李倩 李琪

免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為一種新的抗腫瘤藥物，可誘發(fā)“類自身免疫”毒性，即免疫相關(guān)的毒副反應(yīng)（immunocheckpoint inhibitors related adverse effects，irAEs）。免疫相關(guān)性腸炎作為一種irAEs，臨床治療以激素為主，但在臨床治療過程中，因其臨床特征不典型，如何去診斷以及激素如何足劑量、足療程的應(yīng)用，仍給臨床醫(yī)生帶來困惑。本研究系統(tǒng)分析2例經(jīng)免疫治療后出現(xiàn)免疫相關(guān)性腸炎的案例，為臨床更好的診治此類不良反應(yīng)提供參考。

1 臨床資料

病例1：患者，女，67歲，體質(zhì)量40 kg，主因“發(fā)現(xiàn)左肺占位2個月”于2020年9月就診于本院，胸部CT：（1）左肺上葉腫物（7.3 cm×5.5 cm×8.4 cm），考慮肺癌，伴周圍浸潤；（2）雙肺多發(fā)索條及浸潤；建議抗炎治療后復(fù)查；（3）縱膈及雙肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮轉(zhuǎn)移；（4）左胸腔積液。頭顱MR及肝膽脾胰B超無異常。行支氣管鏡檢查取病理：低分化癌，結(jié)合免疫組化結(jié)果腫瘤細(xì)胞不表達(dá)鱗狀細(xì)胞癌、腺癌及內(nèi)分泌標(biāo)記，組織局限?；驒z測：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTK1/2/3、MET、RETE2未見變異；腫瘤突變負(fù)荷（TMB）：27.9 mutations/b。臨床診斷及分期：左肺惡性腫瘤，T3N3M1a，IV期。患者5年前因直腸癌行手術(shù)治療?；颊呒覍倬芙^化療及進(jìn)一步再次取活檢病理，無治療禁忌，于2020年11月28日開始予信迪利單抗注射液200 mg/21 d，末次給藥時間2021年5月20日，定期復(fù)查，療效評價穩(wěn)定（SD）。患者于2021年5月23開始出現(xiàn)腹瀉、水樣便（12～15次/d）及惡心嘔吐，入院查血常規(guī)提示白細(xì)胞34.6×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)目29.79×109/L，中性粒細(xì)胞百分比86.1%，CRP 60.71 mg/L，大便常規(guī)+潛血：正常。由于該患者既往直腸癌病史，不除外直腸癌復(fù)發(fā)，建議患者行腸鏡檢查，患者家屬拒絕，予左氧氟沙星抗感染、地衣芽胞桿菌活菌膠囊以調(diào)節(jié)胃腸道菌群及鹽酸洛哌丁胺止瀉治療后，患者白細(xì)胞進(jìn)行性下降，但腹瀉癥狀緩解不明顯。結(jié)合患者應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，考慮免疫相關(guān)性腸炎，于2021年5月29 日開始予甲潑尼龍80 mg/（次·d）靜脈滴注治療，患者腹瀉癥狀明顯好轉(zhuǎn)，4 d后患者大便成形，1次/d，甲潑尼龍改予40 mg/（次·d）靜脈滴注治療5 d后，甲潑尼龍改予20 mg/（次·d）靜脈滴注治療5 d，停用甲潑尼龍，患者大便1次/d，成形軟便。

患者2021年6月25日再次出現(xiàn)腹瀉水樣便，并逐漸加重，于2021年7月6日就診于本院，患者入院時大便每日10余次，水樣便，結(jié)合患者既往病史，考慮此次腹瀉與免疫相關(guān)性腸炎相關(guān)，予靜脈滴注甲潑尼龍80 mg，4 d后腹瀉好轉(zhuǎn)，1次/d，軟便，甲潑尼龍改為靜脈滴注40 mg，患者大便3～5次/d，糊樣便，5 d后甲潑尼龍減為20 mg，患者腹瀉進(jìn)行性加重，10次左右，糊樣便，夾雜水樣便。再次建議患者行腸鏡檢查，并建議患者加用英夫利西單抗，患者家屬拒絕。遂于2021年7月19日甲潑尼龍改予靜脈滴注80 mg，2 d后患者腹瀉癥狀明顯減輕，激素改予口服甲潑尼龍80 mg并緩慢減量（每3 d減4 mg），患者腹瀉癥狀控制良好，大便1～2次/d，成形軟便。

病例2：患者，男，59歲，體質(zhì)量50 kg，主因“膽管癌術(shù)后8個月，腹瀉1個月”于2021年8月就診于本院?；颊?020年12月9日因膽管癌于天津市腫瘤醫(yī)院行胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)后病理示（膽管中下段）中分化腺癌，侵出膽管壁侵及周圍脂肪組織，可見脈管癌栓，可見侵犯神經(jīng)，膽總管切端周圍軟組織（+），胃切端、十二指腸切端、胰腺切端、大網(wǎng)膜、膽囊（-），區(qū)域淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移?；驒z測：KRAS基因突變，突變豐度9.9%，微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS），TMB：0.6667 mutations/mb。因患者拒絕化療，患者術(shù)后于2021年1月9日開始予免疫治療，具體用藥如下：卡瑞利珠單抗200 mg/21 d，并口服曲美替尼2 mg/（次·d），阿帕替尼850 mg/（次·d）?；颊咧委?個月后因腹瀉停用阿帕替尼，改予侖伐替尼，患者腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)?；颊?021年7月再次出現(xiàn)腹瀉，大便10～13次/d，水樣便，患者停用卡瑞利珠單抗、曲美替尼及侖伐替尼，給予營養(yǎng)支持治療及鹽酸洛哌丁胺對癥治療后，患者癥狀緩解不明顯。患者于2021年8月2日就診于本院，患者入院時腹瀉、水樣便（10～13次/d），查血常規(guī)提示：白細(xì)胞7.21×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)目5.32×109/L，中性粒細(xì)胞百分比73.7%，CRP 63.79 mg/L。由于該患者為免疫聯(lián)合靶向治療，首先考慮靶向藥物所致腹瀉，給予抑酸護(hù)胃、營養(yǎng)支持治療，地衣芽胞桿菌活菌膠囊以調(diào)節(jié)胃腸道菌群及鹽酸洛哌丁胺止瀉治療后，患者癥狀緩解不明顯。此時考慮患者為免疫治療所致腸炎，于2021年8月6日開始予甲潑尼龍80 mg/（次·d）靜脈滴注治療，4 d后患者腹瀉癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，大便成形，1次/d，甲潑尼龍改予60 mg/（次·d）靜脈滴注治療4 d后，甲潑尼龍改予40 mg口服治療，激素逐漸減量（每3 d減4 mg），患者腹瀉癥狀控制良好，大便2～3次/d，成形軟便。

2 討論

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，irAEs也逐漸引起人們的重視。消化道是irAEs常見受累部位，其最典型的臨床表現(xiàn)為結(jié)腸炎，出現(xiàn)腹瀉、腹痛、惡心嘔吐等癥狀。本文通過2例免疫相關(guān)性腸炎的報道探討其在診斷及治療方面常碰到的問題，為以后的臨床工作提供參考。（1）診斷方面：患者在接受免疫治療聯(lián)合靶向治療或者免疫治療聯(lián)合化療時出現(xiàn)腹瀉，如何判斷是化療/靶向?qū)е碌母篂a，還是免疫治療導(dǎo)致的腹瀉。免疫相關(guān)性腸炎的臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐等癥狀，不具有特異性，因此，在診斷時，對于本身合并有消化系統(tǒng)疾患或在應(yīng)用免疫聯(lián)合化療/靶向治療時，更難鑒別。免疫相關(guān)性腸炎內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為黏膜充血水腫、血管紋理消失、分泌物滲出、斑片狀或彌漫性紅斑、糜爛和潰瘍形成，部分患者的內(nèi)鏡下表現(xiàn)類似潰瘍性結(jié)腸炎病變［1］，病變多為彌漫性分布，也可呈階段性分布［1-2］，多累及左半結(jié)腸或全結(jié)腸病變［1-3］。免疫相關(guān)性腸炎的組織學(xué)圖像不同于炎癥性腸病的表現(xiàn)，大多數(shù)病例表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，或者是彌漫性或局灶性片狀隱窩膿腫［3］。也有病例表現(xiàn)為慢性炎癥性腸病特征［4］，如肉芽腫、基底部漿細(xì)胞增多和片狀病變。AHMED等［5］報道指出抗CTLA-4和抗PD-1誘導(dǎo)的結(jié)腸炎具有明顯的免疫學(xué)特性，抗PD-1誘導(dǎo)的結(jié)腸炎固有層和上皮中均有CD8+T細(xì)胞，而抗CTLA-4誘導(dǎo)的結(jié)腸炎固有層中有CD4+T細(xì)胞。因此，內(nèi)鏡檢查是免疫相關(guān)性腸炎確診的有效診斷工具。CT能有效評估免疫相關(guān)性腸炎的嚴(yán)重程度，其影像學(xué)常表現(xiàn)為腸系膜血管充盈、腸壁增厚、結(jié)腸擴(kuò)張，病變可表現(xiàn)為廣泛、連續(xù)性分布，亦可呈節(jié)段性分布，末端回腸可受累［6-8］。病例2中患者應(yīng)用了靶向藥物聯(lián)合免疫藥。曲美替尼可引起結(jié)腸炎，甚至胃腸道穿孔，但對于該患者停用靶向及免疫治療后，給予對癥治療后，該患者腹瀉癥狀未見減輕，患者拒絕進(jìn)一步行腸鏡檢查，考慮免疫相關(guān)性腸炎可能，予以甲潑尼龍治療后，患者癥狀緩解。因此，對于合并化療或者靶向治療患者，當(dāng)常規(guī)治療無效或腸鏡檢查傾向免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性腸炎的表現(xiàn)時，應(yīng)按照不同的分級，給予激素治療。（2）治療方面：免疫相關(guān)性腸炎治療過程中激素的起始劑量及如何減量；對于已經(jīng)明確診斷irA Es患者，盡早應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是治療的關(guān)鍵。在應(yīng)用原則上，對于病程緊急、容易危及生命的重大臟器損傷，如重癥肺炎、心肌炎、橫貫性脊髓炎患者，推薦盡早行沖擊量激素，以最大程度且最快速地阻斷免疫損傷，并且大劑量的激素時間最好控制在2～3周內(nèi)，待疾病控制后注意及時緩慢減量，總療程多在4～6周或以上，對于癥狀嚴(yán)重的患者可延長治療周期至 2～3 個月［9-10］。本研究中第1例患者因?yàn)榧に販p量過快、療程不足，出現(xiàn)了疾病的反復(fù)，后期給予足劑量、足療程的給藥，irA Es控制良好。

總之，免疫治療作為新興的抗腫瘤藥物，極大的提高了腫瘤患者的生存期，但是其帶來的副作用也不少。在免疫治療聯(lián)合化療或靶向治療過程中，患者出現(xiàn)腹瀉、腹痛等不良反應(yīng)時，應(yīng)警惕免疫相關(guān)性胃腸毒性的可能，當(dāng)無法判斷是否為免疫治療導(dǎo)致的毒性時，應(yīng)積極采用止瀉、營養(yǎng)支持等治療，對于＞2級的腹瀉，應(yīng)行腸鏡檢查以進(jìn)一步明確診斷。當(dāng)常規(guī)治療無效或腸鏡檢查傾向免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性腸炎的表現(xiàn)時，應(yīng)按照不同的分級，給予激素治療，但是起始量一定要足劑量，并且大劑量的激素時間最好控制在2～3周內(nèi)，待疾病控制后注意及時減量，總療程多在4～6周或以上，對于癥狀嚴(yán)重的患者可延長治療周期至 2～3個月。當(dāng)出現(xiàn)激素治療無效或加重時，可聯(lián)合英夫利西單抗。如果英夫利西單抗耐藥，可考慮應(yīng)用維多珠單抗。雖本研究中2例患者的ICIs治療引起的胃腸道毒性經(jīng)治療后均得到較好的控制，但在以后的臨床工作中應(yīng)用ICIs治療時，應(yīng)高度重視irA Es的診斷、鑒別診斷以及激素的合理應(yīng)用。