高靜韜 孫玙賢 舒薇 張立杰 謝仕恒 劉宇紅

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院，北京 101149；2 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所，北京 101149

2000 年， 美國國立衛(wèi)生研究院建立和運營ClinicalTrials.gov 平臺[1]，2005 年中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Register, ChiCTR）建立并運行[2]，兩大平臺均為國際認可的臨床試驗注冊平臺。本文收集兩大平臺中國主持的已注冊的抗結(jié)核藥物臨床試驗，旨在洞悉我國抗結(jié)核藥物臨床試驗進展及發(fā)展方向，剖析存在的問題并給出完善建議。

資料與方法

一、納入與排除標準

納入標準：（1）中國（包括中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺灣）機構(gòu)作為牽頭單位或中國機構(gòu)資助的、中國研究者負責、在中國人群中開展的臨床試驗；（2） 研究內(nèi)容包含抗結(jié)核藥物治療；（3）研究對象包含肺結(jié)核、肺外結(jié)核、肺結(jié)核合并其他疾病患者。

排除標準：（1）診斷試劑臨床試驗；（2）醫(yī)療器械臨床試驗；（3）疫苗臨床試驗。

二、數(shù)據(jù)采集

分別以ClinicalTrials.gov 和ChiCTR 為檢索對象， 檢索起止時間為數(shù)據(jù)庫建庫之日至2022 年6月30 日。 以ChiCTR 為檢索對象，在檢索入口界面注冊題目中檢索包含 “結(jié)核” 的所有注冊試驗；以ClinicalTrial.gov 為 檢 索 對 象， 在 “Condition or Disease” 中 檢 索 包 含 “Tuberculosis” 或 “TB”且“Country”中檢索包含“China” 的所有臨床試驗。 根據(jù)經(jīng)濟發(fā)展水平及地理位置劃分東中西三個地區(qū)。

三、質(zhì)量控制

2 名研究人員獨立從ClinicalTrials.gov 和ChiCTR 平臺檢索數(shù)據(jù)后合并比對，如有不一致進入這兩個平臺共同檢索。 2 名研究人員獨立依據(jù)納排標準進行符合條件的臨床試驗項目的篩選、數(shù)據(jù)采集后合并比對，如有意見分歧，則由研究團隊負責人加入共同充分討論后決定。 若同一項目分別在ClinicalTrials.gov 和ChiCTR 平臺注冊則視為2 個項目均納入本研究。

結(jié) 果

一、注冊總體情況

從ClinicalTrials.gov 和ChiCTR 平臺中分別檢索到結(jié)核相關(guān)的臨床試驗81 項和208 項， 依照納排標準最終納入共計89 項， 其中來源于ClinicalTrials.gov 平臺30 項， 來源于ChiCTR 平臺59 項， 無同一項目分別在ClinicalTrials.gov 和ChiCTR 平臺注冊。中國主持的抗結(jié)核藥物臨床試驗首次在ClinicalTrials.gov 注冊時間為2006 年（建庫后6 年），由廣西醫(yī)科大學(xué)牽頭開展，其研究內(nèi)容為糖皮質(zhì)激素輔助抗結(jié)核藥物治療對結(jié)核性胸膜炎的療效與安全性。 中國主持的抗結(jié)核藥物首次在ChiCTR 注冊時間為2009 年（建庫后4 年），由武漢協(xié)和醫(yī)院（現(xiàn)為華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）牽頭開展，研究內(nèi)容為多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的臨床研究以評估糖皮質(zhì)激素對結(jié)核性胸膜炎的臨床療效。

二、注冊時間和地區(qū)分布情況

1. 注冊時間分布

自ClinicalTrials.gov 和ChiCTR 平臺首次注冊以來至2022 年6 月30 日，兩個平臺注冊數(shù)量及總注冊數(shù)量均呈波動式上升（見圖1）。 2012 年之前注冊總量較低， 平均年注冊量不足1 項；2012—2017年注冊總量平緩上升， 平均年注冊量提高至3 項；2018 年起注冊總量激增， 平均年注冊量保持在12項左右，2018—2022 年共計62 項（69.66%，62/89）。在ClinicalTrials.gov 平臺注冊數(shù)高峰值出現(xiàn)在2019年， 注冊數(shù)量達6 項在ChiCTR 平臺注冊數(shù)高峰值出現(xiàn)在2020 年，注冊數(shù)量達13項。

圖1 中國主持的抗結(jié)核藥物臨床試驗注冊情況時間分布

2.注冊地區(qū)分布

表1 可見，在89 項臨床試驗研究中，注冊單位所在地區(qū)共覆蓋14 個省、自治區(qū)、直轄市，其中北京、 上海、 廣東三個地區(qū)注冊總數(shù)達67 項， 占比75.28%；尤其在ClinicalTrials.gov 平臺，上述三個地區(qū)注冊總數(shù)為28 項， 占總注冊數(shù)的93.33%（28/30）。 總體而言，東部地區(qū)（包含北京、上海、廣東、江蘇、山東和浙江）占比最高為86.52%（77/89），其次是西部地區(qū)（包含重慶、陜西、四川、新疆和廣西）11.24%（10/89），中部地區(qū)（包含河南、湖北和江西）占比最低，為2.25%（2/89）。東部地區(qū)注冊總數(shù)為中部和西部地區(qū)注冊總和的6 倍之多。 東部地區(qū)在ChiCTR 平臺注冊的由中國主持的抗結(jié)核藥物臨床試驗是其在ClinicalTrials.gov 平臺注冊數(shù)量的1.66倍，這一比值在西部地區(qū)高達9 倍，中部地區(qū)無中國主持的抗結(jié)核藥物臨床試驗在ClinicalTrials.gov平臺注冊。

表1 中國主持的抗結(jié)核藥物臨床試驗注冊地區(qū)分布

3.注冊機構(gòu)分布

89 項研究中，由結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)、由綜合醫(yī)療機構(gòu)、由其他機構(gòu)（包括藥企和大學(xué)）注冊的數(shù)量分別為54 項（60.67%，54/89）、27 項（30.34%,27/89）、8 項（8.99%，8/89），其中ChiCTR 平臺注冊的分別為38、15 和6 項，ClinicalTrials.gov 平臺注冊的分別為16、12 和2 項。

三、研究類型、研究內(nèi)容和注冊狀態(tài)

89 項研究中，觀察性研究7 項，干預(yù)性研究82項（見表2）。按治療方法劃分，評估單一或抗結(jié)核藥物組合的臨床試驗57 項（64.04%，57/89），其中針對潛伏感染者的預(yù)防性治療研究3 項；在抗結(jié)核藥物基礎(chǔ)上增加抗炎、抗過敏、化痰等西藥對癥治療的研究合計15 項， 且其中14 項研究在ChiCTR 平臺注冊； 在抗結(jié)核藥物基礎(chǔ)上增加包括生物制劑、免疫細胞治療等宿主導(dǎo)向的免疫治療研究合計7 項；在抗結(jié)核藥物基礎(chǔ)上增加中醫(yī)辯證施治或中藥治療的研究合計10 項， 其中9 項在ChiCTR 平臺注冊。 按病變部位劃分，針對肺結(jié)核注冊的臨床試驗合計83 項（93.26%，83/89），其中針對結(jié)核性胸膜炎7 項， 針對肺結(jié)核合并其他疾病如糖尿病、HIV、矽肺、風濕免疫性疾病、惡性實體腫瘤的臨床試驗共計10 項；另外6 項為肺外結(jié)核研究，分別為針對結(jié)核性腦膜炎3 項、 骨結(jié)核2 項和淋巴結(jié)結(jié)核1 項。按研究覆蓋面劃分， 全國多中心臨床試驗共計48項，單中心臨床試驗共計41 項。

表2 ChiCTR 和ClinicalTrials.gov 平臺注冊由中國主持的抗結(jié)核藥物臨床試驗的不同特征[項（%）]

89 項研究根據(jù)研究狀態(tài)可分為5 類，處于尚未納入、納入中、納入完成并繼續(xù)實施、研究完成和狀態(tài)未知的項目分別為30 項、26 項、2 項、22 項和9項。 在尚未開始的30 項研究中，18 項為新近注冊（≤2 年）研究，其余12 項為注冊后3~10 年仍未開始納入，其中10 項來源于ChiCTR 平臺；處于納入中的26 項研究中，15 項為新近注冊研究，7 項為注冊后3~10 年仍處于納入狀態(tài)； 共2 項研究處于納入完成并繼續(xù)實施狀態(tài)，均來自ClinicalTrials.gov 平臺，且在注冊2 年內(nèi)完成了患者納入；在已完成的22 項研究中，注冊至今5 年及以下與注冊至今已6年及以上的研究個數(shù)比為1∶1； 狀態(tài)未知的9 項研究均來自ClinicalTrials.gov 平臺。注冊至今無研究團隊報告研究出現(xiàn)研究暫?；蛑袛?。

討 論

公開臨床試驗信息既增加了對研究的監(jiān)督力度，還可保證相關(guān)利益群體了解自身健康信息的權(quán)力，提高對臨床研究的信任；同時，公開臨床試驗及其結(jié)果有助于減少不必要的重復(fù)研究。 因此，臨床試驗注冊具有倫理和科學(xué)意義[3]。 ClinicalTrials.gov與ChiCTR 自建庫以來至2022 年6 月30 日， 中國主持的已注冊的抗結(jié)核藥物臨床試驗共89 項，2018—2022 年注冊數(shù)量占69.66%（62/89）。 主要原因有二：首先，就藥物研發(fā)管線而言，歷時50 余年在2012 年全球迎來首個抗結(jié)核新藥貝達喹啉，之后2014 年和2019 年德拉馬尼與普托瑪尼陸續(xù)在國外獲批有條件上市，2018 年和2020 年貝達喹啉及德拉馬尼分別在我國通過臨床試驗路徑實現(xiàn)了受試者可及[4-5]，這一時期迎來了抗結(jié)核藥物臨床試驗的春天[6-12]；其次，2018—2022 年，我國自主研發(fā)的1.1 類抗結(jié)核新藥吡法齊明 （TBI-166）、 舒達吡啶（WX081） 和OTB-658 先后啟動并推進臨床試驗進程，亦推動了中國主持的抗結(jié)核藥物臨床試驗注冊高峰。

一、中國主持的注冊抗結(jié)核藥物臨床試驗地區(qū)分布和發(fā)起單位屬性存在差異

本研究發(fā)現(xiàn)，中國主持的注冊抗結(jié)核藥物臨床試驗呈現(xiàn)東高、中低、西居中的局面，其中東部地區(qū)注冊量占86.52%（77/89）， 西部地區(qū)較中部地區(qū)注冊數(shù)量多，考慮與其區(qū)域內(nèi)醫(yī)學(xué)高校及其附屬醫(yī)院在結(jié)核學(xué)科實力較強有關(guān)。 有研究顯示，臨床試驗注冊量與經(jīng)濟發(fā)展水平、學(xué)科科技量值排名及藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，GCP）發(fā)展活躍度密切相關(guān)[13]。 抗結(jié)核藥物臨床試驗注冊分布極不均衡現(xiàn)象還需要從學(xué)科建設(shè)、 人員培養(yǎng)、能力提升多個維度進行頂層布局，有望縮短地區(qū)間的差異。

從注冊抗結(jié)核藥物臨床試驗發(fā)起單位屬性來看，由結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)發(fā)起或主持的臨床試驗占比最大，為60.67%（54/89）。 注冊項目數(shù)超過5 個的定點醫(yī)療機構(gòu)按照從高到低排序為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院、上海市肺科醫(yī)院、上海市公共衛(wèi)生臨床中心和深圳市第三人民醫(yī)院，該排序同醫(yī)院近年結(jié)核病學(xué)科的學(xué)科科技量值排名基本一致。 由綜合醫(yī)療機構(gòu)注冊的抗結(jié)核藥物臨床試驗共27 項，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院及上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院注冊總數(shù)達13 項。 我國歷來重視結(jié)核病防治工作，近年來先后出臺《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》[14]《健康中國行動（2019—2030 年）》[15]和《遏制結(jié)核病行動計劃（2019—2022 年）》[16]等文件，明確提出加強結(jié)核病防治服務(wù)體系能力建設(shè)、加強多部門聯(lián)合、全社會動員等頂層設(shè)計。 結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)、綜合醫(yī)療機構(gòu)作為結(jié)核病防治服務(wù)體系實施的重要組成部分， 承擔著積極開展科學(xué)研究、促進科技創(chuàng)新，加快科技成果轉(zhuǎn)化的職責，共同向早日實現(xiàn)“終止結(jié)核病流行”的目標努力。

二、中國主持的抗結(jié)核藥物臨床試驗以干預(yù)性研究居多

從研究類型來看，中國主持的抗結(jié)核藥物臨床試驗中干預(yù)性研究占90%以上；覆蓋范圍上，多中心研究和單中心研究數(shù)量相當。 近年，隨著全球?qū)菇Y(jié)核藥物臨床試驗設(shè)計的迭代和進步[17]，臨床試驗實施效率與質(zhì)量的提升，WHO 《結(jié)核病整合版指南》推薦周期的縮短[18-19]，我國開展創(chuàng)新性、多中心、隨機對照臨床試驗并獲得高質(zhì)量證據(jù)是研究成果能被快速臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用的關(guān)鍵因素。 從研究聚焦的病變部位來看，93.26%（83/89） 以肺結(jié)核為主，治療干預(yù)上64.04%（57/89）為探索不同抗結(jié)核藥物及其組合或療程的臨床試驗，其次為抗結(jié)核藥物聯(lián)合對癥治療藥物的臨床試驗(15 項)，對癥治療藥物主要包括乙酰半胱氨酸、糖皮質(zhì)激素、維生素D 和布洛芬等。 研究干預(yù)措施反映了當前中國主持的抗結(jié)核藥物臨床試驗研究方向和熱點。

三、我國主持的抗結(jié)核藥物臨床試驗在注冊后更新較慢

本研究顯示，89 項研究中已完成的研究22 項，處于納入中的研究26 項， 尚未開始患者納入的研究30 項。 臨床試驗需在首個受試者納入前向公開開放的注冊機構(gòu)注冊，我國主持的抗結(jié)核藥物臨床試驗在注冊后存在更新較慢的問題，研究是否持續(xù)的真實狀態(tài)從注冊平臺無法獲知，相應(yīng)研究藥物及方案的有效性和安全性結(jié)局、結(jié)果陳述部分均存在缺失。 注冊已5 年以上仍未開始患者納入或仍處于患者納入或狀態(tài)未知的研究合計11 項， 主要集中在2014—2016 年由北京、 上海的結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)或綜合醫(yī)療機構(gòu)牽頭開展的初治、復(fù)治及耐藥患者縮短療程的研究，經(jīng)了解，與研究者未及時在ClinicalTrials.gov 和ChiCTR 平臺更新注冊信息有關(guān)。 值得關(guān)注的是，由于研究運營及管理存在困難及目標患者有限等原因，50 項研究在注冊后5 年內(nèi)尚未開展患者納入或處于納入中，因此，加強對注冊臨床研究的管理，追蹤臨床試驗進程，透明化臨床試驗的結(jié)果并建立有效激勵機制推動注冊者、注冊機構(gòu)不斷提高試驗全周期注冊完整性和注冊質(zhì)量才能回歸臨床試驗注冊的宗旨。 隨著中國抗結(jié)核藥物臨床試驗不斷增加，亟需提升研究機構(gòu)及研究者的注冊觀念， 注重對注冊規(guī)范與相關(guān)培訓(xùn)開展，加大臨床試驗注冊全周期結(jié)果的分享與公布，這是未來該領(lǐng)域臨床試驗注冊宣傳的關(guān)鍵。

本研究通過橫斷面分析中國主持的注冊抗結(jié)核藥物臨床試驗時空分布、研究類型、治療措施、疾病分類、研究覆蓋和實施狀態(tài)，洞悉了我國抗結(jié)核藥物臨床研究發(fā)展方向，剖析了已注冊的抗結(jié)核藥物臨床研究存在的問題并給出完善建議。 臨床試驗注冊向著全球化、規(guī)范化、共享化發(fā)展，作為研究者，應(yīng)學(xué)習(xí)臨床試驗注冊知識、提高注冊意識與注冊質(zhì)量，保證研究質(zhì)量，為廣大醫(yī)務(wù)工作者、醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)消費者和政府衛(wèi)生政策制定者提供可靠的臨床試驗證據(jù)，從而造福中國及全球健康事業(yè)[20]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明高靜韜、孫玙賢：數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計分析、論文撰寫；舒薇：統(tǒng)計分析；張立杰、謝仕恒：數(shù)據(jù)收集；劉宇紅：研究指導(dǎo)