吳迅 崔建國(guó) 金琴花

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦俏覈?guó)患者心原性猝死的主要原因。《〈中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021〉概要》［1］指出，我國(guó)現(xiàn)有冠心病患者1 139萬(wàn)例，且目前我國(guó)心血管疾病負(fù)擔(dān)仍在持續(xù)增加。由于冠狀動(dòng)脈的迂曲多變性，冠狀動(dòng)脈解剖學(xué)上狹窄程度與相應(yīng)心肌缺血的嚴(yán)重程度并不完全匹配，同樣的狹窄程度由于血管支配的區(qū)域、大小、側(cè)支循環(huán)的不同，造成心肌缺血的嚴(yán)重程度不盡相同。目前冠心病介入治療已經(jīng)從消除狹窄病變逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楦纳菩募∪毖?。Pijls等［2］于20世紀(jì)90年代提出的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR），已經(jīng)成為冠狀動(dòng)脈功能學(xué)檢查的金標(biāo)準(zhǔn)，是指導(dǎo)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）臨床決策的基石。2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）慢性冠狀動(dòng)脈綜合征指南［3］明確指出，對(duì)有癥狀和高風(fēng)險(xiǎn)臨床特征的患者，推薦采用冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)影像輔以有創(chuàng)功能學(xué)檢查FFR指導(dǎo)臨床治療（Ⅰa類推薦）。我國(guó)的專家共識(shí)也推薦對(duì)冠狀動(dòng)脈造影直徑狹窄50%～90%的病變行FFR評(píng)估（Ⅰa類推薦）［4-5］。大量的研究證實(shí)，F(xiàn)FR指導(dǎo)的血運(yùn)重建能夠顯著改善患者的預(yù)后［6-8］。然而目前大多數(shù)臨床實(shí)踐都集中在介入術(shù)前使用生理學(xué)評(píng)估來(lái)決定血運(yùn)重建的必要性，而介入術(shù)后生理學(xué)評(píng)估研究較少。值得關(guān)注的是，即使在血管造影后成功行PCI，根據(jù)術(shù)前FFR指導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈介入治療不一定能夠保證術(shù)后FFR發(fā)生顯著改善。研究表明，相當(dāng)一部分接受血運(yùn)重建的患者PCI術(shù)后FFR值仍不理想，且與更差的臨床預(yù)后相關(guān)［9-10］。PCI術(shù)后獲得最佳功能學(xué)結(jié)果應(yīng)被視為血運(yùn)重建的基本目標(biāo)，但臨床上PCI術(shù)后功能學(xué)評(píng)估的必要性及獲益尚無(wú)定論。本文擬對(duì)冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估在PCI術(shù)后的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 與臨床預(yù)后相關(guān)的FFR 評(píng)估參數(shù)

1.1 術(shù)后FFR值

在臨床實(shí)踐中，對(duì)PCI術(shù)后FFR的測(cè)量相對(duì)較少，究其原因，主要是部分操作人員主觀認(rèn)為PCI術(shù)后結(jié)果改善不顯著的概率相對(duì)較低，進(jìn)一步干預(yù)改善FFR值能力有限。也有術(shù)者認(rèn)為PCI術(shù)后FFR改善不顯著主要與血管殘余彌漫性病變相關(guān)。事實(shí)上，基于造影的PCI并不一定能實(shí)現(xiàn)功能學(xué)優(yōu)化的血運(yùn)重建，PCI術(shù)后，有部分患者的FFR值并不理想。研究證明，PCI術(shù)后FFR的測(cè)量對(duì)預(yù)測(cè)患者預(yù)后有明顯意義［9，11-12］。

在裸金屬支架（bare metal stent，BMS）時(shí)代，相關(guān)研究表明［13-14］，術(shù)后FFR≤0.95的患者主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）發(fā)生率顯著高于術(shù)后FFR＞0.95的患者。來(lái)自法國(guó)的一項(xiàng)注冊(cè)研究［15］發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)期間逐步增加球囊充氣壓力，使得術(shù)后FFR≥0.95，在支架置入后血管造影示殘余狹窄＜20%的患者中，48%的患者需要再次球囊擴(kuò)張才能保證術(shù)后FFR≥0.95，表明PCI術(shù)后未達(dá)到理想FFR值的發(fā)生率并不低，且部分患者通過(guò)進(jìn)一步處理可改善術(shù)后FFR。后續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后FFR≥0.95的患者支架置入術(shù)后6個(gè)月發(fā)生心絞痛的比例更低，可見PCI術(shù)后功能學(xué)評(píng)估可優(yōu)化患者的生活質(zhì)量。

在藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）時(shí)代，也證實(shí)了PCI術(shù)后FFR值與MACE呈負(fù)相關(guān)。由于研究人群和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同，盡管第一代DES時(shí)期預(yù)測(cè)MACE的術(shù)后FFR值各不相同，但主要波動(dòng)在0.89～0.91［16-18］。Doh等［18］納入血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）輔助下行DES置入并行術(shù)后FFR測(cè)量的患者共計(jì)115處病變，發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后IVUS示最小支架面積與支架置入術(shù)后FFR呈正相關(guān)（r=0.36，P＜0.01）。支架置入術(shù)后FFR≥0.89是1年無(wú)靶血管失?。╰arget vessel failure，TVF）的生理學(xué)界值。判斷支架置入術(shù)后FFR≥0.89最小支架面積的最佳臨界值為＞5.4 mm2（敏感度63.2%，特異度90.0%）。Kasula等［19］發(fā)現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者術(shù)后FFR≤0.91對(duì)MACE具有較好預(yù)測(cè)性（30%比19%，P=0.03）。

第二代DES預(yù)測(cè)TVF的術(shù)后FFR界值稍微低一些。Li等［11］開展的多中心研究發(fā)現(xiàn)DES置入術(shù)后FFR≤0.88與患者術(shù)后3年TVF相關(guān)。一項(xiàng)國(guó)際、多中心、前瞻性研究納入835例第二代DES置入患者，發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)術(shù)后2年TVF的FFR最佳臨界值為0.84［20］。在這項(xiàng)研究中，左前降支（left anterior descending，LAD）和非LAD術(shù)后FFR預(yù)測(cè)TVF的界值分別是0.82和0.88。分析其原因，可能由于FFR測(cè)量需要在靶血管處于最大充血狀態(tài)下，LAD供應(yīng)左心室大部分血供，在發(fā)生同等程度血管狹窄基礎(chǔ)上，LAD血管FFR值可能較非LAD血管低。說(shuō)明不僅患者預(yù)后與PCI術(shù)后FFR相關(guān)，根據(jù)不同血管選擇不同的術(shù)后FFR界值同樣重要。

將術(shù)前FFR和術(shù)后FFR值相結(jié)合可以對(duì)PCI術(shù)后患者進(jìn)行更好的危險(xiǎn)分層。Zhang等［21］的研究納入1 479例患者PCI術(shù)前、術(shù)后FFR的資料進(jìn)行分析，按術(shù)前FFR中位數(shù)0.71和術(shù)后FFR中位數(shù)0.88進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)術(shù)前/術(shù)后低FFR組發(fā)生TVF風(fēng)險(xiǎn)最高（2年TVF累計(jì)發(fā)生率10.2%），根據(jù)術(shù)前FFR評(píng)估術(shù)后FFR的預(yù)后價(jià)值時(shí)，術(shù)前低FFR組隨著術(shù)后FFR的增加，TVF的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，術(shù)前高FFR組患者TVF的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯變化。

1.2 PCI術(shù)后FFR獲得

近年來(lái)出現(xiàn)了“FFR增益”的概念，即PCI術(shù)后FFR的改變程度，研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后FFR值以及PCI術(shù)后FFR的絕對(duì)或相對(duì)增益與患者心絞痛的嚴(yán)重程度、生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)［22-24］。PCI術(shù)后FFR絕對(duì)改善，即ΔFFR（術(shù)后FFR–術(shù)前FFR），取決于患者支架貼壁情況、是否存在彌漫性病變及微血管病變等。FFR的相對(duì)增加，即FFR增加百分比，由公式“（術(shù)后FFR–術(shù)前FFR）/術(shù)前FFR×100%”計(jì)算得出，其受患者血管病變程度、PCI的充分性及術(shù)后靶血管殘余病變等多種因素影響。Fournier等［23］的研究納入639例患者分析PCI術(shù)前、術(shù)后ΔFFR值，分為三個(gè)三分位數(shù)（ΔFFR≤0.18，0.19≤ΔFFR≤0.31，ΔFFR＞0.31），發(fā)現(xiàn)2年隨訪期間ΔFFR最低三分位數(shù)者TVF顯著高于最高三分位數(shù)者（9.1%比4.7%，HR2.01，P=0.04），且ΔFFR較高者與患者臨床癥狀的緩解相關(guān)。一項(xiàng)多中心、前瞻性研究［22］納入621例使用第二代DES的患者，分析PCI術(shù)后FFR相對(duì)增加對(duì)患者預(yù)后的影響。經(jīng)2年的隨訪發(fā)現(xiàn)術(shù)后FFR較低者較術(shù)后FFR值高者TVF率更高（9.1%比2.6%，HR3.367，P=0.006）。術(shù)后FFR增加百分比較低者（≤15%）2年TVF率也高于術(shù)后FFR增加百分比較高者（＞15%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.2%比3.0%，HR3.613，P=0.003）。

1.3 支架兩端的FFR差值

除了PCI術(shù)后FFR測(cè)量外，進(jìn)一步評(píng)估術(shù)后支架兩端FFR差值，即跨支架的FFR梯度（ΔFFR支架）同樣有臨床意義。Ishii等［25］納入33例經(jīng)IVUS指導(dǎo)行西羅莫司洗脫支架置入術(shù)的患者，經(jīng)8個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)較低的術(shù)后FFR和較高的ΔFFR支架是支架內(nèi)再狹窄形成的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。Yang等［26］納入135例經(jīng)IVUS指導(dǎo)的PCI患者，發(fā)現(xiàn)ΔFFR支架和ΔFFR支架/長(zhǎng)度（即ΔFFR支架/支架長(zhǎng)度×10）與DES置入術(shù)后患者的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)，ΔFFR支架≥0.04較ΔFFR支架＜0.04無(wú)MACE生存率更低（69.6%比93.4%，P=0.031），ΔFFR支架/長(zhǎng)度≥0.009較ΔFFR支架/長(zhǎng)度＜0.009無(wú)MACE生存率更低（72.1%比97.7%，P=0.003），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 D指數(shù)

術(shù)后FFR的改善程度與殘余血管彌漫性病變相關(guān)。一項(xiàng)研究提出了“D指數(shù)”用來(lái)量化PCI術(shù)后殘余血管彌漫性病變［27］。該指數(shù)定義為支架遠(yuǎn)端和遠(yuǎn)段血管之間的增量FFR除以距離。研究納入201例經(jīng)IVUS指導(dǎo)下行PCI術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后血管遠(yuǎn)段FFR值和D指數(shù)顯著降低，遠(yuǎn)段血管FFR和D指數(shù)對(duì)MACE的臨界值分別是0.86和0.017。J e nse n等［28］評(píng)估支架邊緣血管及遠(yuǎn)段血管的FFR升高對(duì)患者預(yù)后的影響，證實(shí)遠(yuǎn)段血管彌漫性病變與PCI術(shù)后殘留異常的FFR值降低和未來(lái)較高的再狹窄風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

2 應(yīng)用術(shù)后FFR 指導(dǎo)優(yōu)化PCI 效果

2.1 FFR評(píng)估最佳支架置入

盡管冠心病治療器械的進(jìn)步改善了冠心病患者的預(yù)后，但仍有相當(dāng)部分患者再發(fā)臨床心血管事件。FFR指導(dǎo)的PCI能優(yōu)化患者支架置入效果并減少不必要的支架置入及改善遠(yuǎn)期預(yù)后。FAME研究［29］證實(shí)對(duì)于多支血管病變患者，雖然FFR指導(dǎo)組與造影指導(dǎo)組MACE發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但FFR指導(dǎo)組可減少支架置入的數(shù)量，節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用。FAME2研究［30］發(fā)現(xiàn)對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛患者，F(xiàn)FR指導(dǎo)下的PCI聯(lián)合藥物治療MACE發(fā)生率顯著低于單純藥物治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 術(shù)后FFR不理想的原因

支架術(shù)后FFR值不理想的原因，主要包括支架未充分覆蓋病變、彌漫性病變、連續(xù)性/串聯(lián)病變、次優(yōu)支架置入（膨脹不全等）、冠狀動(dòng)脈痙攣、夾層、嚴(yán)重血管扭曲等。FFR-SEARCH是一項(xiàng)前瞻性、單中心注冊(cè)研究［31］，對(duì)1 000例患者進(jìn)行PCI術(shù)后FFR評(píng)估，用導(dǎo)絲在支架遠(yuǎn)端20 mm處測(cè)量FFR，并對(duì)100支術(shù)后FFR≤0.85的血管進(jìn)行IVUS分析，提示支架膨脹不良占74%、支架近端/遠(yuǎn)端病變覆蓋不全分別占29%和30%、支架貼壁不良占23%（其中87%同時(shí)合并有支架膨脹不良）、冠狀動(dòng)脈痙攣占9%、壁內(nèi)血腫占3%、殘余彌漫性動(dòng)脈硬化占8%。Wolf rum等［32］報(bào)道了21例PCI術(shù)后FFR＜0.9的患者行光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）評(píng)估，發(fā)現(xiàn)支架膨脹不良的比例為46%，病變覆蓋不全占39%，支架貼壁不良占54%［全部同時(shí)合并有支架膨脹不良和（或）病變覆蓋不全］。一個(gè)隊(duì)列研究對(duì)574例患者共664處病變進(jìn)行分析，術(shù)前和術(shù)后分別行FFR評(píng)估，顯示143處（21%）病變術(shù)后仍存在功能學(xué)缺血（FFR＜0.81），對(duì)這些病變血管繼續(xù)進(jìn)行干預(yù)，31～36個(gè)月隨訪后發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后FFR＞0.86患者M(jìn)ACE發(fā)生率有所降低（17%比23%）［33］。一項(xiàng)前瞻性研究納入35例患者行術(shù)后FFR測(cè)定［32］，發(fā)現(xiàn)功能學(xué)欠佳者21例（FFR＜0.9患者），對(duì)其進(jìn)行OCT復(fù)查發(fā)現(xiàn)，13例（61.9%）支架膨脹不良，隨后在OCT指導(dǎo)下進(jìn)一步優(yōu)化，F(xiàn)FR從（0.80±0.02）顯著增加到（0.88±0.01，P=0.008），患者的預(yù)后得到較好改善。以上均說(shuō)明術(shù)后FFR測(cè)量可以指導(dǎo)優(yōu)化血運(yùn)重建，改善支架釋放效果從而改善患者預(yù)后。

2.3 術(shù)后FFR優(yōu)化PCI效果的策略

TARGET-FFR研究［34］提出了生理學(xué)指導(dǎo)的增量?jī)?yōu)化策略（physiology-guided incremental optimization st r a teg y，PIOS）概念（圖1）。（1）充血跨支架壓力階差≥0.05時(shí)用更大的球囊在18 atm（1 atm=101.325 kPa）下后擴(kuò)張，重復(fù)回撤測(cè)量FFR；（2）非支架節(jié)段＜20 mm的局部FFR增加≥0.05時(shí)，置入另一枚支架，重復(fù)回撤測(cè)量FFR；（3）當(dāng)FFR仍＜0.90，（1）和（2）的情況仍然存在，選擇再次后擴(kuò)張或再次置入支架，重復(fù)回撤測(cè)量FFR。該研究將260例患者按照1∶1隨機(jī)分配至接受生理學(xué)指導(dǎo)的增量?jī)?yōu)化策略組（PIOS干預(yù)組）和PCI后盲法冠狀動(dòng)脈生理學(xué)測(cè)量組（對(duì)照組），發(fā)現(xiàn)PIOS組雖未達(dá)到最終更高比例的FFR≥0.9，但經(jīng)過(guò)PIOS策略后，可顯著減少FFR≤0.8的患者比例。

圖1 生理學(xué)指導(dǎo)的增量?jī)?yōu)化策略Figure 1 Physiology-guided incremental optimization strategy

3 非充血性壓力指數(shù)（non-hyperemic pressure ratio，NHPR）

盡管大量研究證實(shí)FFR指導(dǎo)血運(yùn)重建獲益，但FFR的臨床使用率仍然較低。由于FFR測(cè)量需要在充血狀態(tài)下，用于誘發(fā)充血的腺苷等藥物在哮喘、傳導(dǎo)阻滯等患者中使用受限。目前應(yīng)用NHPR來(lái)模擬FFR，如瞬時(shí)無(wú)波形比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）［35］、靜息冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端壓力/主動(dòng)脈壓力（ratio of resting distal coronary pressure to aortic pressure，Pd/Pa）等，同樣與預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)多中心研究評(píng)估PCI術(shù)后殘余缺血的發(fā)生率（iFR＜0.9），發(fā)現(xiàn)24%患者術(shù)后存在殘余缺血，術(shù)后平均iFR為（0.84±0.06）［36］。術(shù)后iFR受損的患者中81.6%存在血管造影不明顯的局灶性狹窄，18.4%有彌漫性病變。在DEFINE PCI試驗(yàn)［37］中，發(fā)現(xiàn)術(shù)后iFR＜0.95患者心原性死亡或靶血管血運(yùn)重建的發(fā)生率更高。Hakeem等［38］發(fā)現(xiàn)術(shù)后Pd/Pa≤0.96和FFR≤0.86與不良心血管事件相關(guān)，Pd/Pa值是MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

4 基于影像學(xué)的FFR 衍生指標(biāo)在PCI 術(shù)后中的應(yīng)用

目前，研究報(bào)道的F F R 衍生指標(biāo)主要有基于C T的C T-F F R［39］，基于冠狀動(dòng)脈造影的定量血流分?jǐn)?shù)（quantitative f low ratio，QFR）和基于OCT的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（optical coherence tomogra phy-derived f ractional f low reserve，OFR）。既往研究主要集中在CT-FFR用于慢性冠狀動(dòng)脈綜合征患者術(shù)前檢查評(píng)估有無(wú)進(jìn)一步行冠狀動(dòng)脈造影的必要性［40-41］。Toba等［42］發(fā)現(xiàn)CT-FFR可用于支架置入術(shù)后患者功能學(xué)評(píng)估，也可用于PCI術(shù)后患者的隨訪，作為一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)的檢查，CT-FFR檢查簡(jiǎn)單方便，門診即可完成。QFR是對(duì)冠狀動(dòng)脈進(jìn)行三維重建后，通過(guò)靶血管中對(duì)比劑充盈時(shí)間幀數(shù)計(jì)算對(duì)比劑流速，再根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)方程計(jì)算各段血管壓力下降值。由于可以和造影同步進(jìn)行，QFR計(jì)算時(shí)間僅在5 min以內(nèi)［43］。一項(xiàng)國(guó)際多中心、前瞻性的HAWKEYE研究［44］納入602例患者共751支病變血管，發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后較低的QFR可預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期MACE的發(fā)生，受試者工作特征曲線分析確定術(shù)后QFR的最佳截?cái)嘀禐?.89（曲線下面積0.77，95%CI0.74～0.80，P＜0.001）。QFR還可用于ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial inf arction，STEMI）患者PCI術(shù)后的預(yù)后評(píng)估。一項(xiàng)研究對(duì)186例STEMI患者的415支血管（186支罪犯血管和219支非罪犯血管）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)罪犯血管PCI術(shù)后QFR顯著低于非罪犯病變［（0.92±0.10）比（0.95±0.08），P＜0.001］，且術(shù)后低QFR值是2年血管導(dǎo)向復(fù)合終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（20.8%比5.7%，HR2.718，P=0.005）［45］。Kogame等［46］研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于三支病變患者PCI術(shù)后QFR＜0.91的血管2年內(nèi)發(fā)生靶血管不良事件的概率顯著高于PCI術(shù)后QFR≥0.91的血管（12.0%比3.7%，HR3.37，P＜0.001）。OFR是FFR和OCT的融合，通過(guò)一次OCT導(dǎo)管回撤，實(shí)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊形態(tài)學(xué)與功能學(xué)的全面評(píng)價(jià)［47］。Ding等［48］的研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后OFR與FFR顯示出良好的相關(guān)性。Emori等［49］的研究也得出類似的結(jié)論。以FFR為參考標(biāo)準(zhǔn)，OFR預(yù)測(cè)術(shù)后FFR≤0.90的準(zhǔn)確率為84%［48］，也可以用來(lái)反映患者預(yù)后。

5 小結(jié)與展望

冠狀動(dòng)脈功能學(xué)在指導(dǎo)血運(yùn)重建決策中的作用已經(jīng)被研究證實(shí)，F(xiàn)FR目前已成為術(shù)前評(píng)估冠狀動(dòng)脈功能學(xué)缺血的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但功能學(xué)評(píng)價(jià)在PCI術(shù)后的規(guī)范應(yīng)用尚缺少定論，不同的研究PCI術(shù)后界值也存在差異。使用術(shù)后FFR和NHPR的目的在于發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后功能學(xué)缺血的原因并進(jìn)行干預(yù)，從而改善患者預(yù)后。期待未來(lái)有更多支持功能學(xué)評(píng)估在PCI術(shù)后應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，使得影像學(xué)與功能學(xué)更合理地指導(dǎo)介入治療，進(jìn)而優(yōu)化血運(yùn)重建效果，改善冠心病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突