陳立新,陳新焰,劉琦,郭金竹,郭毅,盧強(qiáng),周祥琴,有慧,竇萬臣

隨著影像學(xué)技術(shù)的普及,可逆性胼胝體壓部病變(reversible splenial lesions of the corpus callosum, RSLCC)的報(bào)告逐漸增多,但是臨床醫(yī)生對該疾病的認(rèn)識仍有待提高。因此,對藥物所致RSLCC的病例的報(bào)道進(jìn)行分析有助于提高我國醫(yī)務(wù)工作者對這種疾病的認(rèn)識,合理使用或減停藥物,避免誤診甚至施行侵入性手術(shù)。本研究報(bào)道北京協(xié)和醫(yī)院近年來診治的2例因抗癇性發(fā)作藥物(anti-seizure medication,ASM)快速撤藥所致RSLCC的患者,并對相關(guān)病例進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

病例1,女,24歲,因“發(fā)作性愣神、咂嘴6年”于2019年3月20日收入本院行癲癇術(shù)前評估檢查。入院前規(guī)律口服左乙拉西坦1 g、2次/d,奧卡西平0.45 g、2次/d,托吡酯100 mg、2次/d。入院查體:身高170 cm,體質(zhì)量65 kg。生命體征正常,神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。入院輔助檢查:全血細(xì)胞分析、尿常規(guī)+流式尿沉渣分析、肝功+腎功、凝血2項(xiàng)、輸血8項(xiàng)(-)。頭部PET示發(fā)作間期左側(cè)顳葉代謝減低。頭皮動(dòng)態(tài)腦電圖結(jié)果提示左側(cè)顳部導(dǎo)聯(lián)可見尖波及尖慢波發(fā)放。入院診斷為藥物難治性部分性癲癇。入院后首先做長程視頻腦電圖監(jiān)測,囑患者逐漸減藥。因患者急于捕捉發(fā)作癥狀而未遵醫(yī)囑,于數(shù)天內(nèi)自行快速減停奧卡西平及左乙拉西坦,導(dǎo)致發(fā)作頻率較平時(shí)明顯升高,但發(fā)作形式類似?；颊哂?019年3月28日行頭顱MRI掃描提示胼胝體壓部可見T2WI片狀長信號,DWI呈高信號,ADC信號較低。結(jié)合臨床考慮胼胝體壓部細(xì)胞毒性病變,可能與快速減停ASM有關(guān)。腦電圖檢查結(jié)束后恢復(fù)之前用藥。14 d后復(fù)查頭部MRI提示胼胝體壓部異常信號恢復(fù)正常。病程中患者始終無明顯異常臨床表現(xiàn)。

病例2,女,22歲,因“發(fā)作性愣神4年余”于2020年10月9日收入本院。曾因“低級別膠質(zhì)瘤”行左側(cè)顳葉外側(cè)病變切除術(shù),余無特殊。規(guī)律口服卡馬西平400 mg、2次/d,左乙拉西坦500 mg、2次/d。入院查體:身高163 cm,體質(zhì)量53 kg。生命體征穩(wěn)定,神清語利,神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。入院輔助檢查:血常規(guī)檢查中白細(xì)胞計(jì)數(shù)為3.26×109/L[參考范圍為(3.50～9.50)×109/L],中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為1.46×109/L[參考范圍為(2.00～7.50)×109/L],余均正常,肝腎功能及凝血等其他常規(guī)化驗(yàn)檢查均未見異常。尿酸+葉酸(血清)+VB12+同型半胱氨酸(HCY):SFA為2.5 μg/L(參考范圍為>4.0 μg/L),HCY為20.7 μmol/L(參考范圍為<15.0 μmol/L);抗神經(jīng)抗原抗體檢測(NMDA+GAD+VGKC)正常。頭顱MRI提示左側(cè)顳葉外側(cè)病變切除術(shù)后,左側(cè)海馬體積略小于對側(cè)。視頻腦電圖監(jiān)測結(jié)果顯示左中顳慢波及低波幅尖波發(fā)放。入院診斷為癥狀性癲癇、左顳葉病變切除術(shù)后。行長程視頻腦電圖監(jiān)測過程中患者自主快速減停卡馬西平和左乙拉西坦。于2020年10月20日行頭顱MRI提示胼胝體壓部可見小片狀異常信號,T1WI呈略低信號,T2WI及FLAIR呈稍高信號,DWI呈高信號,ADC信號明顯減低。結(jié)合臨床考慮RSLCC,與快速減停ASM有關(guān)。因患者無不適主訴及神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征,給予臨床觀察。后于2020年10月27日及2020年11月11日行顱內(nèi)電極植入術(shù)及左側(cè)標(biāo)準(zhǔn)前顳葉切除術(shù),術(shù)后復(fù)查頭顱MRI見胼胝體壓部異常信號消失。

注:A～D為撤藥后的頭顱MRI圖像,胼胝體壓部可見異常信號(箭頭所示);E～H為間隔14 d后復(fù)查頭顱MRI相應(yīng)序列的影像,提示之前的病變已經(jīng)完全消失。A為T1WI顯示略低信號;B為T2WI顯示高信號;C為DWI顯示高信號;D為ADC顯示低信號。

注:A～E為撤藥后的MRI圖像,胼胝體壓部可見異常信號(箭頭所示);F～J為間隔28 d后復(fù)查MRI相應(yīng)序列的影像,提示之前的病變已經(jīng)完全消失。A為T1WI顯示略低信號;B為T2WI顯示高信號;C為FLAIR顯示略高信號;D為DWI顯示高信號;E為ADC顯示低信號。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 文獻(xiàn)檢索

于2022年9月以“corpus callosum”“ transient splenial lesion”“antiepileptics”“withdrawal”等為關(guān)鍵詞, 查找PubMed、Embase及Cochrane數(shù)據(jù)庫中從2000年9月至2022年9月的相關(guān)英文文獻(xiàn)報(bào)道。對其中有詳細(xì)病史的患者的病因、年齡、性別、癥狀及病程等進(jìn)行總結(jié), 分析疾病的相關(guān)特點(diǎn)。

2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有癲癇病史,起病與用藥劑量改變相關(guān);(2)胼胝體壓部病變呈可逆性;(3)進(jìn)行連續(xù)的頭顱MRI檢查,有完整的影像學(xué)資料。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)頭顱MRI顯示有胼胝體壓部以外病變, 如腦皮層病變、皮質(zhì)下白質(zhì)病變、脊髓病變、海馬病變及視神經(jīng)病等;(2)隨訪不及時(shí)或失訪致病史不完整,無法正確統(tǒng)計(jì);(3)患者年齡<6歲;(4)同時(shí)合并多發(fā)性硬化、急性播散性腦脊髓炎、外傷、胼胝體腫瘤及梗死等其他可能導(dǎo)致的疾病。

2.3 檢索結(jié)果

共搜集到13篇病例研究總計(jì)16例RSLCC患者,其臨床資料見表1[1-13]。病因均為癲癇患者病程中突然改變用藥劑量。其中男8例、女8例,年齡12～48歲、平均31歲,臨床無癥狀者接近50%, 其余患者的臨床癥狀為癲癇大發(fā)作、視幻覺、疲勞、共濟(jì)失調(diào)步態(tài)及頭痛暈厥等。頭顱MRI顯示RSLCC的持續(xù)時(shí)間為10～240 d,平均66 d,影像學(xué)特征是T1WI稍低或等信號, T2WI、DWI高信號, ADC低信號, FLAIR上無或稍高異常信號, 行增強(qiáng)MRI者未發(fā)現(xiàn)病灶強(qiáng)化。

表1 16例癲癇撤藥致RSLCC患者的相關(guān)病例資料

3 討論

胼胝體位于大腦半球縱裂的底部,相比于腦部其他結(jié)構(gòu),其壓部的神經(jīng)元有較多受體分布,例如細(xì)胞因子受體、谷氨酸受體、毒素受體及藥物受體等[14-15]。因此在免疫反應(yīng)、炎癥刺激及藥物作用下,通過細(xì)胞內(nèi)外離子的溝通,常出現(xiàn)胼胝體細(xì)胞毒性病變[16]。隨著大量臨床病例的報(bào)道,有研究進(jìn)行了分析總結(jié),提出了伴有可逆性胼胝體壓部損傷的輕度腦病的概念,其臨床特點(diǎn)為有前驅(qū)感染病史,而后出現(xiàn)急性腦炎或腦病,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、嘔吐、意識障礙及譫妄等,頭顱MRI可見胼胝體壓部受累,病程較短,1個(gè)月左右病灶完全消失[17]。Garcia-Monco等[18]研究認(rèn)為可逆性的壓部病變可伴隨多種臨床癥狀,但其影像學(xué)表現(xiàn)有一致性,以影像學(xué)特征命名更合適,并建議以可逆性胼胝體壓部綜合征命名。而Kim等[19]的研究最先于1999年在癲癇患者群體中報(bào)道了RSLCC,發(fā)現(xiàn)在服用苯妥英鈉以及托吡酯的患者中,其頭顱MRI提示胼胝體壓部出現(xiàn)局灶性及一過性的病變,并認(rèn)為這一癥狀可能與ASM的毒性有關(guān)。但是關(guān)于細(xì)胞毒性病變的證據(jù)也并不充足,相互矛盾的現(xiàn)象和觀點(diǎn)經(jīng)常出現(xiàn),因此關(guān)于RSLCC的發(fā)病機(jī)制目前沒有定論[6, 12, 20-25]。

RSLCC患者的頭顱MRI有特征性的表現(xiàn),其病灶一般位于胼胝體壓部中心,呈邊界清楚的孤立圓形(或卵圓形),平掃中一般信號均勻,無壞死或囊性改變、無明顯周圍性水腫及占位效應(yīng)等。病變在T1WI呈低信號至等信號,T2WI及FLAIR呈略高信號,DWI呈高信號,ADC值較低。注射造影劑后,病灶無強(qiáng)化。除了常規(guī)的斷層影像學(xué),行MRS檢查也是協(xié)助診斷的方法。Cirnigliaro等[26]的研究對RSLCC患者進(jìn)行波譜分析,發(fā)現(xiàn)其腦代謝物及MI升高,NAA正常,Lip和Glx無明顯峰值,表明神經(jīng)細(xì)胞的完整性未破壞,沒有不可逆的軸突損傷。這也與之前的病理生理機(jī)制研究結(jié)果相一致[27]。

ASM與體液平衡關(guān)系密切。有研究報(bào)道,卡馬西平等藥物可作用于胞膜上的陽離子通道,并且能增強(qiáng)抗利尿激素的效用,從而引起滲透壓的變化,而撤藥容易導(dǎo)致藥物誘導(dǎo)性的腦水腫[28-29]。因此,突然停用卡馬西平后可使患者抗利尿激素功能不足,從而導(dǎo)致腦組織特別是胼胝體壓部的有效滲透壓下降,進(jìn)而引起局部的細(xì)胞毒性水腫。但是并非所有患者在快速改變藥物劑量后都會出現(xiàn)可逆性的病變。Gr?ppel等[30]對24例患者研究發(fā)現(xiàn),無論是停藥周期還是體內(nèi)藥物濃度水平,均與RSLCC的發(fā)生無顯著相關(guān),這表明不同人種、不同人群間的藥物反應(yīng)和耐受性差異較大。因此RSLCC可能與特定癲癇患者的藥物代謝的遺傳特征有關(guān)[31]。特別是患者服用多種精神類藥物時(shí),由于細(xì)胞色素P450(CYP)相關(guān)基因的多樣性使得不同個(gè)體的藥物代謝速率不同,再加上藥物之間的相互作用,導(dǎo)致個(gè)體用藥劑量有較大差別,這也給臨床診治帶來一定的困難和挑戰(zhàn)[26]。

對于臨床醫(yī)生而言,累及胼胝體的病變并不少見,因此需要與其他疾病進(jìn)行鑒別診斷。主要有(1)多發(fā)性硬化癥:此病通常累及中年女性,表現(xiàn)為腦室及脊髓的白質(zhì)區(qū)域多灶性病變,并有顯著的“環(huán)狀”強(qiáng)化;(2)Marchiafava-Bignami病:即胼胝體脫髓鞘病變,通常累及中老年男性,有長期酗酒史,在體、膝部表現(xiàn)為異常信號,在MRI上有占位效應(yīng)和對比增強(qiáng)。近年來隨著DTI廣泛應(yīng)用于其機(jī)制的探究,可從分子和細(xì)胞水平層面評價(jià)組織細(xì)胞的病理變化過程[32];(3)急性播散性腦脊髓炎:常發(fā)生于感染后或疫苗接種后,表現(xiàn)為雙側(cè)大腦半球白質(zhì)以及胼胝體的體、膝部的不對稱性病變,MRI上有顯著的對比強(qiáng)化;(4)胼胝體腫瘤:通常出現(xiàn)瘤周水腫、占位效應(yīng)及可變對比度增強(qiáng)等表現(xiàn);(5)可逆性后腦病綜合征:患者通常有高血壓病病史或子癇病史,多為枕葉、顳葉、小腦及基底核區(qū)受累,可同時(shí)累及胼胝體;(6)胼胝體梗死:表現(xiàn)為缺血性病變,多在后循環(huán)缺血的老年患者中出現(xiàn)。

目前對RSLCC尚無特效治療方法,主流治療思路都是盡快去除誘因,因此病例研究報(bào)道主要是使用激素沖擊、抗病毒藥物及免疫球蛋白治療[33]。有研究表明,胼胝體壓部病變患者的轉(zhuǎn)歸與潛在的病因密切相關(guān),癲癇患者快速撤藥導(dǎo)致的RSLCC預(yù)后良好,通常無遺留后遺癥[34]。本例患者在去除誘因及恢復(fù)癲癇用藥后,胼胝體壓部病灶最終消失,預(yù)后良好。

綜上所述,癲癇撤藥所致的RSLCC是一種具有潛在病因和特殊影像學(xué)表現(xiàn)的疾病,并無特殊治療措施,預(yù)后良好。隨著近些年對于該疾病的認(rèn)識不斷加深,其診斷率也逐年上升,有研究相繼報(bào)道若干相關(guān)病例,進(jìn)一步明確了這一疾病的診治思路及要點(diǎn)[35-36]。一方面,神經(jīng)外科醫(yī)生需要加強(qiáng)對該病的認(rèn)識,掌握其臨床特點(diǎn),避免手術(shù)切除病變;另一方面,臨床治療癲癇患者的過程中切忌快速撤藥,盡可能做到階梯減藥,以避免該疾病的發(fā)生及發(fā)展。