2 h后復(fù)查心電圖，24 h內(nèi)完成超聲心動圖檢查。出院后常規(guī)至少口服12個月雙聯(lián)抗血小板藥物，繼之長期服用阿司匹林100 mg、每日1次或氯吡格雷75 mg、每日1次。

1.3 血栓負(fù)荷分級

使用AW軟件（GE Healthcare，the USA）對冠狀動脈進(jìn)行定量分析，分析的數(shù)據(jù)包括心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級以及血栓負(fù)荷分級。血栓負(fù)荷參照2001年Gibson等［10］提出的TIMI血栓（TIMI thrombus grade，TTG）分級分為5級：0級為無血栓；Ⅰ級為可能存在血栓，對比劑密度減低、病變表面輪廓不規(guī)則、完全閉塞處有光滑凸面；Ⅱ級為明確存在血栓，最大直徑小于血管內(nèi)徑的1/2；Ⅲ級為明確存在血栓，最大直徑大于血管內(nèi)徑1/2但小于血管內(nèi)徑2倍；Ⅳ級為明確存在血栓，最大直徑大于血管內(nèi)徑2倍；Ⅴ級為血管完全閉塞，無法評估血栓大小。如果支架被血栓完全阻塞，則在導(dǎo)絲通過后和球囊擴(kuò)張前再次進(jìn)行評估分級。

1.4 終點(diǎn)事件及定義

主要不良心腦血管事件（m a i n a d v e r s e cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）包括心原性死亡、非致死性心肌梗死、TLR、心力衰竭再入院和非致死性腦卒中。如無法確定患者的具體死亡原因則歸為心原性死亡。TLR定義為靶病變節(jié)段再次行PCI或冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）。

1.5 收集數(shù)據(jù)及隨訪

所有回顧性數(shù)據(jù)的收集均來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心血管中心數(shù)據(jù)庫。出院后對患者以門診或電話隨訪的形式進(jìn)行追蹤觀察，隨訪資料均由數(shù)據(jù)庫團(tuán)隊(duì)記錄在案。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

全部數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0（Chicago，the USA）統(tǒng)計(jì)完成。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料（表1）

表1 38 例患者基本臨床資料Table 1 Baseline characteristics

38例VLST患者中男32例（84.2%），平均年齡（66.0±8.8）歲。其中急性前壁心肌梗死18例（47.4%），既往陳舊性心肌梗死19例（50.0%），既往CABG 1例（2.6%）。38例患者中有18例（47.4%）入院后糖化血紅蛋白＞7.0%，24例（63.2%）低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）＞1.8 mmol/L，17例（44.7%）發(fā)病前自行停服抗血小板藥物＞7 d。所有患者的左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）平均值為（56.0±9.4）%，TIMI評分平均值為（4.4±1.7）分，CRUSADE評分平均值為（21.9±10.6）分。發(fā)生ST的最短時(shí)間為支架置入術(shù)后386 d，最長時(shí)間為支架置入術(shù)后14年，原冠狀動脈支架均為DES。有27例（71.1%）是在發(fā)病12 h以內(nèi)接受急診PCI手術(shù)。

2.2 冠狀動脈造影特點(diǎn)及介入手術(shù)情況（表2）

表2 38 例患者冠狀動脈造影特點(diǎn)及介入手術(shù)情況Table 2 Angiographic characteristics and treatment data

入選的38例患者冠狀動脈造影均提示罪犯病變?yōu)镾T，其中36例（94.7%）為多支血管病變。有34例（89.5%）患者采用橈動脈路徑完成介入手術(shù)。術(shù)中對比劑平均用量為（147±48）ml。在所有梗死相關(guān)血管（infarct-related artery，IRA）中，左前降支22例（57.9%），左回旋支9例（23.7%），右冠狀動脈6例（15.8%），靜脈橋1例（2.6%）。對IRA的前向血流進(jìn)行評估，術(shù)前TIMI血流分級0級者23例（60.5%），導(dǎo)絲通過后仍為0級者有18例（47.4%），術(shù)后TIMI血流分級Ⅲ級者35例（92.1%），其余3例（7.9%）為TIMI血流分級Ⅱ級（圖1）。對罪犯病變的血栓負(fù)荷進(jìn)行評估，術(shù)前TTG血栓分級Ⅴ級者22例（57.9%），導(dǎo)絲通過后仍為Ⅴ級者16例（42.1%），術(shù)后36例（94.7%）的TTG血栓分級≤Ⅰ級（圖2）。

圖1 梗死相關(guān)血管TIMI 血流分級Figure 1 TIMI blood f low grading of infarct related vessels

圖2 梗死相關(guān)血管TTG 分級Figure 2 TTG grading of infarct related vessels

在病變預(yù)處理方面，血栓抽吸者1 3 例（3 4.2%）；只應(yīng)用非順應(yīng)性球囊擴(kuò)張者9 例（23.7%），采用刻痕球囊和（或）切割球囊擴(kuò)張者29例（76.3%）。38例患者在充分預(yù)處理后全部應(yīng)用了DCB來治療支架內(nèi)閉塞，其中僅采用DCB治療者31例（81.6%），DCB聯(lián)合置入DES治療者7例（18.4%）。所用DCB均為紫杉醇涂層且具備治療ISR的適應(yīng)證。術(shù)中應(yīng)用腔內(nèi)影像學(xué)進(jìn)行評估的患者有2例（5.3%），其中血管內(nèi)超聲（intravascular u nlt rasou nd，IV US）1例，光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）1例。

2.3 術(shù)中并發(fā)癥及術(shù)后心電圖情況

38例患者均介入治療成功，未出現(xiàn)B型以上夾層。7例DCB聯(lián)合置入DES治療的患者，均為按計(jì)劃予DCB處理支架內(nèi)病變、置入DES處理支架外串聯(lián)彌漫病變，并非補(bǔ)救性置入DES。1例患者術(shù)中出現(xiàn)心原性休克，開通IRA后立即置入主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）輔助循環(huán)，改善心功能后好轉(zhuǎn)出院。所有患者手術(shù)2 h后復(fù)查心電圖 （圖3），ST段回落幅度＞50%的患者達(dá)34例（89.5%）。有7例（18.4%）患者住院期間擇期介入處理了非IRA，實(shí)現(xiàn)完全血運(yùn)重建后出院。

圖3 術(shù)后2 h 心電圖ST 段回落Figure 3 Electrocardiogram ST segment receding

2.4 預(yù)后隨訪情況

住院期間38例患者無MACCE發(fā)生，均于病情平穩(wěn)后出院。30 d隨訪中，只有2例（5.3%）患者因心力衰竭再入院。1年隨訪中發(fā)生7例MACCE，其中非致死性腦卒中1例（2.6%），因心力衰竭再入院3例（7.9%），非致死性心肌梗死3例（7.9%），包括TLR 1例（2.6%）。1 年累積MACCE 發(fā)生率為18.4%。

長期中位隨訪時(shí)間為16個月，發(fā)生非致死性心肌梗死7例（18.4%），TLR 5例（13.2%），心力衰竭再入院3例（7.9%），非致死性腦卒中2例（5.3%）。長期累積MACCE發(fā)生率為36.8%，Kaplan-Meier估測長期無MACCE生存率為（56.1±9.6）%（圖4）。

圖4 Kaplan-Meier 估測長期無MACCE 生存率Figure 4 Kaplan-Meier estimates long-term MACCE free survival rate

3 討論

近年來，以DCB為代表的“介入無置入”治療理念已深入人心；DCB在ISR、小血管病變、分叉病變以及高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的介入應(yīng)用中已得到眾多研究的支持。其中ISR已被國內(nèi)外指南及共識推薦為DCB的ⅠA類適應(yīng)證［2-3］。使用DCB治療ISR可以避免置入雙層支架，減少更多金屬架構(gòu)在血管內(nèi)遺留，降低內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，臨床效果不劣于新型DES。

DCB在急性心肌梗死中的價(jià)值也逐漸受到一些研究的肯定［11］。富含血栓是急性心肌梗死靶病變的普遍特征，血栓負(fù)荷的不同以及對血栓病變的預(yù)處理結(jié)果不同都會影響介入治療的效果。預(yù)處理滿意的血管，同時(shí)滿足3個條件，即血管沒有夾層或者A、B型夾層，TIMI血流分級Ⅲ級，殘余狹窄≤30%且沒有殘余明顯的血栓，則可以考慮使用DCB治療；使用DCB處理后還需觀察血管夾層和前向血流的情況，必要時(shí)補(bǔ)救性置入支架。

VLST是指支架置入1年后發(fā)生的ST。與早期ST多與術(shù)中操作或病變解剖因素以及患者易致栓體質(zhì)相關(guān)不同，VLST主要與支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化斑塊［12］和晚期支架貼壁不良有關(guān)，其中新生動脈粥樣硬化斑塊也是ISR的主要致病原因。VLST起病急驟，大多數(shù)以急性心肌梗死為首發(fā)臨床表現(xiàn)，且血栓負(fù)荷較重［13］。基于VLST主要在ISR的基礎(chǔ)上起病，并且以血栓病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)，有學(xué)者提出了“血栓性再狹窄”（thromborestenosis）的概念［14］，認(rèn)為ISR與血栓形成相互促進(jìn)，以致發(fā)展到支架內(nèi)閉塞。本研究對1例患者在小球囊開通閉塞血管后行OCT評估（圖5），探查到支架內(nèi)脂質(zhì)斑塊破裂及血栓形成，也證實(shí)了在支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化斑塊慢性累積下，急性期斑塊破裂繼發(fā)血栓形成引起VLST的發(fā)生。

圖5 1 例左前降支VLST 經(jīng)2.0 mm 球囊擴(kuò)張后的OCT 影像 A.可見支架內(nèi)紅血栓（箭頭所示）；B.可見支架內(nèi)脂質(zhì)斑塊破裂及殘留空腔（箭頭所示）；C.DCB 處理后，可見管壁附著藥物結(jié)晶（箭頭所示）Figure 5 OCT shows stent thrombosis in the proximal portion of the left anterior descending coronary arter

2020年歐洲介入心臟病學(xué)會在心肌血運(yùn)重建失敗的管理共識［1］中對ST的處理給出了推薦：存在支架斷裂或變形等機(jī)械性因素時(shí)，或者是病變位于支架邊緣或存在夾層時(shí)，考慮再次置入DES；存在支架膨脹不全或貼壁不良時(shí)，可采用非順應(yīng)性球囊進(jìn)行高壓擴(kuò)張；在支架膨脹不全時(shí)，尤其已存在多層支架時(shí)，不應(yīng)再置入支架。該共識主要是根據(jù)ST的發(fā)病機(jī)制來指導(dǎo)介入策略，沒有從ST的起病時(shí)間來進(jìn)行分類。從理論上來講，對于VLST病變，DES所攜帶的抗增殖藥物在置入12個月后已基本完全洗脫，此時(shí)對支架內(nèi)病變僅行POBA，將來的再狹窄率勢必與單純球囊擴(kuò)張時(shí)代相似甚至更高；而重復(fù)置入支架，則會繼續(xù)增加ST復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。相較于POBA和再置入支架，DCB不僅可以降低再狹窄率，而且不會堆積支架鋼梁，具備處理此類病變的優(yōu)勢。

從技術(shù)層面來講，DCB處理VLST與處理急性心肌梗死原位病變的策略是一致的［15］，即通過充分的預(yù)處理，且血栓負(fù)荷明顯減輕后，再啟用DCB治療；由于涉及支架內(nèi)病變，推薦術(shù)中應(yīng)用腔內(nèi)影像學(xué)進(jìn)行評估，有助于判斷ST的發(fā)生機(jī)制，進(jìn)行精準(zhǔn)化干預(yù)。本研究中，63.2%的患者冠狀動脈內(nèi)注射血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班，34.2%的患者進(jìn)行了血栓抽吸，76.3%的患者使用刻痕球囊和（或）切割球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張，術(shù)后TIMI血流分級和TTG均明顯改善，2 h后心電圖ST段回落幅度＞50%的患者達(dá)89.5%，所有患者介入手術(shù)均取得成功；提示包括血栓抽吸在內(nèi)的充分預(yù)處理，是保證DCB治療VLST的先決條件。腔內(nèi)影像學(xué)雖倍受指南［16］推薦，但受急性心肌梗死患者血流動力學(xué)不穩(wěn)定、心肌再灌注損傷等因素影響，其在急診PCI術(shù)中的應(yīng)用尚不充分。本研究中38例患者在急診手術(shù)時(shí)僅有2例在開通血管后進(jìn)行了OCT或IVUS探查，均是在病變相對簡單、胸痛基本緩解、病情比較穩(wěn)定時(shí)得以實(shí)施操作。

本研究3 8 例患者中男性占據(jù)絕大多數(shù)（8 4.2%），相當(dāng)部分的患者仍在吸煙、血糖及LDL-C不達(dá)標(biāo)，近一半的患者（44.7%）發(fā)病前已自行停服抗血小板藥物，提示危險(xiǎn)因素控制不佳及服藥依從性差增加了此類患者發(fā)生VLST的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后所有患者未出現(xiàn)住院期間不良臨床事件，院外30 d隨訪中只有2例（5.3%）合并陳舊性心肌梗死的患者因心力衰竭再入院。既往研究顯示，ST患者2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率超過20%［17-18］。本研究長期隨訪中有5例（13.2%）患者發(fā)生TLR，1年隨訪中發(fā)生TLR者僅有1例（2.6%）；提示DCB治療VLST的短期及遠(yuǎn)期TLR發(fā)生率均有所下降。長期累積MACCE發(fā)生率為36.8%，證實(shí)ST患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良。

本研究雖為樣本量有限的單中心回顧性分析，但資料完備、隨訪時(shí)間長，為急診PCI術(shù)中應(yīng)用DCB處理VLST的治療提供了重要參考價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)，DCB是急診PCI術(shù)中處理VLST病變安全、有效的治療方法，手術(shù)成功率高，短期預(yù)后較好；長期隨訪資料顯示，DCB處理VLST可獲得較低的TLR發(fā)生率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突