邊亞紅,杜國(guó)威,趙清葉,鞠芳*

(1青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部,山東 青島 266075;2青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院·青島市腫瘤醫(yī)院腫瘤科,山東 青島 266042)

最新研究表明,全球新發(fā)的非小細(xì)胞肺癌患者約70%為≥65歲的老年人[1]。高達(dá)50%的非小細(xì)胞肺癌患者在病程中會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,嚴(yán)重威脅患者的生命健康[2]。目前,放射治療為腦轉(zhuǎn)移瘤治療的主要方式之一。全腦放療(whole-brain radiotherapy,WBRT)是≥4個(gè)病灶的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的主要治療方式之一[3]。隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展,臨床醫(yī)師較多地選擇在全腦放療的基礎(chǔ)上對(duì)轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行同步加量(simultaneous integrated boost,SIB)或全腦放療后對(duì)轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行序貫加量(sequential boost,SB)。目前有關(guān)全腦放療或全腦放療聯(lián)合病灶加量放療的療效和安全性的研究結(jié)果尚不統(tǒng)一,且缺少同時(shí)比較全腦放療、全腦放療聯(lián)合同步加量和全腦放療聯(lián)合序貫加量三種放療模式之間優(yōu)劣的研究。而老年患者由于身體機(jī)能減退、常合并多種疾病,對(duì)放療的耐受性相對(duì)較差,尤其值得關(guān)注。目前有關(guān)老年非小細(xì)胞肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者放療模式選擇、有效性和安全性的研究少有報(bào)道。本研究關(guān)注老年患者非小細(xì)胞肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的放療療效與安全性,擬通過(guò)分析真實(shí)世界里在不同放療模式下的療效、劑量學(xué)特點(diǎn)及不良反應(yīng)發(fā)生情況,為臨床確定老年患者非小細(xì)胞肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的放療模式選擇提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018年8月至2021年8月在青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院行顱腦放療的老年非小細(xì)胞肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者115例。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡65～86歲;原發(fā)病灶經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌,有或無(wú)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突變,無(wú)其他敏感突變;腦轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)增強(qiáng)核磁共振確診,腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)≥4個(gè);行調(diào)強(qiáng)適形放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)或容積弧形調(diào)強(qiáng)放療(volumetric modulated arc therapy,VMAT),全腦放療或全腦放療+病灶局部加量放療;體力狀況評(píng)分(pain score, PS)≤2分;預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月。按照放療模式的不同分為3組,其中全腦放療組40例、序貫加量組33例、同步加量組42例。

1.2 方法

1.2.1 CT掃描定位 患者取仰臥位,采用頭部熱塑膜固定,模擬CT增強(qiáng)掃描。掃描范圍:上界為顱頂,下界為顱底下5cm,層厚為3mm。掃描圖像上傳至Eclipse TPS放射治療計(jì)劃系統(tǒng),進(jìn)行靶區(qū)勾畫和計(jì)劃設(shè)計(jì)。

1.2.2 靶區(qū)及危及器官勾畫 放療靶區(qū)由已獲得醫(yī)院放療技術(shù)授權(quán)的醫(yī)師勾畫,所有患者的靶區(qū)均經(jīng)副主任及以上醫(yī)師審核。腫瘤病灶靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)為影像學(xué)顯示的可見(jiàn)腫瘤病灶,計(jì)劃腫瘤靶區(qū)(plan gross tumor volume,PGTV)為GTV外放3mm,臨床靶區(qū)(clinical tumor volume,CTV)為全腦,計(jì)劃靶區(qū)(planning tumor volume,PTV)為CTV外放3mm。危及器官勾畫包括腦干、晶體、視交叉和視神經(jīng)。

1.2.3 放療計(jì)劃設(shè)計(jì)和審核 由物理師進(jìn)行放療計(jì)劃設(shè)計(jì),均經(jīng)副主任及以上醫(yī)師審核,共同評(píng)價(jià)并進(jìn)行優(yōu)化。全腦放療組處方劑量:95% PTV 40Gy/20f或30Gy/10f,均為5次/周,其中32例采用IMRT技術(shù),8例采用VMAT技術(shù)。序貫加量組處方劑量:全腦放療95% PTV 40Gy/20f,全腦放療結(jié)束后給予腦轉(zhuǎn)移病灶加量95% PGTV 20Gy/10f,均為5次/周,腦轉(zhuǎn)移病灶總劑量為60Gy/30f,其中10例采用IMRT技術(shù),23例采用VMAT技術(shù)。同步加量組處方劑量:95% PTV 40Gy/20f,同步給予95% PGTV 50～60Gy/20f,5次/周,其中15例采用IMRT技術(shù),27例采用VMAT技術(shù)。限制危及器官劑量:腦干<54Gy,晶體<9Gy,視交叉<54Gy,視神經(jīng)<54Gy。對(duì)于出現(xiàn)輕微及以上占位效應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移患者,在放療過(guò)程中使用甘露醇聯(lián)合地塞米松脫水、降顱壓治療,以緩解腦水腫及相關(guān)癥狀。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 所有患者在結(jié)束顱腦放療1～3個(gè)月內(nèi)行顱腦增強(qiáng)核磁共振檢查,評(píng)價(jià)近期療效。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST 1.1版)進(jìn)行療效評(píng)價(jià),包括完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)?？傆行?overall response rate,ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

治療結(jié)束后對(duì)3組患者進(jìn)行遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)。通過(guò)醫(yī)院病歷系統(tǒng)查找和電話隨訪方式記錄患者顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存期(intracranial progression-free survival, IPFS)和總生存期(overall survival, OS),計(jì)算1年IPFS率和1年OS率。IPFS為自放療開始至PD的時(shí)間,OS為自放療開始至死亡或失訪時(shí)間。隨訪截止時(shí)間為2022年8月。

1.3.2 劑量學(xué)參數(shù)評(píng)價(jià) 對(duì)3組放療計(jì)劃質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),其中序貫加量組的靶區(qū)計(jì)劃為全腦放療計(jì)劃和序貫加量計(jì)劃融合后的計(jì)劃。評(píng)價(jià)指標(biāo)如下。(1)靶區(qū)適形值(conformation number,CN):(Vt, pres /Vt)×(Vt,pres/Vpres)。Vt,pres為處方劑量包繞的靶區(qū)體積;Vt為靶區(qū)體積;Vpres為處方劑量包繞的人體體積。CN值越接近于1表示靶區(qū)適形度越好。(2)處方劑量靶區(qū)體積比(prescription isodose volume to target volume ratio,PITV):Vpres/Vt。PITV值<1,表示靶區(qū)未完全被處方劑量線覆蓋;PITV值>1,表示處方劑量線覆蓋范圍過(guò)大。(3)靶區(qū)覆蓋度(target coverage,TC):Vt,pres/Vt。TC值在0～1之間波動(dòng),理想值為1。(4)均勻指數(shù)(homogeneity index, HI):(D2%-D98%)/Dmedian,式中D2%為2%靶區(qū)體積接受的放射劑量,D98%為98%靶區(qū)體積接受的放射劑量,Dmedian為靶區(qū)中位劑量。HI值越接近于0,靶區(qū)劑量分布越均勻。

1.3.3 安全性評(píng)價(jià) 觀察放療期間和放療后出現(xiàn)的不良反應(yīng),包括惡心嘔吐、骨髓抑制和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。其評(píng)價(jià)參考放射腫瘤協(xié)作組(radiation therapy group,RTOG)急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料的比較

3組患者的性別、年齡、病灶體積、原發(fā)病灶是否控制、是否顱外轉(zhuǎn)移、顱外轉(zhuǎn)移是否控制、是否行表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinases inhibitor,EGFR-TKI)治療的臨床基本資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05;表1)。

表1 患者一般資料比較

2.2 3組患者近期與遠(yuǎn)期療效比較

近期療效:同步加量組的ORR和DCR較全腦放療組高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),其余組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。遠(yuǎn)期療效:序貫加量組和同步加量組1年的IPFS率及OS率較全腦放療組高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),其余組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.3 3組患者靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)的比較

同步加量組PTV的CN、PITV優(yōu)于全腦放療組和序貫加量組,全腦放療組CN、PITV優(yōu)于序貫加量組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01);序貫加量組PTV的TC優(yōu)于其他2組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);全腦放療組的HI明顯優(yōu)于其他2組,同步加量組的HI優(yōu)于序貫加量組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01),其余組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。同步加量組PGTV的CN、PITV優(yōu)于序貫加量組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01);2組間TC、HI的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

2.4 3組患者治療安全性比較

3組患者均未發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng),3組均有部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐、骨髓抑制和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),均經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。3組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5)。

3 討 論

腦是非小細(xì)胞肺癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位之一,而一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,常提示預(yù)后很差[4]。全腦放療是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的一種有效治療手段,可減輕患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,并延長(zhǎng)生存期[5,6]。但由于正常腦組織耐受劑量的限制,轉(zhuǎn)移瘤受照劑量較低,可能導(dǎo)致腫瘤控制不佳[7]。近年來(lái),在全腦放療的基礎(chǔ)上對(duì)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶(≥4個(gè)病灶)進(jìn)行加量的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)更多地應(yīng)用于臨床。有研究表明,序貫加量放療使轉(zhuǎn)移瘤接受較高放射劑量照射的同時(shí)增加了正常組織的受量,不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大[8]。也有研究認(rèn)為同步加量可使病灶實(shí)現(xiàn)較高的處方劑量,并保護(hù)周圍正常組織[9],但加量區(qū)內(nèi)劑量均勻性可能較差,影響治療效果。有多項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移放療模式的有效性、安全性和劑量學(xué)特點(diǎn),但尚未取得一致結(jié)論。王珊等[10]研究結(jié)果顯示,同步加量組ORR和DCR分別為75%和95%,顯著高于全腦放療組。羅慶斌等[11]研究則指出,序貫加量和同步加量療效均較理想,不良反應(yīng)發(fā)生率相仿。也有研究表明,同步加量比序貫加量顯著提高療效,改善預(yù)后[4,12,13]。因此,何為老年非小細(xì)胞肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的優(yōu)選放療模式值得探討。

本研究回顧性分析了115例老年非小細(xì)胞肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移(≥4個(gè)病灶)患者全腦放療、序貫加量及同步加量放療的有效性及安全性。結(jié)果顯示,同步加量組ORR和DCR,序貫加量組和同步加量組1年的IPFS率和OS率均顯著優(yōu)于全腦放療組。序貫加量組的上述指標(biāo)均有低于同步加量組的趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組均有部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐、骨髓抑制和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),組間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組均無(wú)3級(jí)及以上不良反應(yīng),1～2級(jí)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)或改善。提示兩種病灶加量放療模式均未顯著增加老年患者不良反應(yīng)的發(fā)生。因此,本研究認(rèn)為在對(duì)老年非小細(xì)胞肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的三種放療模式中,轉(zhuǎn)移瘤同步加量放療模式的療效較好,安全性可控,耐受性良好。

本研究對(duì)3組患者采用的放療技術(shù)進(jìn)行了分析,比較了靶區(qū)的劑量學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示同步加量組PTV和PGTV的CN、PITV優(yōu)于序貫加量組,同步加量組PTV的HI優(yōu)于序貫加量組,同步加量組PGTV的HI較序貫加量組更接近于0,提示同步加量與序貫加量相比,能取得更優(yōu)的靶區(qū)適形度、處方劑量覆蓋度和均勻度,具有劑量學(xué)優(yōu)勢(shì),說(shuō)明同步加量計(jì)劃能更好地保證靶區(qū)劑量,并減少正常組織受量。序貫加量組PTV的TC優(yōu)于全腦放療組和同步加量組,PGTV的TC有高于同步加量組的趨勢(shì),顯示了序貫加量組的靶區(qū)覆蓋度較高,且與全腦放療組相比,序貫加量組能延長(zhǎng)患者遠(yuǎn)期生存時(shí)間。全腦放療組PTV的CN、PITV優(yōu)于序貫加量組,HI高于兩個(gè)加量組。因?yàn)槿X放療計(jì)劃較為簡(jiǎn)單,所以盡管更多地使用了IMRT技術(shù),仍能達(dá)到較好的適形度、處方劑量覆蓋度和均勻度,但由于受正常組織耐受劑量的限制,轉(zhuǎn)移瘤照射劑量低,顯著影響了全腦放療的療效。

表2 3組患者近期及遠(yuǎn)期療效比較

表3 3組PTV的劑量學(xué)參數(shù)比較

表4 2組PGTV的劑量學(xué)參數(shù)比較

表5 3組放療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

多項(xiàng)研究表明,VMAT與IMRT相比具有靶區(qū)內(nèi)劑量分布更優(yōu)、靶區(qū)適形度和均勻度更好、放療時(shí)間較短的特點(diǎn),有利于提高腫瘤劑量、降低正常組織受量,從而提高治療的有效率[4,14]。本研究顯示全腦放療時(shí)臨床醫(yī)師更多地采用了IMRT技術(shù),轉(zhuǎn)移瘤加量放療時(shí)則更愿意選擇VMAT技術(shù)。VMAT技術(shù)有利于加量組患者在正常組織安全的前提下獲得更高的轉(zhuǎn)移瘤受照劑量,取得更好的療效。本研究中,同步加量組和序貫加量組的ORR、DCR、1年的IPFS率和1年的OS率無(wú)顯著差異,但顯示了前者有高于后者的趨勢(shì)。分析其原因是與序貫加量組分割劑量2.0Gy/f相比,同步加量組轉(zhuǎn)移瘤獲得了更高的分割劑量2.5～3.0Gy/f,生物有效劑量較高,有助于提高療效、延長(zhǎng)生存時(shí)間[4]。另外,同步加量組患者住院時(shí)間更短,而序貫加量組需要二次定位和計(jì)劃設(shè)計(jì),增加了患者的負(fù)擔(dān)和醫(yī)師的工作量。因此,我們認(rèn)為對(duì)老年非小細(xì)胞肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移(≥4個(gè)病灶)患者的此三種放療模式中,全腦放療同步加量模式可作為優(yōu)選方案,采用VMAT技術(shù)可能更有利。

綜上,全腦放療聯(lián)合同步加量模式可作為一般情況較好、預(yù)期生存期較長(zhǎng)的老年非小細(xì)胞肺癌≥4個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶患者的優(yōu)選治療方案,建議有條件的單位采用VMAT技術(shù)。但當(dāng)腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目較多、身體狀況較差、預(yù)期生存時(shí)間較短時(shí),全腦放療可作為低姑息治療選擇,IMRT技術(shù)即可實(shí)現(xiàn)滿意的劑量學(xué)參數(shù)。本研究存在非隨機(jī)對(duì)照研究、病例數(shù)較少及未觀察遠(yuǎn)期不良反應(yīng)等不足。如序貫加量組的多項(xiàng)療效指標(biāo)有優(yōu)于全腦放療組和劣于同步加量組的趨勢(shì),但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮與總樣本量、尤其序貫加量組樣本量較小有關(guān)。今后,我們將針對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放療模式、晚期神經(jīng)認(rèn)知功能保護(hù)等方面開展大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究,為臨床放療模式選擇提供更有力的證據(jù)。