胡鑫渝 周浩 李丹 殷躍輝

自HTN-3研究［1］的陰性結(jié)果發(fā)表以來，一系列精心設(shè)計(jì)的高質(zhì)量隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)（renal denervation，RDN）能顯著改善高血壓患者的血壓［2-5］。近期，隨訪長達(dá)3年的全球注冊研究結(jié)果證實(shí)了RDN長期降壓的有效性［6］。然而，一個(gè)不容忽視的挑戰(zhàn)仍亟待解決——絕大多數(shù)RDN臨床試驗(yàn)都有約30%患者術(shù)后無降壓反應(yīng)。實(shí)際上，這個(gè)現(xiàn)象涵蓋了RDN進(jìn)一步發(fā)展前必須要回答的兩個(gè)核心問題：“RDN適合哪些高血壓病患者？”和“如何有效完成RDN并準(zhǔn)確判定消融終點(diǎn)？”。針對RDN在病例選擇和消融精準(zhǔn)度上存在的問題，現(xiàn)將有關(guān)研究進(jìn)展綜述如下，并結(jié)合本團(tuán)隊(duì)的研究經(jīng)驗(yàn)提出RDN未來可能的發(fā)展方向。

1 腎交感神經(jīng)系統(tǒng)與高血壓

腎交感神經(jīng)系統(tǒng)包括腎感覺傳入神經(jīng)和腎交感傳出神經(jīng)。腎感覺傳入神經(jīng)受到局部的牽張刺激或化學(xué)刺激后向神經(jīng)中樞傳遞刺激，神經(jīng)中樞又向包括腎在內(nèi)的靶器官發(fā)放交感傳出刺激，最終引起腎血管收縮、水鈉重吸收以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)分泌等效應(yīng)。生理狀態(tài)下，腎感覺傳入神經(jīng)對交感傳出神經(jīng)存在負(fù)反饋抑制，從而避免持續(xù)高血壓。而在高血壓病和腎疾病中，負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能減弱，腎傳入和傳出神經(jīng)持續(xù)激活［7］。因此，過度激活的腎交感神經(jīng)系統(tǒng)在高血壓發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。RDN通過阻斷腎和中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)之間雙向信號(hào)傳遞并遏制下游的縮血管激素釋放來降低血壓［8］。

van Amsterdam等［9］解剖研究發(fā)現(xiàn)，腎動(dòng)脈受感覺傳入神經(jīng)、交感傳出神經(jīng)以及副交感神經(jīng)共同支配，三者的平均占比依次為8.7%（95%CI5.0%～12.3%）、73.5%（65.4%～81.5%）、17.9%（10.7%～25.1%）。腎動(dòng)脈附著的神經(jīng)纖維由近端向遠(yuǎn)端逐漸靠近管腔，高血壓病和非高血壓病患者的腎神經(jīng)解剖分布沒有明顯差異［10］。利用免疫熒光標(biāo)記法分別對感覺傳入、交感傳出神經(jīng)定位后，高倍電子顯微鏡顯示大多數(shù)感覺傳入神經(jīng)纖維 與交感傳出神經(jīng)纖維在同一神經(jīng)束中交織走行［11］。雖然動(dòng)物研究中，RDN術(shù)后4周～11個(gè)月發(fā)生交感神經(jīng)再支配［12］，但這種結(jié)構(gòu)上的部分重構(gòu)，并未帶來神經(jīng)功能的明顯恢復(fù)。且在同一動(dòng)物模型中，RDN術(shù)后30個(gè)月腎神經(jīng)的功能支配仍然顯著減少，降壓效應(yīng)持續(xù)存在［13］。目前尚無患者在RDN術(shù)后恢復(fù)交感神經(jīng)功能的報(bào)道。

2 篩選合適的高血壓病患者

高血壓發(fā)病機(jī)制的多樣性決定了任何一項(xiàng)手術(shù)或藥物治療都不能滿足所有高血壓病患者的需求，這就意味著RDN也會(huì)存在適應(yīng)證與禁忌證。若能根據(jù)RDN潛在獲益的人群特征或某些有效預(yù)測指標(biāo)開展手術(shù)，則可減少RDN術(shù)后無降壓反應(yīng)的患者。

2.1 潛在獲益人群特征

在難治性高血壓病患者中，交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活的效應(yīng)被進(jìn)一步放大［14］，所以RDN最初的研究對象是難治性高血壓病患者。近年來開展的 SPYRAL HTN-ON MED［3］、RADIANCE-HTN TRIO［15］等研究的結(jié)果證實(shí)，RDN顯著降低了難治性高血壓病患者的24 h平均動(dòng)態(tài)收縮壓（約4.2～7.0 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），這可以降低患者約10%的主要不良心血管事件和5%的全因死亡率［16］。因此，難治性高血壓病患者是RDN應(yīng)用的候選人群之一。憑借SPYRAL HTN-OFF MED等研究［2，5］的重要發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)藥物治療的原發(fā)性高血壓病患者也可考慮選擇RDN治療。

RDN帶來潛在獲益的第二類人群就是伴隨高或極高心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者，這其中包括代謝綜合征［17］、陣發(fā)性心房顫動(dòng)［18］、心力衰竭［19］以及阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征［20］等。對于這些高心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者，RDN不僅降低血壓，對其合并癥也能帶來額外獲益［21］。最近，對患有慢性腎病的高血壓病患者隨訪結(jié)果顯示，慢性腎病患者RDN術(shù)后的腎功能衰減與腎功能正常對照組無顯著差異，且兩組的血壓降幅相似［22］。這表明在腎功能不全患者中進(jìn)行RDN是有效且安全的。未來還需要大型臨床試驗(yàn)來評(píng)估RDN在這些患者中的主要心血管事件硬終點(diǎn)結(jié)局。

盡管個(gè)別研究顯示R DN在單純收縮期高血壓患者（isolated systolic hypertension，ISH）中也取得了降壓療效［23］，但總體來看，RDN對ISH患者的降壓效果弱于 收縮-舒張期聯(lián)合高血壓患者，即 收縮-舒張期聯(lián)合高血壓患者獲益更大［24］?；颊叩氖中g(shù)意愿也是選擇RDN的考慮因素［25］。2021年，Kario等［26］調(diào)查顯示約31.6%的患者愿意接受RDN治療高血壓病。其中，男性、年輕、基礎(chǔ)血壓較高、藥物治療依從性較低以及有降壓藥物不良反應(yīng)的患者更愿意選擇RDN。表1列舉了目前開展RDN的候選患者以及相對禁忌證。

2.2 降壓效應(yīng)的預(yù)測因子

除了一些特定范疇的患者更適合選擇RDN以外，高血壓病患者的不同基線特征也是預(yù)測RDN術(shù)后降壓反應(yīng)的重要考量。RDN的降壓反應(yīng)定義為術(shù)后診室收縮壓下降幅度＞10 mmHg，或動(dòng)態(tài)收縮壓降幅＞5 mmHg［27］。在這方面，學(xué)者們分析了一些影響降壓反應(yīng)的因素（表2）。目前最肯定的RDN療效預(yù)測因子是基線收縮壓［28-29］?；€心率及其變異度已在研究中顯示出RDN療效的預(yù)測價(jià)值［30］，但基線心率涉及心臟交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的共同調(diào)控，因此對RDN療效的預(yù)測價(jià)值不如基線血壓大［31］。性別和肥胖并未顯著影響RDN的血壓反應(yīng)［32］。

年齡并不總是與R DN效果相關(guān)，事實(shí)上R D N對部分老年患者也取得了降壓效果［33］，因此，需要強(qiáng)調(diào)對高血壓病患者“血管年齡”的篩查而非“出生年齡”評(píng)估。老年ISH的發(fā)展通常歸因于動(dòng)脈硬度增加，所以對動(dòng)脈彈性的檢測顯得尤其重要。脈搏波傳導(dǎo)速度是評(píng)價(jià)動(dòng)脈彈性的金標(biāo)準(zhǔn)，研究顯示脈搏波速度較低的患者對RDN的反應(yīng)明顯更好［34］。此外，動(dòng)態(tài)動(dòng)脈僵硬指數(shù)也可以預(yù)測ISH和收縮-舒張期聯(lián)合高血壓病患者對RDN的血壓反應(yīng)［35］。

最近，研究發(fā)現(xiàn)基線血漿腎素活性≥0.65 ng/（ml·h）的患者在RDN術(shù)后收縮壓降幅更大［36］，這為找出具有預(yù)測價(jià)值的血漿生物標(biāo)志物提供了重要線索。篩選RDN術(shù)后血壓反應(yīng)預(yù)測指標(biāo)的方法還包括引入多變量模型，對大型病例數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進(jìn)行智能篩選與計(jì)算，這有利于找出目前尚未發(fā)現(xiàn)的預(yù)測因子［31］。

表11 經(jīng)導(dǎo)管RDN 候選患者的臨床特征和相對禁忌證Table 1 Clinical characteristics and relative contraindications of candidates for transcatheter RDN

R D N操作方案也是影響手術(shù)療效的潛在預(yù)測因子（表2）。在RDN早期經(jīng)驗(yàn)性消融階段，腎動(dòng)脈消融點(diǎn)數(shù)與術(shù)后血壓的降幅相關(guān)。從解剖結(jié)構(gòu)上看，更多的消融位點(diǎn)意味著更大面積的腎交感神經(jīng)被破壞，而這也能解釋為什么腎動(dòng)脈主干+分支消融的療效顯著優(yōu)于腎動(dòng)脈主干消融［37］。既往十余年，學(xué)者們在腎動(dòng)脈消融位點(diǎn)的選擇上做出了不少探索，腎神經(jīng)解剖和功能兩方面的研究成果共同推動(dòng)了RDN向前發(fā)展。

表2 RDN 手術(shù)療效的潛在預(yù)測因子Table 2 Potential predictors of surgical outcome in RDN

3 消融模式的改進(jìn)與優(yōu)化

減少RDN血壓反應(yīng)異質(zhì)性的另一種方法是改善RDN本身的質(zhì)量，這是隨著對腎神經(jīng)的解剖和功能認(rèn)識(shí)加深以及新導(dǎo)管設(shè)備的開發(fā)而逐步提高的。

3.1 基于解剖學(xué)認(rèn)識(shí)的經(jīng)驗(yàn)性消融

早期的消融策略認(rèn)為腎交感神經(jīng)由腹主動(dòng)脈發(fā)出的主腎神經(jīng)結(jié)沿著腎動(dòng)脈管腔近段向遠(yuǎn)段逐漸延伸，腎動(dòng)脈口部和近段匯聚的神經(jīng)數(shù)量較多且大［11］，所以主張?jiān)谀I動(dòng)脈近段進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性消融［38］。解剖學(xué)研究又發(fā)現(xiàn)腎神經(jīng)在腎動(dòng)脈徑向分布上并非均勻分布，前壁和上壁的神經(jīng)密度明顯高于后壁和下壁，所以重點(diǎn)是對腎動(dòng)脈前壁和上壁進(jìn)行消融［10，39］。后來發(fā)現(xiàn)，近側(cè)腎主動(dòng)脈周圍常含有腹腔神經(jīng)叢的融合神經(jīng)節(jié)和（或）腰部交感鏈，它們均發(fā)出分支纖維支配腎［40］。在以腎動(dòng)脈口部或近段為靶點(diǎn)進(jìn)行消融時(shí)，可能會(huì)意外損傷腹腔神經(jīng)節(jié)或腰交感鏈的其他神經(jīng)分支。另一方面，要消融50%以上面積的交感神經(jīng)才能使其活性顯著下降，經(jīng)導(dǎo)管RDN在腎動(dòng)脈開口可消融40%左右的神經(jīng)，而消融與主動(dòng)脈相距＞6 mm的位點(diǎn)可破壞 超過85%的神經(jīng)［41］，所以對腎動(dòng)脈中遠(yuǎn)段及其分支消融逐漸成為了一種新的選擇［42-43］。

對副腎動(dòng)脈（＞3 mm）的消融價(jià)值在近幾年才得以明確。最新的研究顯示，約30%的普通人存在副腎動(dòng)脈，而副腎動(dòng)脈也受感覺傳入和交感傳出神經(jīng)支配，且近段向遠(yuǎn)段支配的神經(jīng)數(shù)量保持不變［44］。2021年，新發(fā)布的專家共識(shí)［45］主張對直徑大小合適的副腎動(dòng)脈也給予消融。此外，Garcia-Touchard等［40］在尸體解剖時(shí)發(fā)現(xiàn)，超過一半的患者有遲發(fā)或極遲發(fā)腎神經(jīng)與腎動(dòng)脈分支直接相連的現(xiàn)象（右側(cè)73%，左側(cè)53%）。這種現(xiàn)象與腎門外動(dòng)脈分支和極動(dòng)脈的存在密切相關(guān)。對于固定的腎動(dòng)脈開口-腎門距離，分叉前腎動(dòng)脈越短，伴行遲發(fā)或極遲發(fā)腎神經(jīng)的概率越高。這些研究結(jié)果支持消融動(dòng)脈分支和極動(dòng)脈處的腎神經(jīng)［46］。

隨著對腎神經(jīng)支配空間的認(rèn)識(shí)愈來愈充分，RDN的靶點(diǎn)位置也趨于全面、合理。盡管如此，解剖學(xué)的研究結(jié)果仍不能解釋部分高血壓病患者RDN術(shù)后血壓不降反升的現(xiàn)象。免疫組化檢測結(jié)果顯示同一神經(jīng)束內(nèi)存在著控制升壓或降壓反應(yīng)的三種不同神經(jīng)纖維［9］，對控制降壓反應(yīng)的副交感神經(jīng)纖維不恰當(dāng)?shù)叵诳赡軙?huì)造成RDN術(shù)后血壓升高。因此，RDN的精準(zhǔn)消融方案還涉及對升壓和降壓神經(jīng)纖維的功能檢測和綜合效應(yīng)評(píng)估。

3.2 以腎交感神經(jīng)功能檢測為指導(dǎo)的消融

由于直接檢測交感神經(jīng)放電的侵入性顯微神經(jīng)造影在RDN術(shù)中并不適用，目前提出的神經(jīng)功能檢測方案主要有：腎動(dòng)脈電刺激誘導(dǎo)血壓反應(yīng)、腎傳出交感神經(jīng)反射及下游代謝物檢測［47］。

3.2.1 電刺激定位腎交感神經(jīng)區(qū)域 早在2013年就有學(xué)者報(bào)道了RDN術(shù)中利用電刺激定位腎交感神經(jīng)的可行性研究［48］。研究設(shè)置了4個(gè)不同等級(jí)的刺激電流，最終鑒定出人類的電刺激輸出閾值為10 mA（頻率20 Hz，脈寬2 ms），選擇20 mA電流持續(xù)刺激30 s后血壓即出現(xiàn)顯著上升。在RDN術(shù)后，相同電刺激位點(diǎn)的收縮壓上升幅度減弱（43.1 mmHg比9.3 mmHg，P=0.002）。此后，這一研究團(tuán)隊(duì)在14例難治性高血壓病患者中發(fā)現(xiàn)RDN術(shù)中電刺激誘發(fā)的血壓變化與術(shù)后6個(gè)月的24 h動(dòng)態(tài)血壓變化相關(guān)，并指出腎動(dòng)脈內(nèi)電刺激可作為評(píng)估RDN手術(shù)終點(diǎn)和預(yù)測降壓療效的客觀檢查手段［49］。而Liu等［50］在高血壓模型犬中提供了電刺激腎神經(jīng)指導(dǎo)RDN的病理解剖學(xué)證據(jù)。電刺激時(shí)機(jī)體強(qiáng)升壓反應(yīng)（收縮壓升高＞10 mmHg）的位點(diǎn)擁有更高的神經(jīng)密度。這些神經(jīng)包括感覺傳入神經(jīng)、交感傳出神經(jīng)和副交感神經(jīng)，而強(qiáng)升壓反應(yīng)位點(diǎn)可能是交感興奮性神經(jīng)（感覺傳入神經(jīng)和交感傳出神經(jīng)）占據(jù)主導(dǎo)。因此，電刺激腎動(dòng)脈可作為RDN術(shù)中識(shí)別神經(jīng)富集區(qū)并提高RDN血壓應(yīng)答的有效方法。隨后，進(jìn)一步識(shí)別電刺激腎動(dòng)脈時(shí)的血壓反應(yīng)后得出了五種不同的血壓反應(yīng)類型［51］，這些不同的血壓反應(yīng)類型表明了腎神經(jīng)對不同個(gè)體與腎動(dòng)脈不同節(jié)段支配的復(fù)雜性。電刺激位點(diǎn)的血壓反應(yīng)取決于該位點(diǎn)被奪獲神經(jīng)的主要成分與電刺激強(qiáng)度。正在進(jìn)行的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（NCT02761811）是電刺激腎神經(jīng)引導(dǎo)下RDN手術(shù)方案的一次重要探索。除了直接對腎動(dòng)脈附著的神經(jīng)進(jìn)行電刺激以外，也有學(xué)者對主動(dòng)脈腎神經(jīng)節(jié)進(jìn)行電刺激研究以指導(dǎo)RDN消融終點(diǎn)［52］。該方法經(jīng)下腔靜脈或主動(dòng)脈到達(dá) 腎-主動(dòng)脈開口右前外側(cè)和左前外側(cè)進(jìn)行起搏電刺激（10 Hz，25 mA），平均動(dòng)脈壓升高（＞5 mmHg）和同側(cè)腎動(dòng)脈血管收縮是電刺激奪獲神經(jīng)的標(biāo)志，在RDN術(shù)后重復(fù)電刺激時(shí)上述反應(yīng)消除。該方案目前只進(jìn)行了動(dòng)物可行性實(shí)驗(yàn)，距離臨床試驗(yàn)還有很長的過程。

3.2.2 腎交感傳出神經(jīng)反射效應(yīng)物檢測 腎交感傳出神經(jīng)激活后引起腎動(dòng)脈收縮、液體潴留和腎素分泌。有研究評(píng)估了RDN手術(shù)前、后藥物誘發(fā)的腎動(dòng)脈舒張程度以及腎動(dòng)、靜脈腎素溢出的濃度差異來評(píng)估手術(shù)終點(diǎn)［53-54］。由于去甲腎上腺素是腎交感神經(jīng)激活后直接釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，現(xiàn)也將血漿去甲腎上腺素濃度檢測用于衡量腎交感神經(jīng)活動(dòng)水平［55］。但是血漿腎素和去甲腎上腺素檢測耗時(shí)，且術(shù)中影響這些下游效應(yīng)物的干擾因素較多（如患者情緒、手術(shù)應(yīng)激以及 止痛鎮(zhèn)靜的藥物），加上這些方法并不能鑒別出升壓效應(yīng)和降壓效應(yīng)神經(jīng)位點(diǎn)，所以上述神經(jīng)反射及其效應(yīng)物檢測對手術(shù)即時(shí)指導(dǎo)的價(jià)值有限。

3.3 聯(lián)合三維結(jié)構(gòu)重建與神經(jīng)功能鑒別的消融

鑒于人類腎動(dòng)脈結(jié)構(gòu)變異與腎神經(jīng)支配的多樣性，無法為所有患者統(tǒng)一定義最有效的消融區(qū)域，解剖位點(diǎn)固定的經(jīng)驗(yàn)性消融有較大局限性。因此，RDN需要根據(jù)解剖學(xué)和神經(jīng)密度的變化，采用更個(gè)性化的方法。有效的RDN既強(qiáng)調(diào)對腎神經(jīng)空間分布的選擇性，又要求準(zhǔn)確識(shí)別不同血壓效應(yīng)的神經(jīng)［56］。在腎動(dòng)脈結(jié)構(gòu)三維重建的基礎(chǔ)上，對電刺激時(shí)血壓持續(xù)上升位點(diǎn)進(jìn)行選擇性消融將是提高RDN技術(shù)精準(zhǔn)度的一項(xiàng)重要舉措（圖1）。

圖1 腎動(dòng)脈結(jié)構(gòu)三維重建聯(lián)合腎神經(jīng)刺激指導(dǎo)的經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)術(shù)示意 A.正面觀；B.背面觀（藍(lán)色點(diǎn)代表電刺激腎神經(jīng)時(shí)機(jī)體血壓持續(xù)上升的位點(diǎn)，即消融治療靶點(diǎn)；綠色點(diǎn)代表電刺激腎神經(jīng)時(shí)動(dòng)脈血壓持續(xù)下降的位點(diǎn)；白色點(diǎn)代表電刺激腎神經(jīng)時(shí)機(jī)體血壓無明顯變化的位點(diǎn)）Figure 1 Schematic diagram of renal sympathetic denervation guided by threedimensional reconstruction of renal artery structure and renal nerve stimulation

早在2013年就有學(xué)者探索了運(yùn)用磁導(dǎo)航系統(tǒng)和可視化技術(shù)（NavX）創(chuàng)建腎三維解剖圖指導(dǎo)RDN手術(shù)定位［57］。兩組患者的降壓療效無顯著性差異，但與傳統(tǒng)X線透視組相比，三維成像手術(shù)組的對比劑用量、射線曝光時(shí)間都更少。此外，也有學(xué)者嘗試在三維電解剖測繪系統(tǒng) （CA RTO 3）指導(dǎo)下對頑固性高血壓病患者實(shí)施R DN手術(shù)［58］。三維成像系統(tǒng)可全面還原主腎動(dòng)脈、副腎動(dòng)脈及腎動(dòng)脈分支等毗鄰結(jié)構(gòu)，再加上壓力感應(yīng)導(dǎo)管的應(yīng)用可實(shí)時(shí)監(jiān)測消融導(dǎo)管與腎動(dòng)脈管壁的貼靠信息，能更安全地開展手術(shù)。術(shù)中對電刺激誘發(fā)不同血壓反應(yīng)的位點(diǎn)使用不同顏色標(biāo)記，既準(zhǔn)確定位了消融靶點(diǎn)，也能有效監(jiān)測消融時(shí)靶點(diǎn)是否移位。這種借鑒了心臟三維電生理檢查和射頻消融治療的手術(shù)策略將腎神經(jīng)解剖學(xué)和功能學(xué)有機(jī)融合在一起，能進(jìn)一步提高腎動(dòng)脈RDN的精準(zhǔn)度。相關(guān)臨床研究正在計(jì)劃中。

綜上所述，RDN術(shù)后血壓反應(yīng)的異質(zhì)性是目前該研究領(lǐng)域的一個(gè)難點(diǎn)［59］。根據(jù)患者的臨床特征篩選潛在獲益的對象，并將解剖位點(diǎn)消融的研究進(jìn)展與腎神經(jīng)功能實(shí)時(shí)檢測的手術(shù)方案結(jié)合起來，即運(yùn)用三維重建技術(shù)聯(lián)合優(yōu)化的電刺激腎神經(jīng) 檢測來指導(dǎo)RDN的手術(shù)方案有助于攻克這個(gè)難關(guān)，促進(jìn)精準(zhǔn)消融的到來。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突