虞有超， 時國朝， 沈小雁， 朱雪梅

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，上海 200025）

患者：女性，65 歲，此次因“反復咳嗽、咳痰，發(fā)熱2 個月”于2021年1月入院。 近2 個月無明顯誘因下反復出現(xiàn)咳嗽，少許白痰，體溫38 ℃左右，自服頭孢菌素可緩解，伴乏力。 否認痰中帶血、胸悶、胸痛、心悸及體重減輕。 體格檢查右鎖骨上觸及淋巴結(jié)1 枚，質(zhì)不硬，活動度尚可。2年前有肺炎病史， 發(fā)現(xiàn)右肺上葉近脊柱旁感染灶， 伴縱隔淋巴結(jié)腫大，外院就診行支氣管鏡檢查未見明顯異常，遂抗炎治療。后行正電子發(fā)射體層成像 （positron emission tomography，PET）-CT 檢查，提示雙肺斑片灶代謝增高，右肺門及縱隔淋巴結(jié)代謝增高。 外院行超聲支氣管鏡檢查，見穿刺液少許異型細胞，疑似腺癌，后定期肺部CT 隨訪。 2年前外院住院期間曾查免疫指標類風濕因子（rheumatoid factor,RF）35 kU/L，Ro-52 陽性（++），抗可提取性核抗原（extractable nuclear antigens, ENA）、抗核抗體（antinuclear antibody, ANA）、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）均陰 性 （-）， 診 斷 類 風 濕 性 關(guān) 節(jié) 炎 （可 能）。 氨 甲 蝶 呤（methotrexate, MTX）每周10 mg 治療1 個月，后改為來氟米特10 mg/d，MTX 每周2.5 mg，治療1年后停藥。 本次入院查肺部CT 提示右肺中葉纖維灶， 左肺上葉胸膜下小結(jié)節(jié)， 縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)。 紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）43 mm/1h、RF 116.4 kU/L，ENA-干燥綜合征抗原A （Sj?gren syndrome type A，SSA） 陽性 （++）、ANA（-）、T 細胞斑點試驗（T cell spot test, T-SPOT）（-），淚腺分泌：左眼6 mm、右眼5 mm，唾液分泌5 mL/5 min。 唇腺活組織檢查（活檢）病理提示唇腺腺體及導管無異型，間質(zhì)散在及灶性淋巴細胞浸潤，其中4 灶每灶>50 個淋巴細胞（見圖1A、B），診斷為干燥綜合征。 進一步完善胸部增強CT，見頸根部、縱隔、雙肺門對稱性淋巴結(jié)腫大，兩肺散在小結(jié)節(jié)；右肺少許片絮狀磨玻璃影（見圖2）。再次完善PET-CT 檢查，見全身多發(fā)腫大、高代謝淋巴結(jié)，部分融合,代謝增高，標準攝取值（standard uptake value, SUV）max=4.0～25.5（見圖3）。 對比2019年外院PET-CT 提示淋巴結(jié)增多，代謝增高，淋巴瘤待排。遂行右鎖骨上淋巴結(jié)穿刺，病理提示肉芽腫性疾?。ㄒ妶D4A）。 支氣管鏡腔內(nèi)超聲（endobronchial ultrasonography，EBUS）見多組淋巴結(jié)腫大，4 組、7 組淋巴結(jié)病理提示肉芽腫性炎（見圖4B），抗酸染色（-），結(jié)核分枝桿菌特異性的DNA 核酸片段（-）。 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）正常。經(jīng)多學科會診后最終診斷為原發(fā)性結(jié)節(jié)病、干燥綜合征。 予潑尼松（10 mg/d）治療、白芍總苷調(diào)節(jié)免疫治療。 門診定期隨訪，目前復查鎖骨上淋巴結(jié)已較前明顯縮小。

圖3 肺部PET-CT 圖

圖4 唇腺及縱隔淋巴結(jié)病理圖（×20 倍）

討論：結(jié)節(jié)病合并干燥綜合征臨床較為罕見。 既往文獻報道中，約1%的原發(fā)性干燥綜合征患者合并結(jié)節(jié)病[1]。 大部分患者均為先確診原發(fā)性干燥綜合征， 后因各系統(tǒng)累及最終診斷合并結(jié)節(jié)病[2]，這其中可能與原發(fā)性干燥綜合征的診斷標準需要排除結(jié)節(jié)病相關(guān)。

結(jié)節(jié)病患者的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性很大，部分結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)特異，如L?fgren 綜合征、凍瘡樣皮疹、Heerfordt 綜合征，部分患者可表現(xiàn)為典型無癥狀的雙肺門對稱性淋巴結(jié)腫大，但絕大部分因累及臟器不同而臨床表現(xiàn)差異大，診斷較為困難[3]。 結(jié)節(jié)病可類似不同風濕結(jié)締組織疾病的臨床表現(xiàn)，當累及腮腺、唾液腺時可出現(xiàn)口干等表現(xiàn)。 有報道指出結(jié)節(jié)病患者唇腺活檢標本中38%～58%存在非干酪樣壞死， 在未形成典型上皮樣肉芽腫的受累唇腺部早期可呈淋巴細胞浸潤表現(xiàn)，類似干燥綜合征[4]。 故而淋巴結(jié)腫大是干燥綜合征與結(jié)節(jié)病的重要鑒別點， 通過淋巴結(jié)及唇腺活檢發(fā)現(xiàn)非干酪樣性肉芽腫具有非常重要的意義。

本例患者病情復雜，早在2019年已有口干、眼干癥狀，當時存在RO-52 陽性。 此次新出現(xiàn)SSA 陽性， 濾紙試驗陽性， 唇腺活檢病理最終明確干燥綜合征診斷。 同時PET-CT發(fā)現(xiàn)全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大， 經(jīng)過鎖骨上及縱隔淋巴結(jié)穿刺病理明確為非干酪樣壞死伴多核巨細胞浸潤， 符合結(jié)節(jié)病病理表現(xiàn)。 鑒于患者臨床癥狀以眼干、口干為先，全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大在后，病理淋巴結(jié)為典型肉芽腫改變，而早期受累器官為非典型樣病理改變可能性極低， 故而無法用一元論解釋，最終診斷為結(jié)節(jié)病合并干燥綜合征。

通過對國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫用“sarcoidosis”和“sj?gren’s syndrome”進行文獻檢索，截至2021年12月有44 例確診文獻報道。 早在1989年Justiniani[5]就已報道1 例60 歲女性患者，確診原發(fā)性干燥綜合征25年，因發(fā)現(xiàn)肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大病理明確結(jié)節(jié)病。 2004年Ramos-Casals 等[6]報道了5 例結(jié)節(jié)病合并干燥綜合征， 并對既往54 例患者進行回顧分析，最終確定28 例為兩者共存，另有25 例考慮為結(jié)節(jié)病累及造成類似干燥綜合征表現(xiàn)。 2017年宋新宇等[7]報道4 例結(jié)節(jié)病合并原發(fā)性干燥綜合征患者，并對國內(nèi)外文獻數(shù)據(jù)進行總結(jié)。 在41 例確診結(jié)節(jié)病合并干燥綜合征患者中女性占多數(shù)（37/41 例），中位年齡大于50 歲。 主要癥狀為眼干（40/41 例）、口干（38/41 例）、縱隔淋巴結(jié)腫大（28/41 例），ANA 陽性（23/32 例）, SSA 陽性（19/32 例），SSB 陽性（10/32 例），RF 陽性（12/32 例）。 此后，Daouk 等[8]報道1 例53 歲患有干燥綜合征8年的女性患者，因進行性呼吸困難及干咳2年，肺部CT 提示多發(fā)磨玻璃影改變，病理明確多發(fā)非干酪樣肉芽腫，最終確診結(jié)節(jié)病，同時存在RF 升高及SSA 陽性。 馬茜等[9]報道1 例45 歲女性干燥綜合征合并皮膚結(jié)節(jié)病患者，該患者ANA 顆粒性陽性，因干燥綜合征8年使用糖皮質(zhì)激素（激素）治療后出現(xiàn)股骨頭壞死，調(diào)整為嗎替麥考酚酯二線治療，預(yù)后良好。 文獻回顧顯示大部分患者以激素治療為主，根據(jù)病情使用潑尼松10～60 mg/d，部分患者聯(lián)合或單用抗風濕類藥物或免疫抑制劑， 包括羥氯喹、雷公藤、柳氮磺胺吡啶、MTX、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺等。 多數(shù)患者治療有效，胸悶、干燥等癥狀好轉(zhuǎn)，肺內(nèi)病灶吸收、縱隔淋巴結(jié)縮小。

目前結(jié)節(jié)病合并干燥綜合征發(fā)病機制尚不明確，有學者提出Th1 免疫應(yīng)答在結(jié)節(jié)病及干燥綜合征的發(fā)病機制中都有重要意義，Th1 免疫反應(yīng)可能與兩者先后發(fā)病相關(guān)。 人白細胞DR 抗原（human leukocyte antigen-DR, HLA-DR）3、11、12、14、14、17 變位與結(jié)節(jié)病表現(xiàn)密切相關(guān)，主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC） ⅡB8、B13、B35 和A9 變位也與結(jié)節(jié)病相關(guān)。 同時MHC Ⅱ變位也與干燥綜合征相關(guān)， 其中中國人群以DRB1*0803-DQA1*0103-DQB1*0601 為主[10]。結(jié)節(jié)病合并干燥綜合征是否存在特殊的MHC Ⅱ變位尚不明確，有待進一步研究。

綜上所述，結(jié)節(jié)病合并干燥綜合征較為罕見，其具體發(fā)病機制尚不明確。 女性多見， 可有多個自身抗體陽性，以ANA 和SSA、RF 為主， 淋巴結(jié)腫大是干燥綜合征與結(jié)節(jié)病重要的鑒別點， 通過淋巴結(jié)及唇腺活檢發(fā)現(xiàn)非干酪樣性肉芽腫具有非常重要的意義。