李明芳,張清華,魏 卓,聶 雄,費(fèi) 偉,3

(1.川北醫(yī)學(xué)院,四川 南充 637100;2.西南醫(yī)科大學(xué),四川 瀘州 646000;3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院,四川 成都 610072)

靜脈畸形(venous malformation,VM)作為最常見的先天性脈管異常,約占脈管畸形的70%,口腔頜面、頭頸部、四肢和軀干是其主要的發(fā)病部位,其中頜面部約占40%[1, 2]。國內(nèi)于1991年應(yīng)用平陽霉素局部注射治療取得了較好的療效,得到大家一致認(rèn)可,具有安全、創(chuàng)傷小、可重復(fù)治療、并發(fā)癥少等多種優(yōu)點(diǎn),其后該藥作為靜脈畸形治療的一線用藥被臨床廣泛應(yīng)用[3～6]。2015年平陽霉素因各種原因逐漸停產(chǎn),臨床中急需一種可替代藥物來實(shí)現(xiàn)對(duì)靜脈畸形的微創(chuàng)、安全、可重復(fù)治療。VM的手術(shù)治療具有高效、療程短、復(fù)發(fā)率低等特點(diǎn),但因其治療費(fèi)用高、術(shù)后易產(chǎn)生瘢痕、適應(yīng)癥嚴(yán)格而限制其應(yīng)用。本研究通過對(duì)博來霉素或平陽霉素瘤腔注射和手術(shù)治療顏面部低回流型VM的療效進(jìn)行對(duì)比,為博來霉素的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月至2021年6月就診于我科且診斷為低回流型VM的120例患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①患者或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書; ②通過臨床表現(xiàn)、B超結(jié)果診斷為低回流型VM[7],瘤體直徑小于4 cm[8]。排除標(biāo)準(zhǔn):①不能配合治療或?qū)τ不瘎┻^敏的;②患有發(fā)熱、肺炎、肺部纖維化或其他感染性病變的患者;③多發(fā)性靜脈畸形,位置深在,鄰近重要解剖結(jié)構(gòu)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為博來霉素組、平陽霉素組和手術(shù)組各40例,三組一般資料對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)四川省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 三組患者的一般資料比較

1.2 方法術(shù)前完善體溫、血常規(guī)、肝腎功、凝血四項(xiàng)、感染性疾病篩查、心電圖及胸部CT檢查,結(jié)果正常者給予藥物注射治療或手術(shù)治療。博來霉素組使用博來霉素瘤內(nèi)注射,平陽霉素組使用平陽霉素瘤內(nèi)注射。將15 mg鹽酸博來霉素或平陽霉素溶解于5 ml滅菌注射用水中,抽取2 ml,加入0.5 ml (5 mg/ml)地塞米松和1 ml 2%利多卡因,最后用滅菌注射用水稀釋至5 ml備用。常規(guī)消毒皮膚或粘膜后,從瘤體外0.5 cm正常組織進(jìn)針,穿刺瘤體,回抽有血后進(jìn)行藥物注射,注射后針孔用消毒棉球壓迫20分鐘,術(shù)后冰敷3天。瘤體較大時(shí)采用多點(diǎn)注射。根據(jù)患者年齡、病變部位及大小決定藥量,每次用量不超過15 mg,每2周注射1次,4～6次為一療程,每個(gè)療程間隔3月以上,總劑量不超過300 mg[9]。以臨床療效達(dá)顯效及以上,或治療4 次病灶無明顯縮小甚至加重為終點(diǎn)。手術(shù)組:全麻下沿病變外0.5 cm完整切除瘤體,對(duì)位縫合。結(jié)果每3個(gè)月復(fù)診隨訪,所有病例均隨訪12個(gè)月以上。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效[10]:將血管瘤治療效果分為4級(jí):Ⅰ級(jí)為病灶體積縮小0%～25%;Ⅱ級(jí)為病灶體積縮小26%～50%;Ⅲ級(jí)為病灶體積縮小51%～75%;Ⅳ級(jí)為病灶體積縮小76%～100%。本文將Ⅳ級(jí)評(píng)定為治愈,Ⅲ級(jí)為顯效,Ⅱ級(jí)為有效,Ⅰ級(jí)為效果欠佳(無效),總有效為治愈、顯效和有效例數(shù)之和,顯效為治愈和顯效瘤體數(shù)之和。②記錄術(shù)中術(shù)后的不良反應(yīng):發(fā)熱、過敏反應(yīng)、局部或全身感染、腫脹、色素沉著、水皰破潰等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述,組間比較采用方差檢驗(yàn),兩兩比較選擇LSD法; 計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示,組間比較行χ2檢驗(yàn),兩兩比較選擇SNK法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較經(jīng)過12～36個(gè)月隨訪,平陽霉素組與博來霉素組療效比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);博來霉素組的治愈率低于手術(shù)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 三組治療后療效比較 [n(%)]

2.2 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較8例患者治療后出現(xiàn)發(fā)熱,均在第3天自行恢復(fù)正常,且體溫均在38.5 ℃以下;4例出現(xiàn)腫脹,均在1周內(nèi)消退;10例瘤體較大者硬化治療后局部遺留萎縮性表淺瘢痕及少量色素沉著,手術(shù)組有15例遺留淺表瘢痕。所有患者觀察期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)肺纖維化等嚴(yán)重并發(fā)癥。三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較見表3。

表3 三組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

在2002年的全國口腔頜面部血管瘤治療與研究學(xué)術(shù)研討會(huì)上,參會(huì)代表根據(jù)生物學(xué)分類對(duì)血管瘤及脈管畸形的概念、分類和命名進(jìn)行了重新界定,采用了用Waner和Suen的命名和分類方法,將海綿狀血管瘤重新命名為靜脈畸形[12]。2018 年國際脈管異常研究協(xié)會(huì)發(fā)布了最新脈管異常的分類方法,將家族性骨內(nèi)血管畸形和疣狀靜脈畸形增加到靜脈畸形之中,通過對(duì)脈管畸形進(jìn)行準(zhǔn)確分類幫助指導(dǎo)臨床治療[12]。Puig等[12]根據(jù)靜脈造影將VMs分為4型:I型,不伴有靜脈回流的孤立型病灶;Ⅱ型,伴有正常靜脈回流的病灶;Ⅲ型,伴有輕微擴(kuò)張靜脈回流的病灶;Ⅳ型,伴有異常擴(kuò)張靜脈回流的病灶。本研究中選取的低回流型靜脈畸形屬于其中的I、Ⅱ型靜脈畸形。

VM是一種靜脈系統(tǒng)發(fā)育異常的疾病,形成的靜脈網(wǎng)絡(luò)常具有擴(kuò)張障礙、壁薄和功能失調(diào)等特點(diǎn)。從病理學(xué)的角度看,這些結(jié)構(gòu)是由扁平的內(nèi)皮襯里和稀疏且分布不規(guī)則的血管平滑肌細(xì)胞組成的。大部分VM伴隨患者出生時(shí)形成,但因其生長(zhǎng)緩慢、早期無特殊癥狀及位置深在等特點(diǎn),往往不易被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)出現(xiàn)孕期激素波動(dòng)、繼發(fā)感染及面部創(chuàng)傷時(shí),VM可加速進(jìn)展,表現(xiàn)為局部腫脹、慢性疼痛或病情反復(fù)等[13, 14]。

VM的診療是一個(gè)多學(xué)科綜合的個(gè)性化臨床治療過程,根據(jù)需要“量體裁衣”式選擇一種或多種聯(lián)合的方式為患者制定個(gè)體化治療方法,目前VM的常見治療手段有硬化治療、手術(shù)治療、激光治療、射頻消融及雷帕霉素靶向治療等[15]。其中,硬化治療具有簡(jiǎn)單易行、并發(fā)癥少、療效好、價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn),已在臨床上廣泛使用,常見硬化劑包括醇類如無水乙醇[16]、洗滌劑如十四烷基硫酸鈉[17]、聚多卡醇[18]、聚桂醇[19]、抗腫瘤藥物如博來霉素、平陽霉素[20]等。

博來霉素是一種氨基糖肽類抗腫瘤藥物,可從輪枝鏈霉菌菌液中提純,其作用機(jī)制主要通過抑制DNA的合成對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生硬化作用。已知的博來霉素組分有十余種,在先前血管瘤治療中應(yīng)用廣泛的平陽霉素的主要成分為博來霉素 A5,與博來霉素 A2 的結(jié)構(gòu)僅在氨基取代側(cè)鏈上有所差別,在脈管畸形的治療中,以博來霉素 A2 為主要成分的鹽酸博來霉素同樣對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)有強(qiáng)烈的抑制作用。高濃度的博來霉素在局部注射后可迅速作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,使其壞死、萎縮,最終達(dá)到血管閉塞的效果,畸形的血管將自行消退。已有文獻(xiàn)報(bào)道[21]博來霉素作為硬化劑能夠有效治療嬰幼兒血管瘤,不良反應(yīng)較小,是一種安全有效的治療方法。但博來霉素治療低回流型VM的臨床療效鮮有報(bào)道[22]。

VM的手術(shù)治療是序列綜合治療的一部分,可以糾正面部畸形、減輕功能障礙或緩解疼痛[23]。在某些情況下,手術(shù)治療具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),如病變大小<2～4cm,位置表淺,不涉及重要解剖結(jié)構(gòu),對(duì)美觀要求較低時(shí),手術(shù)切除VM可以達(dá)到較高的治愈率,降低復(fù)發(fā)率。但對(duì)于病變范圍大、高回流型VM,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加,術(shù)后畸形和瘢痕等不良反應(yīng)也會(huì)更嚴(yán)重,因此需嚴(yán)格把握適應(yīng)證[8]。

盡管血管內(nèi)硬化治療療效顯著,仍不能完全規(guī)避其并發(fā)癥的發(fā)生。造成不良反應(yīng)的常見原因包括硬化劑過敏、硬化劑毒性過強(qiáng)、穿刺部位不準(zhǔn)確、藥物劑量過大等,因此,需嚴(yán)格掌握各類硬化劑的適應(yīng)證及禁忌證。研究表明,靈活運(yùn)用硬化治療輔助技術(shù),包括影像學(xué)指引、雙針注射技術(shù)等可顯著降低并發(fā)癥的發(fā)生[24]。博來霉素的運(yùn)用可引起包括皮膚色素沉著、組織腫痛、神經(jīng)肌肉損傷、組織壞死、血栓栓塞、肺纖維化等并發(fā)癥,其中肺纖維化關(guān)注度最高[25]。復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),肺纖維化未見于博來霉素治療脈管畸形的病例。研究表明[26], VM 主要為穩(wěn)定的畸形血管腔組成,血流速度緩慢,局部注射博來霉素后,進(jìn)入血液循環(huán)中的藥量較少,因此,難以通過血液循環(huán)對(duì)身體其它部位造成不利影響,同時(shí)這可延長(zhǎng)博來霉素在瘤腔中的作用時(shí)間,增強(qiáng)療效。本研究中選取低回流型VM 患者作為研究對(duì)象,增加了治療過程的安全性,所有病例經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪觀察,均未出現(xiàn)與藥物治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。

本研究表明: 博來霉素對(duì)顏面部低回流型VM的總有效率為100%,顯效率為95%。雖然部分患者硬化治療后VM沒有完全消散,但病變范圍顯著縮小,邊界也更加清楚,可聯(lián)合其他方式進(jìn)一步完善治療。本研究治療次數(shù)1～8次,平均4.40次。隨訪期間未見VM復(fù)發(fā)病例,這與劉杉等的研究結(jié)果基本一致[22]。本研究表明,以博來霉素 A2為主要成分的博來霉素治療顏面部低回流型VM,創(chuàng)傷較小、可重復(fù)治療、安全性較高,不良反應(yīng)少,可作為平陽霉素的替代藥物。因此,推薦使用博來霉素治療顏面部低回流型VM。