劉佳妤,婁林,閆小京（天津市北辰醫(yī)院,天津 300134）

慢性阻塞性肺疾病目前具體致病機(jī)制尚未明確，考慮為多種因素綜合作用所致，包括環(huán)境、遺傳、炎性因子相關(guān)等，其臨床癥狀主要為咳嗽、咳痰，在肺部的改變主要以結(jié)構(gòu)異常以及肺功能受損為主要特征，在我國(guó)慢性阻塞性肺疾病是一種呼吸科常見(jiàn)的高發(fā)病[1-2]。而對(duì)于慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者而言，往往患者病情進(jìn)展迅速，對(duì)于這類患者如何在臨床早期找到一個(gè)適合的指標(biāo)去快速判斷患者的預(yù)后，是臨床的一個(gè)難點(diǎn)也是一個(gè)熱點(diǎn)。而正五聚蛋白3（PTX3）作為一種近些年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的與COPD密切相關(guān)的炎性因子，部分研究顯示其可能預(yù)測(cè)AECOPD患者的預(yù)后[3]，在國(guó)內(nèi)各位同仁的相關(guān)研究基礎(chǔ)之上，為分析PTX3與AECOPD患者3年死亡率的相關(guān)性，筆者特進(jìn)行本次研究，現(xiàn)將相關(guān)研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2017年1月31日-2018年1月31日于我科住院的AECOPD患者109例進(jìn)行回顧性的隊(duì)列研究。本次研究中納入的109例患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)對(duì)于AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，109例患者中男性有68例，女性有41例，平均年齡為（71.64±6.89）歲，BMI為（22.87±1.78）kg/m2。吸煙人數(shù)為90例，合并心力衰竭30人，冠心病20人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于AECOPD診斷指南的標(biāo)準(zhǔn)；②臨床各項(xiàng)資料完整沒(méi)有缺項(xiàng)，并且能堅(jiān)持隨訪的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肺部疾病的患者，包括：肺結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化、肺癌等；②具有免疫抑制的患者（包括合并HIV、長(zhǎng)期口服免疫抑制劑以及進(jìn)行脾臟切除手術(shù)的患者）；③合并惡性腫瘤以及血液疾病的患者；④患有精神疾病的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2血清PTX3在我中心的測(cè)定方法 我院目前對(duì)于血清PTX3均在患者入院后24小時(shí)內(nèi)完成檢測(cè)，首先在患者空腹的情況下，采集肘靜脈血5ml，隨后對(duì)這5ml血采用EDTA進(jìn)行抗凝，將試管放置于常溫下2小時(shí)后進(jìn)行離心處理，離心速度設(shè)置為3000r/min，取試管內(nèi)的上清液使用酶聯(lián)免疫法測(cè)定PTX3的值，生物試劑測(cè)定盒由賽培生物提供。

1.3研究方法以及觀察指標(biāo) 回顧納入本次研究的所有患者的基本臨床資料，同時(shí)包括患者入院后常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室資料，包括：C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LC）以及肝腎功能其他常規(guī)指標(biāo)。通過(guò)查閱患者的病歷，以電話、網(wǎng)絡(luò)、醫(yī)院面對(duì)面復(fù)診等方式進(jìn)行隨訪，隨訪3年，通過(guò)PTX3預(yù)測(cè)AECOPD患者的全因死亡曲線的最佳截?cái)嘀颠M(jìn)行分組，分為高PTX3組（PTX3≥最佳截?cái)嘀担┖偷蚉TX3組（PTX3＜最佳截?cái)嘀担?，?duì)比并分析高PTX3組和低PTX3組的一般臨床資料、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、并發(fā)癥以及最后臨床結(jié)局，分析PTX3與AECOPD患者3年死亡率的相關(guān)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本次研究所涉及的數(shù)據(jù)采用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，利用ROC曲線確定PTX3預(yù)測(cè)AECOPD患者的全因死亡曲線的最佳截?cái)嘀?，同時(shí)利用Spearman相關(guān)性分析可能影響PTX3的相關(guān)影響因素和指標(biāo)，利用線性回歸分析可能影響PTX3的獨(dú)立影響因素，其中生存曲線采用Kaplan-Meier法進(jìn)行繪制，高PTX3與低PTX3組生存率的差異采用Log-Rank法進(jìn)行分析，并運(yùn)用COX模型分析AECOPD患者的全因死亡的危險(xiǎn)因素，P＜0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1本次研究一般結(jié)果 本次研究中所有患者均隨訪到位，未出現(xiàn)丟失患者，所有患者的3年死亡率為 39.45%（43例），死亡的43例患者中男性為30例，女性為13例，吸煙患者為36例，平均年齡（68.98±4.89）歲，合并心力衰竭20例，冠心病10例。

2.2PTX3預(yù)測(cè)AECOPD患者死亡的ROC曲線 PTX3預(yù)測(cè)AECOPD患者死亡的ROC曲線下面積為0.868，靈敏度83.52%，特異度74.16%，其最佳截?cái)嘀担ㄅR界值）為10.43，具體結(jié)果見(jiàn)表1以及圖1。

表1 PTX3預(yù)測(cè)AECOPD患者死亡的ROC曲線相關(guān)數(shù)據(jù)

圖1 PTX3預(yù)測(cè)AECOPD患者死亡的ROC曲線

2.3高PTX3組與低PTX3組的臨床基線資料比較 按照PTX3的最佳截?cái)嘀颠M(jìn)行分組，其中高PTX3組為33人，低PTX3組為76人，高PTX3組與低PTX3組患者在白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LC）上均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），具體結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 高PTX3組與低PTX3組的臨床基線資料比較

2.4PTX3相關(guān)影響因素的Spearman相關(guān)性分析 在進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析后得出PTX3與LC、嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)、生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，PTX3與D-二聚體、WBC以及中性粒細(xì)胞呈正相關(guān)，具體結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 相關(guān)影響因素的Spearman相關(guān)性分析

2.5多元線性回歸中影響PTX3的影響因素分析 在多元線性回歸分析中得出PTX3的獨(dú)立影響因素為CRP、WBC和D-二聚體，具體結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 多元線性回歸中影響PTX3的影響因素分析

2.6高PTX3組與低PTX3組的Kaplan-Meier法生存曲線比較 所有患者的3年死亡率為39.45%（43例），其中高PTX3組有26例（60.47%），低PTX3組為17例（39.53%），患者的平均生存時(shí)間為27.08個(gè)月，ROC曲線已經(jīng)證實(shí)PTX3預(yù)測(cè)AECOPD全因死亡的閾值為10.43，以10.43為臨界值進(jìn)行分組，比較兩組生存率的差異。Kaplan-Meier法顯示低PTX3組的3年生存率高于高PTX3組，具體情況見(jiàn)圖2。

圖2 高PTX3組與低PTX3組的Kaplan-Meier法生存曲線

2.7影響AECOPD患者3年死亡率的影響因素分析 將所有可能影響AECOPD患者3年死亡率的因素作為自變量進(jìn)行單因素COX分析，再將其中有意義的指標(biāo)納入多因素COX分析模型中進(jìn)行分析，最后單因素COX顯示影響AECOPD患者3年死亡率的單因素為：合并心力衰竭、PTX3、BMI、D-二聚體；最后多因素COX模型分析顯示，影響AECOPD患者3年死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為PTX3，具體結(jié)果見(jiàn)表5、表6。

表5 影響AECOPD患者3年死亡率的單因素COX分析

表6 影響AECOPD患者3年死亡率的多因素分析

3 討論

COPD患者的主要病理生理改變是以肺組織慢性破壞為主的炎性疾病，患者的主要臨床癥狀表現(xiàn)為咳痰、咳嗽以及氣短。近些年來(lái)隨著我國(guó)工業(yè)化程度的不斷加快，以及部分地區(qū)空氣污染的加重，目前我國(guó)COPD的發(fā)病率呈現(xiàn)出一種逐漸升高的趨勢(shì)，雖然目前考慮COPD的致病機(jī)制比較復(fù)雜，但是作為一種炎性疾病，其發(fā)病的可能原因之一為定植于氣道內(nèi)的細(xì)菌或者病毒誘導(dǎo)相應(yīng)細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，從而誘發(fā)COPD[5-7]。而AECOPD患者，相對(duì)于穩(wěn)定期的COPD患者而言，其整體肺功能更差，具有更為嚴(yán)重的呼吸道和全身炎癥反應(yīng)，對(duì)于這類患者，如果能尋找到一個(gè)臨床可以量化的檢測(cè)指標(biāo)，從而判斷患者的預(yù)后和近期的死亡率，則具有重大的實(shí)際意義。部分學(xué)者前幾年相關(guān)的研究結(jié)果顯示[3]，PTX3可以預(yù)測(cè)AECOPD患者的近期預(yù)后，故筆者考慮，極有可能PTX3與AECOPD患者的3年死亡率也存在相關(guān)性，故進(jìn)行本次研究，探討兩者的相關(guān)性。

PTX3于20世紀(jì)90年代由美國(guó)科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)，從構(gòu)成上來(lái)說(shuō)，與CPR蛋白同屬于正五聚蛋白家族，為長(zhǎng)鏈五聚體蛋白，其結(jié)構(gòu)構(gòu)成中含有放射狀的1個(gè)五聚體蛋白，在生物學(xué)特征上PTX3有豐富的來(lái)源，接受多種途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)換，廣泛地參與體液免疫反應(yīng)[8-12]。PTX3作為一種急性期的蛋白，在正常人體內(nèi)呈現(xiàn)為低表達(dá)，而在發(fā)生炎癥反應(yīng)或者感染的人群中呈現(xiàn)為高表達(dá)，在這類人群中的敏感性和特異性均較高，既往國(guó)內(nèi)部分學(xué)者的研究中顯示[3]，PTX3與老年AECOPD患者的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，是預(yù)測(cè)該類患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。為此，在前期研究基礎(chǔ)上，筆者團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)PTX3預(yù)測(cè)AECOPD患者的全因死亡曲線的最佳截?cái)嘀?0.43進(jìn)行分組，分為高PTX3組（PTX3≥10.43）和低PTX3組（PTX3＜10.43），其中ROC曲線提示，對(duì)于AECOPD患者而言，PTX3具有較高的靈敏度和特異度預(yù)測(cè)這類患者的死亡情況。在對(duì)高PTX3組以及低PTX3組的各項(xiàng)臨床資料比較中，筆者發(fā)現(xiàn)了與炎癥反應(yīng)相關(guān)的指標(biāo)：高PTX3組與低PTX3組患者在白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LC）上均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），其中高PTX3組的WBC、CRP以及LC顯著高于低PTX3組。WBC、CRP作為一種傳統(tǒng)的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，在炎癥較為嚴(yán)重的患者中呈現(xiàn)出一種高表達(dá)，而LC在高PTX3組中呈現(xiàn)出高表達(dá)的原因筆者考慮為，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)更多地代表為一種機(jī)體的免疫功能，部分學(xué)者認(rèn)為在人體感染細(xì)菌或者病毒后，會(huì)引起整個(gè)機(jī)體的慢性免疫反應(yīng)[13-14]，筆者考慮可能是這個(gè)原因?qū)е赂逷TX3組的LC高于低PTX3組。在進(jìn)一步觀察可能影響PTX3的因素時(shí)，筆者選擇進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析。分析后得出PTX3與LC、嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)、生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，PTX3與D-二聚體、WBC以及中性粒細(xì)胞呈正相關(guān)，這一結(jié)果提示PTX3與炎性反應(yīng)程度呈正相關(guān)，極有可能與AECOPD患者的生存時(shí)間存在明確的關(guān)聯(lián)。在更進(jìn)一步的多元線性回歸分析中得出PTX3的獨(dú)立影響因素為CRP、WBC和D-二聚體，CRP、WBC作為炎性反應(yīng)標(biāo)志物，獨(dú)立影響PTX3表達(dá)在意料之中，而D-二聚體相應(yīng)的研究顯示，對(duì)于AECOPD的患者而言，長(zhǎng)期的缺氧伴隨著CO2的潴留，AECOPD患者的血液處于一個(gè)高凝的狀態(tài)[15]，同時(shí)部分研究還顯示D-二聚體的水平與CRP相關(guān)，故D-二聚體的水平可能也會(huì)影響到PTX3的表達(dá)，在預(yù)后不良的AECOPD患者中，CRP、WBC和D-二聚體、PTX3均呈現(xiàn)出高表達(dá)。為了進(jìn)一步在統(tǒng)計(jì)學(xué)上驗(yàn)證PTX3是否能有效預(yù)測(cè)AECOPD患者的死亡率，Kaplan-Meier法顯示低PTX3組的3年生存率高于高PTX3組，而這一結(jié)果與實(shí)際隨訪結(jié)果符合。最后，筆者團(tuán)隊(duì)將所有可能影響AECOPD患者3年死亡率的因素作為自變量進(jìn)行單因素COX分析，再將其中有意義的指標(biāo)納入多因素COX分析模型中進(jìn)行分析，最后單因素COX顯示影響AECOPD患者3年死亡率的單因素為：合并心力衰竭、PTX3、BMI、D-二聚體；最后多因素COX模型分析顯示，影響AECOPD患者3年死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為PTX3。

綜上所述，通過(guò)本次研究顯示，PTX3是AECOPD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，入院早期檢測(cè)PTX3可以更好地評(píng)估患者的預(yù)后，對(duì)于入院初期血清PTX3水平呈高表達(dá)的患者，應(yīng)給予更為積極的干預(yù)措施，包括進(jìn)行一些延續(xù)性的醫(yī)療護(hù)理，從而能最大程度降低這類患者的3年死亡率，提高這類患者的總體生活質(zhì)量。