賈可欣，李依潔，曲姣蓉，劉閏平，劉 佳，王 磊，李曉驕陽*

從血論治肝纖維化經(jīng)方的現(xiàn)代藥理作用研究進(jìn)展

賈可欣1，李依潔1，曲姣蓉1，劉閏平2，劉 佳1，王 磊1，李曉驕陽1*

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，北京 100029 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029

肝纖維化是一種肝臟損傷后可逆的持續(xù)性創(chuàng)傷修復(fù)反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為，正虛血瘀為肝纖維化疾病的核心病機(jī)，從血治肝是肝纖維化中醫(yī)診療理念中特色鮮明的重要組成部分，但目前尚缺乏對從血治肝傳統(tǒng)理論依據(jù)及現(xiàn)代研究進(jìn)展的系統(tǒng)闡述。因此，闡明從血論治肝纖維化的中醫(yī)診療理念，并對關(guān)聯(lián)經(jīng)方的現(xiàn)代藥理研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，從而闡明從血治肝緩解肝纖維化進(jìn)程的中醫(yī)理論基礎(chǔ)和現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵，為臨床防治肝纖維化提供中醫(yī)特色治療思路和方法。

肝纖維化；從血治肝；經(jīng)方；補(bǔ)氣生血；滋陰養(yǎng)血；養(yǎng)血活血；活血化瘀；散結(jié)消癥

肝臟在多種致病因素的長期刺激下，可產(chǎn)生持續(xù)性炎癥及組織自發(fā)性過度修復(fù)，促使肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）分化為肌成纖維細(xì)胞并分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）蓄積于肝臟[1]，是慢性肝病發(fā)展至肝硬化等難治性疾病或肝癌終末期肝病的必經(jīng)之路[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無特效的抗肝纖維化治療方法，且肝纖維化病機(jī)復(fù)雜，單一靶點藥物難以起效，亦缺乏明確的肝纖維化治療用藥。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在肝纖維化疾病的防治中具有重要作用，對肝纖維化相關(guān)疾病診治具有完備的理論基礎(chǔ)和豐富的臨床實踐積累，其治療肝纖維化疾病的作用和機(jī)制仍需進(jìn)一步關(guān)注和探索。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對肝纖維化具有悠久獨特的認(rèn)識，早期肝纖維化臨床癥狀較輕，多有乏力、厭食、右下腹疼痛等表現(xiàn)，與《傷寒論》所記載的少陽病證候相似，歸為脅痛、脹滿等病，肝纖維化進(jìn)入失代償期后，出現(xiàn)皮膚黃染、腹部腫塊推之不移或腹中積液，則屬黃疸、積聚、鼓脹、癥瘕等范疇。而中醫(yī)學(xué)對肝纖維化亦具備獨特診療理念，認(rèn)為虛損生積、正虛血瘀是肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程的關(guān)鍵病機(jī)[3-4]，注重“血”之為病貫穿肝纖維化發(fā)生發(fā)展始終，強(qiáng)調(diào)血在肝纖維化病程中的特殊地位。肝生血，主藏血而疏泄，肝之血病，不外乎血氣生化失?；虿匮栊怪Ξ惓?，結(jié)合近年來大量臨床報道，肝纖維化之血證主要表現(xiàn)為血虛與血瘀，虛則補(bǔ)之、實則瀉之，因而從血論治肝纖維化，意在養(yǎng)血、活血。肝之養(yǎng)血活血，重在補(bǔ)肝體而疏肝用?！杜R證指南醫(yī)案》曰“肝為風(fēng)木之臟，因有相火內(nèi)寄，體陰用陽”，言明肝體陰用陽，以血為體，以氣為用，肝功暢泄。肝中氣血相互依存，相互滋養(yǎng)，因而肝之養(yǎng)血活血，除常規(guī)補(bǔ)肝養(yǎng)血及化瘀消癥外，更兼治一身氣血。因而肝纖維化“從血治肝”的證治簡要概括為補(bǔ)氣生血、滋陰養(yǎng)血、養(yǎng)血活血、活血化瘀和散結(jié)消癥5法。

因此，本文從傳統(tǒng)中醫(yī)理論出發(fā)，結(jié)合臨床診療實踐，著重探討血在肝纖維化中不可忽視的地位和角色，并總結(jié)和歸納從血治肝抗肝纖維化的中醫(yī)內(nèi)涵，結(jié)合臨床代表性方藥闡述其現(xiàn)代藥理機(jī)制，為臨床肝纖維化治療提供新的思路和方法。

1 補(bǔ)氣生血

肝纖維化病程遷延，不離虛損，臨床以當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療肝纖維化，大補(bǔ)無形之氣，生有形之血，可補(bǔ)肝體而疏肝用，多通過改善肝臟脂質(zhì)氧化應(yīng)激水平緩解肝纖維化。

據(jù)臨床病例報道，相對于單獨的化學(xué)藥常規(guī)護(hù)肝治療，聯(lián)合使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯后可改善患者血清透明質(zhì)酸、層黏連蛋白（laminin，LN）、IV型膠原（type IV-collagen，IV-C）、III型前膠原（procollagen type III，PCIII）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、血清總膽紅素水平，聯(lián)用當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療組的肝功改善程度顯著優(yōu)于化學(xué)藥常規(guī)護(hù)肝治療組（＜0.05），同時患者乏力、納差和腹脹癥狀亦得到改善，表明當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味在抗纖維化、改善肝功和癥狀體征等方面療效值得重視和推廣應(yīng)用[5]。

趙志敏等[6]采用ip四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)建立小鼠肝纖維化模型，并設(shè)置索拉非尼陽性對照組觀察當(dāng)歸補(bǔ)血湯來源組分復(fù)方抗肝纖維化效果，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯可改善模型小鼠肝功能，降低其肝組織膠原形成及沉積水平，并抑制肝組織血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子、血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及VEGFR2表達(dá)，與陽性藥對照組的效果一致；轉(zhuǎn)基因斑馬魚血管新生模型中血管熒光強(qiáng)度和功能血管數(shù)的降低也進(jìn)一步證明當(dāng)歸補(bǔ)血湯可通過抑制血管新生來發(fā)揮改善CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化作用[6]。Lv等[7]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯相較于經(jīng)典抗氧化劑-乙酰--半胱氨酸，可顯著提高CCl4合并高脂飲食誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠肝臟超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性和降低丙二醛含量（＜0.01），還可降低VEGF、VEGFR和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）及其信號介質(zhì)表達(dá)，說明該方可通過改善氧化應(yīng)激及調(diào)節(jié)血管生成因子的表達(dá)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)達(dá)到抗血管生成效果。此外，在CCl4與高脂低蛋白復(fù)合因素建立的肝纖維化模型大鼠中，除改善ALT、丙二醛、一氧化氮和羥脯氨酸等肝損傷指標(biāo)，電鏡檢測結(jié)果顯示當(dāng)歸補(bǔ)血湯更可減少動物肝臟血管紋理，增加肝竇窗孔數(shù)量，提示針對肝纖維化病理發(fā)展，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可改善肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）窗孔數(shù)量及肝臟生理功能[8]。

2 滋陰養(yǎng)血

肝纖維化病程中，陰血虛多累肝腎。一貫煎為治肝腎陰虛之妙方，滋肝理氣養(yǎng)血，發(fā)揮抗炎、抗肝細(xì)胞凋亡及保護(hù)LSECs表型等多種抗纖維化作用，為臨床滋陰疏肝首選方劑。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)一貫煎治療慢性乙型肝炎肝纖維化效果顯著，臨床常用一貫煎聯(lián)合阿德福韋酯或恩替卡韋治療使用。相較于單獨使用阿德福韋酯，聯(lián)用一貫煎后可顯著降低患者ALT、AST及血清總膽紅素升高幅度（＜0.05），降低PCIII、PCIV、透明質(zhì)酸、LN含量和乙肝病毒脫氧核糖核酸及乙肝表面抗原水平（＜0.05），說明單獨使用阿德福韋酯治療乙型肝炎肝纖維化基礎(chǔ)上增用一貫煎有助于提升治療效果[9]；袁志軍等[10]發(fā)現(xiàn)一貫煎加味聯(lián)合恩替卡韋組相對于恩替卡韋單用組，表現(xiàn)出更顯著的治療有效率（84.21%57.89%，＜0.05），可顯著降低ALT、AST和血清總膽紅素、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平（＜0.05），伴隨γ-干擾素和IL-10檢出增加，且不良反應(yīng)發(fā)生率降低，說明一貫煎聯(lián)合恩替卡韋應(yīng)用于慢性乙型肝炎肝纖維化治療有助于改善患者肝功能，減輕炎癥反應(yīng)。此外，在肝腎陰虛型肝纖維化治療中，相對于恩替卡韋單用組，一貫煎和恩替卡韋聯(lián)用后治療有效率顯著升高（93.3%40.0%，＜0.05），包括ALT、AST、乙肝DNA降低和頭暈頭痛、腰膝酸軟、煩熱多夢等癥狀改善，表明在中醫(yī)診療理論指導(dǎo)下，傳統(tǒng)滋陰疏肝要方一貫煎可用于治療現(xiàn)代肝纖維化疾病，尤其肝腎陰虛型慢性乙型肝炎肝纖維化的治療具有獨特優(yōu)勢[11]；綜上，相對于常規(guī)的化學(xué)藥治療，聯(lián)用一貫煎治療效果較優(yōu)，可改善患者癥狀，減少肝硬纖維化程度，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)患者肝功能。

曹健美等[12]發(fā)現(xiàn)一貫煎可以降低肝纖維化大鼠B淋巴細(xì)胞瘤2相關(guān)X蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3等蛋白的升高，通過干預(yù)死亡因子（factor associated suicide，F(xiàn)as）/死亡因子配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡通路抑制CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化肝細(xì)胞凋亡及其相關(guān)基因表達(dá)改善肝纖維化。孫福慧等[13]發(fā)現(xiàn)一貫煎可通過沉默肝纖維化大鼠Notch1受體基因抑制HSC增殖，從而抑制上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（epithelial-mesenchymal transdifferentiation，EMT）過程，達(dá)到逆轉(zhuǎn)肝纖維化的效果，還可通過調(diào)節(jié)TGF、基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metallopeptidase 1，MMP1）影響EMT生成和代謝，改善肝纖維化。Xu等[14]研究表明一貫煎可抑制巨噬細(xì)胞向M1型分化發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而抑制M1型巨噬細(xì)胞所加劇的肝前體細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，這一過程通過一貫煎抑制經(jīng)典Wnt信號通路的激活而促進(jìn)活化肝星狀細(xì)胞凋亡進(jìn)行。此外，在CCl4誘導(dǎo)的肝硬化小鼠模型中，一貫煎可改善肝組織病理損傷及膠原纖維沉積，并降低α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、VEGF、VEGFR和缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）等表達(dá)，緩解肝臟VEGF含量升高所致的LSECs及肝細(xì)胞損傷[15]；并可促進(jìn)胎兒肝干/祖細(xì)胞向肝細(xì)胞分化發(fā)揮保肝作用[16]。此外，王學(xué)敏等[17]發(fā)現(xiàn)肝腎陰虛證常用經(jīng)方六味地黃丸可減少巨噬細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞遷移至肝竇并減少分泌TNF-α、IL-1β、趨化因子受體3等炎癥因子和趨化因子，從而保護(hù)LSECs正常窗孔表型，緩解肝纖維化。

3 養(yǎng)血活血

肝纖維化病機(jī)中，正虛血瘀兼雜，應(yīng)治以養(yǎng)血活血。四物湯為血證第一方，《成方便讀》記載該方為“一切補(bǔ)血諸方，又當(dāng)從此四物而化也”，可通過改善肝臟脂質(zhì)蓄積及調(diào)節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)發(fā)揮抗纖維化作用。

臨床研究結(jié)果表明，四物湯可緩解輕度脂肪肝、膽結(jié)石和輕度脾腫大，升高血漿SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽還原酶活性[18]；王舜[19]研究發(fā)現(xiàn)四物湯加味聯(lián)合干擾素治療乙型肝炎病毒感染患者，可顯著降低患者血清肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸、LN、PCIII、IV-C含量，及肝功能指標(biāo)AST、ALT活性，緩解慢性乙型肝炎肝纖維化患者癥狀，說明四物湯可治療慢性乙型肝炎病毒感染肝纖維化，改善其血清肝纖維化指標(biāo)，且療效顯著。

在實驗研究中，四物湯被證明可緩解CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化[20-21]，與模型組小鼠相比，四物湯可顯著降低CCl4誘導(dǎo)肝纖維模型中ALT、AST活性，減少透明質(zhì)酸、LN、PCIII、Ⅳ-C釋放，降低透明質(zhì)酸合成酶-2（hyaluronan synthase 2，HAS-2）、I型膠原（type I-collagen，Col1）及α-SMA、TGF-β1表達(dá)水平，并改善肝組織病理損傷和炎性浸潤，改善纖維組織增生及假小葉形成。Zhang等[22]發(fā)現(xiàn)四物湯抑制肝細(xì)胞Toll樣受體4表達(dá)，降低c-Jun氨基末端激酶磷酸化水平，進(jìn)而有效改善肝纖維化及肝臟脂質(zhì)蓄積。此外，課題組前期研究發(fā)現(xiàn)四物湯可通過抑制肝纖維化小鼠膽汁酸合成，促進(jìn)法尼酯X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）/小分子異源二聚體伴侶途徑介導(dǎo)的膽汁酸排泄，調(diào)節(jié)膽酸代謝穩(wěn)態(tài)進(jìn)而緩解肝纖維化[23]。Ma等[24]通過研究四物湯對肝纖維化小鼠免疫微環(huán)境的影響，發(fā)現(xiàn)四物湯可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞以恢復(fù)免疫微環(huán)境平衡，并顯著抑制M2型巨噬細(xì)胞釋放促纖維化細(xì)胞因子及中性粒細(xì)胞胞外陷阱形成，還可通過影響組織駐留記憶CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的Fas/FasL信號通路促進(jìn)活化HSC凋亡，發(fā)揮抗肝纖維化作用。Choi等[25-26]發(fā)現(xiàn)四物湯可抑制受損血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎性因子及氧化應(yīng)激因子水平，表明四物湯可通過改善微循環(huán)免疫環(huán)境發(fā)揮保護(hù)血管作用進(jìn)而改善機(jī)體肝纖維化。

4 活血化瘀

肝病久病必瘀，瘀血貫穿肝纖維化病程始終，治以活血化瘀，兼扶正益氣。逐瘀湯類方活血力宏，其中血府逐瘀湯和膈下逐瘀湯為疏通氣機(jī)，活血化瘀治療肝纖維化之經(jīng)典方，除抗炎效果外，逐瘀湯類方抗肝纖維化機(jī)制也集中于維持LSECs正常表型或抑制HSC活化，或通過作用于VEGF及其受體VEGFR影響肝臟功能血管重構(gòu)而發(fā)揮抗肝纖維化療效。

4.1 血府逐瘀湯

氣滯血瘀證主治方血府逐瘀湯臨床常被用于肝血瘀阻型慢性乙型肝炎肝纖維化。針對6項臨床報道的Meta分析表明，血府逐瘀湯可顯著降低患者血清透明質(zhì)酸、LN、PCIII、門靜脈血流量和加快門靜脈血流速度（＜0.001），且該方聯(lián)合干擾素治療較單獨長期應(yīng)用干擾素更容易取得治療效果[27-28]；李銀彩[29]發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯與干擾素聯(lián)用除降低肝纖維化水平外，還可改善患者門靜脈血流動力學(xué)水平，進(jìn)而改善慢性乙型肝炎肝纖維化。此外，臨床使用血府逐瘀湯治療乙肝肝硬化失代償病例分析表明，在常規(guī)保肝利尿等對癥支持治療基礎(chǔ)上，加用本方可降低肝纖維化患者血清TNF-α、IL-6等炎性因子表達(dá)和ALT、AST等肝功能指標(biāo)及LN、PCIII和IV-C等纖維化指標(biāo)的升高，進(jìn)而恢復(fù)患者肝功能和緩解肝纖維化，且無不良反應(yīng)[28]。

藥理研究表明，在CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型中，血府逐瘀湯可降低小鼠肝組織炎癥損傷和纖維化程度，降低α-SMA、Col1、VEGF、VEGFR2、HIF-1α和不對稱二甲基精氨酸水平，增加二甲基精氨酸水解酶1的表達(dá)，表明該方可通過降低氧化應(yīng)激損傷和保護(hù)LSECs功能發(fā)揮抗血管生成作用，從而進(jìn)一步緩解肝纖維化[29]。

4.2 膈下逐瘀湯

逐瘀湯類名方膈下逐瘀湯善逐瘀血，抗纖維化之效亦佳。膈下逐瘀湯可降低患者LN和透明質(zhì)酸水平，抑制CD4+/CD8+、CD4+及CD3+T淋巴細(xì)胞亞群豐度[31]；該方與復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合使用相對于軟肝片單獨用藥治療瘀熱阻絡(luò)型慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床效果更佳，可降低患者肝臟硬度值（＜0.05），并顯著改善肝纖維化透明質(zhì)酸、PCIII、LN及IV-C水平（＜0.05）[32]，發(fā)揮緩解患者肝纖維化療效。

基礎(chǔ)研究表明，膈下逐瘀湯可緩解二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化，降低ALT、AST、丙二醛和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH- Px）的活性或水平，降低LN、透明質(zhì)酸、PCⅢ以及TNF-α、IL-6和IL-1β含量；抑制TGF-β1和α-SMA表達(dá)水平[33]；基于CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠模型，膈下逐瘀湯可有效緩解大鼠肝臟膠原沉積及降低IV-C和LN表達(dá)水平，并可能通過抑制由HIF-1α介導(dǎo)的VEGF、VEGF2高表達(dá)，發(fā)揮抗肝纖維化血管增生的作用[34]。膈下逐瘀湯亦被報道可促進(jìn)恢復(fù)期MMP2/9表達(dá)，降低組織金屬蛋白酶抑制因子表達(dá)，并通過參與調(diào)控趨化因子CXCL12及其受體信號軸激活纖維化恢復(fù)期內(nèi)皮祖細(xì)胞，促進(jìn)功能性血管生成，綜合改善肝臟病理性血管增生情況[35]。而在CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中，蔣日磊[36]發(fā)現(xiàn)膈下逐瘀湯在給藥6周后可改善小鼠肝臟匯管區(qū)膠原纖維聚集和構(gòu)架情況，減輕小葉紊亂，并逐漸形成纖維間隔，該種抗肝纖維化作用被證實與膈下逐瘀湯增加肝纖維化小鼠肝臟的外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞占比，調(diào)節(jié)肝臟新生血管建構(gòu)和肝臟微循環(huán)肝竇微循環(huán)障礙相關(guān)。Zhang等[37]研究發(fā)現(xiàn)逐瘀峻劑下瘀血湯，其主要活性部位醋酸乙酯萃取物（含有大黃素、大黃酸、蘆薈大黃素等），可抑制HSC增殖，降低纖維化人HSC α-SMA和Col1的表達(dá)和VEGF分泌水平，并最終誘導(dǎo)其凋亡發(fā)揮抗纖維化作用；同時，下瘀血湯還可緩解CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝組織中的脂肪變性和膠原纖維沉積，并通過提升MMP2/9活性及降低α-SMA、VEGF、VEGFR2蛋白表達(dá)增強(qiáng)活化HSC凋亡和消解肝臟新生血管完整性[38]。

5 散結(jié)消癥

肝纖維化病程日久，正虛邪戀，絡(luò)脈凝瘀，應(yīng)治以散結(jié)消癥。散結(jié)消癥類方治療肝纖維化多效猛力強(qiáng)，以大黃?蟲丸和鱉甲煎丸為代表方劑，可通過抗炎及作用于多種血管活性物質(zhì)緩解肝纖維化。

大黃?蟲丸治干血、散死血，為臨床治療肝纖維化常用方劑，可降低患者透明質(zhì)酸、PCIII、Ⅳ-C、LN、ALT、AST水平和升高白蛋白/球蛋白比；聯(lián)用恩替卡韋，阿德福韋酯或拉米夫定等治療慢性乙型肝炎肝纖維化，可有效降低LN、PCIII和IV-C水平，并降低肝纖維化評分與炎癥水平（＜0.05），緩解患者肝纖維化程度，逆轉(zhuǎn)肝纖維化的形成與發(fā)展，保護(hù)肝功能，并降低不良反應(yīng)發(fā)生率[39-40]。鱉甲煎丸則善散脅下痞塊，臨床用治慢性乙型肝炎肝纖維化，患者服用本方后肝功能指標(biāo)（ALT、AST）、脾腫指數(shù)水平及肝纖維化指標(biāo)明顯降低（＜0.05），門靜脈直徑顯著降低（＜0.05）[41]，改善患者肝纖維化程度和促進(jìn)肝功能恢復(fù)。

藥理研究發(fā)現(xiàn)，大黃?蟲丸可降低CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠血清中ALT、AST及透明質(zhì)酸水平，下調(diào)LN、α-SMA、PCIII等纖維化因子和TNF-α、IL-13等炎性因子表達(dá)以緩解肝纖維化，并可通過抑制肝臟細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶磷酸化減輕免疫激活和ECM沉積發(fā)揮抗肝纖維化作用[42]，Gong等[43]研究發(fā)現(xiàn)大黃?蟲丸可通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B通路抑制激活的HSC以抑制肝纖維化水平；或通過調(diào)控酸敏感信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白離子（signal transducer and activator of transcription，STAT）通道1a/VEGF通路進(jìn)行功能血管重構(gòu)，改善肝纖維化病變[44]；此外，基于豬血清誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型，發(fā)現(xiàn)除下調(diào)透明質(zhì)酸、LN、PCIII和AST、ALT水平，該方可降低大鼠全血黏度及紅細(xì)胞壓積以抑制血栓形成，改善纖維化大鼠舌下耳廓脈絡(luò)循環(huán)狀態(tài)和肝臟瘀血狀態(tài)[45]。鱉甲煎丸則被預(yù)測含78種主要成分（包括β-谷甾醇、槲皮素、山柰酚等），80個關(guān)鍵靶點（STAT3、TNF-α、IL-6等），并可能通過抑制輔助性T17細(xì)胞的增殖和分化以緩解肝臟過度炎癥[46]；體外研究表明，基于氯化鈷誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞缺氧模型，鱉甲煎丸可減少HIF-1α入核以抑制巨噬細(xì)胞異常轉(zhuǎn)化，并降低IL-6、TNF-α、IL-1β等炎性因子水平，促進(jìn)血紅蛋白清除劑受體163、IL-10等表達(dá)，減輕缺氧環(huán)境下巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)損傷延緩肝纖維化進(jìn)展[47]。因此未來或可探索本方是否通過調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞尤其是T細(xì)胞以發(fā)揮抗纖維化作用。采用豬血清誘導(dǎo)的免疫損傷性肝纖維化大鼠模型，治療組連續(xù)ig三甲散60 d后可觀察到大鼠HA、PCIII、LN等降低，肝組織微血管密度減少，血管性血友病因子、內(nèi)皮素-1等血管活性物質(zhì)水平降低，由此發(fā)現(xiàn)三甲散可干預(yù)肝纖維化進(jìn)程中病理性微血管生成和血管活性調(diào)節(jié)因子表達(dá)發(fā)揮抗肝纖維化作用[48]?；谙嗤Ｐ痛笫螅鯇毤业萚49]發(fā)現(xiàn)三甲散給藥后不僅可降低大鼠血清HA、LN含量和肝組織中微血管密度，還可降低肝組織VEGF-α表達(dá)水平，證明三甲散可通過減少病理性血管增生緩解肝纖維化。

6 結(jié)語與展望

綜合近年來臨床肝纖維化診療報道及中醫(yī)藥治療肝纖維化病理機(jī)制探索，一方面，以“血”之為病輕重察肝纖維化之證治，肝纖維化通常有著從血虛到血瘀甚則癥結(jié)的發(fā)展過程[50]，從包括微循環(huán)障礙、微血管失調(diào)、微環(huán)境紊亂及ECM病變的以血行不暢及血管活性物質(zhì)調(diào)控異常為特點的血絡(luò)受損，到瘀、毒、濕、熱邪結(jié)聚肝內(nèi)，致使血絡(luò)阻塞不通，絡(luò)脈凝瘀，形成以肝竇毛細(xì)血管化，肝臟的微循環(huán)發(fā)生障礙為特點的久病入絡(luò)，導(dǎo)致ECM沉積，膠原纖維等增多形成肝內(nèi)條索和菲薄的間隔，進(jìn)一步加重肝纖維化甚至影響肝內(nèi)血流供應(yīng)，導(dǎo)致門脈高壓及腹水等惡證候[51]；另一方面，在臨床肝纖維化治療中，中醫(yī)藥的使用也主要集中在丹參、黃芪、桃仁、紅花及土鱉蟲、水蛭等蟲類的活血化瘀藥，該類抗纖維化效果的落地有賴于在改善微循環(huán)障礙、抗炎、抗凝及抗氧化等藥理作用的發(fā)揮[52]，與本文涉及的多數(shù)方劑有異曲同工之妙，見圖1。

圖1 從血論治代表經(jīng)方的抗肝纖維化機(jī)制

同時，不難看出，本文所列方劑同病異治，皆遵循傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中辨證論治的基本原則，均可從治血出發(fā)抗肝纖維化，而觀其抗肝纖維化機(jī)制，則有側(cè)重于氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、HSC活化或血管生成之不同，且影響或參與肝臟血管重構(gòu)和/或形成的血管相關(guān)活化因子及LSECs等在其中扮演了重要角色。

本文綜述了從血治肝抗肝纖維化的理論依據(jù)和科學(xué)內(nèi)涵，發(fā)現(xiàn)從血治肝抗肝纖維化的傳統(tǒng)診療理念與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中通過調(diào)節(jié)肝臟VEGF水平、減少LSECs失窗孔化形態(tài)發(fā)生、抑制肝臟血管病理性增生等途徑以發(fā)揮抗肝纖維化作用的病理機(jī)制不謀而合。同時，隨著中醫(yī)藥防治肝纖維化現(xiàn)代藥理作用研究的不斷深入，以期能為從血治肝抗肝纖維化提供相對系統(tǒng)的理論依據(jù)，同時促進(jìn)養(yǎng)血活血類經(jīng)方在肝纖維化中的挖掘及應(yīng)用，豐富臨床抗纖維化用藥選擇。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on modern pharmacological effects of classical prescriptions on treating liver fibrosis from blood

JIA Ke-xin1, LI Yi-jie1, QU jiao-rong1, LIU Run-ping2, LIU Jia1, WANG Lei1, LI Xiao-jiaoyang1

1. School of Life Sciences, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 2. School of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China

Hepatic fibrosis is a reversible and sustained wound repair reaction after liver injury. In the basic theory of traditional Chinese medicine (TCM), the “weakened body resistance and blood stasis” is believed to become the center pathomechanism of liver fibrosis, and “ameliorating liver fibrosis by regulating blood” was also a distinctive significant part of the concept in clinical TCM diagnosis and treatment. However, the systematic review of TCM theory basis and research progress about ameliorating liver fibrosis by regulating blood is still missing. The TCM therapy of nourishing and (or) invigorating blood against liver fibrosis was clarified and the pharmacological mechanism of corresponding classic prescriptions was summarized. This review contributes to discovering the new classic prescriptions with potential anti-fibrotic efficacy, in turn expanding clinical treatment options for liver fibrosis.

liver fibrosis; ameliorating liver fibrosis by regulating blood; classical prescriptions; tonifyingand generating blood; nourishingand blood; nourishing and activating blood; activating bloodand resolving stasis; dispersing mass and dissolving stasis

R285

A

0253 - 2670(2023)10 - 3322 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.10.029

2022-12-25

國家自然科學(xué)基金資助項目（82004045）；北京市自然科學(xué)基金資助項目（7212174）

賈可欣，博士研究生，研究方向為中醫(yī)藥治療肝缺血性再灌注及肝纖維化。E-mail: kx.jia@foxmail.com

李曉驕陽，教授，博士生導(dǎo)師，從事抗肝纖維化相關(guān)中藥藥理研究。E-mail: xiaojiaoyang.li@bucm.edu.cn

[責(zé)任編輯 趙慧亮]