李闖 金皎 黃璟 楊小燕 李燕 顏永燕 楊燦

（1.貴州醫(yī)科大學，貴州貴陽 550001；2.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院兒科，貴州貴陽 550001）

急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童最常見的惡性腫瘤，隨著治療的進步，我國ALL患者5年或5年以上生存率接近80%［1-2］。隨著生存率的提高，減少對生活質量的不利影響變得越來越重要。聯(lián)合化療是兒童ALL患者在誘導期、鞏固期、強化期和維持期最重要的治療策略，常用藥物包括環(huán)磷酰胺、長春新堿、柔紅霉素、培門冬酶、潑尼松等。而長春新堿（vincristine，VCR）作為治療ALL 的重要治療藥物，該藥易產生VCR 誘導的周圍神經病變（vincristine-induced peripheral neuropathy，VIPN），此不良反應是VCR 的劑量限制性毒性，其特征為神經病理性疼痛、感覺和運動功能障礙，在臨床中主要表現為3個方面：周圍神經損傷、顱神經損傷及自主神經癥狀［3-5］。VIPN可在治療開始后1周內出現，并可在劑量減少后長達1 年內保持不變，或在治療結束后持續(xù)數年［6］。

既往研究發(fā)現有許多因素可以影響VIPN 的發(fā)生率，包括VCR 單次給藥劑量、總累積劑量、給藥方式和強度［7-8］、伴隨藥物的相互作用（CYP3A抑制劑，如唑類抗真菌藥）［9-10］、種族［11］、年齡［12-13］等。然而，大多數研究僅包括成年人，盡管Gilchrist 等［12］和Lavoie Smith 等［13］的研究認為VIPN 在年齡較大的兒童中發(fā)生率較高，但與本研究所采用的化療方案不同。因此，對影響兒童VIPN 的各種因素存在一定空白，尤其是中國人群的研究。目前，還沒有可靠的方法來確定VCR 誘發(fā)神經病變的高風險患者，也沒有減輕這種藥物毒性的策略。為了了解本中心VIPN 的特征，我們對接受中國兒童腫瘤專業(yè)委員會急性淋巴細胞性白血病協(xié)作組2015 方案（Chinese Children's Cancer Group Acute Lymphoblastic Leukemia-2015，CCCGALL2015）或中國兒童腫瘤專業(yè)委員會急性淋巴細胞性白血病協(xié)作組2020 方案（Chinese Children's Cancer Group Acute Lymphoblastic Leukemia-2020，CCCG-ALL2020）治療的ALL兒童隊列進行研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

選擇2018年1月—2022年2月于貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院兒科血液病房確診ALL，于我科使用含VCR 化療方案治療的患兒。納入標準：（1）符合《血液病診斷及療效標準》第3 版中ALL 的診斷標準［14］；（2）采用CCCG-ALL2015或CCCG-ALL2020方案化療，至少使用1 次VCR；（3）年齡≥1 歲，且≤18歲；（4）接受隨訪；（5）患兒及家長知情同意，≥8 歲患兒同時簽署患兒版及家長版知情同意書，＜8歲其監(jiān)護人同意并簽署家長版知情同意書。排除標準：（1）合并可能會導致周圍神經病變的其他疾病，如吉蘭-巴雷綜合征、遺傳性運動感覺神經病等；（2）合并中毒、外傷等因素引起的周圍神經病變；（3）對VCR及輔料過敏患兒。

按照治療方案的不同，分為CCCG-ALL2015組（n=66）和CCCG-ALL2020組（n=54）；根據治療方案中年齡對危險度分組的影響，將患兒分為1～10歲組（n=91）和＞10 歲組（n=29），由于年齡＜1 歲患兒言語表達困難，故不納入；按照治療方案的危險度分層，分為低危組（n=35）、中危組（n=81）、高危組（n=4），由于中危組和高危組所使用的治療方案是一樣的，故將中、高危組合并為一組，根據2016年WHO關于造血與淋巴組織腫瘤的分類，按照免疫分型分為T 細胞系（n=8）和B 細胞系（n=112）［15］。本研究通過貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院倫理委員會審核（2019023-AMD-01）。

1.2 VIPN的評估

VIPN 的評估采用國家癌癥研究所不良事件通用術語標準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events）第5 版［16］，對每位患兒的神經病變進行分級。將神經病變分為輕度（1 級）、中度（2 級）、嚴重/致殘（3 級）、危及生命（4 級）、死亡（5 級），評分為2 級及以上時代表發(fā)生了VIPN。

1.3 VIPN的隨訪

在患兒開始使用VCR治療后，每周進行1次評估，共評估4次，由經治醫(yī)生通過詢問病史、體格檢查對是否存在周圍神經病進行評估及隨訪，并記錄。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用Excel錄入數據，采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數據處理。計量資料若符合正態(tài)分布用均數±標準差（±s）描述，不符合正態(tài)分布的用中位數（范圍）描述。計數資料以例數和構成比或率（%）表示，若理論頻數≥5，組間比較用卡方檢驗，若理論頻數＜5或任一格子理論頻數＜1組間比較用Fisher確切概率法。多因素分析采用二元logistic 回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

本研究共納入120 例ALL 患兒，中位年齡為6.3歲（范圍：1.1～15.7歲），VCR單次給藥劑量為1.5 mg/m2，最大劑量為2.0 mg。基本信息見表1。

表1 120例ALL患兒基本信息

2.2 不同組別VIPN的發(fā)生率比較

120 例ALL 患兒中，56 例（46.7%） 發(fā)生VIPN，共129例次。與1～10歲組比較，＞10歲組患兒VIPN 的發(fā)生率更高（P＜0.05）。在性別、危險度、治療方案不同分組中，VIPN 發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 不同組別VIPN的發(fā)生率比較 ［例（%）］

2.3 VIPN發(fā)生的影響因素分析

選擇性別、年齡、危險度、治療方案作為自變量，以是否發(fā)生VIPN（發(fā)生=1，未發(fā)生=0）為因變量進行二元logistic 回歸分析，結果顯示年齡是VIPN發(fā)生的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 VIPN發(fā)生的影響因素分析

2.4 不同組別VIPN嚴重程度比較

56 例發(fā)生VIPN 的患兒中，2 級VIPN 為44 例（79%），3級及以上VIPN為12例（21%）。在年齡、性別、危險度、治療方案不同分組中，VIPN的嚴重程度比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 不同組別VIPN嚴重程度比較 ［例（%）］

2.5 不同組別VIPN類型比較

在129 例次的VIPN 中，自主神經癥狀77 例次（59.7%）、周圍神經損傷42 例次（32.5%）、顱神經損傷10例次（7.8%），在年齡、性別、危險度、治療方案不同分組中，VIPN 的類型比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 不同組別VIPN類型比較 ［例次（%）］

3 討論

VCR 是治療兒童ALL 的一線化療藥物，VIPN是VCR 的劑量限制性毒性，且發(fā)生率高。本中心120例患兒VIPN的發(fā)生率為46.7%，相關文獻報道VIPN 的發(fā)生率為20.8%～98%［17］，結果與相關報道是一致的。VCR 可引起周圍神經病變，損傷的神經纖維向疼痛中樞傳遞不正確的信號，導致神經病理性疼痛［18］。VIPN在臨床中表現為周圍神經損傷、自主神經癥狀和顱神經損傷。周圍神經損傷癥狀表現為爪形手、行走困難、神經痛等，部分嚴重患者甚至還會出現癱瘓。自主神經癥狀表現為腹痛、便秘、腸淤積、麻痹性腸梗阻等［4］。顱神經損傷表現為眼瞼下垂、下頜疼痛、短暫性失明、抽搐等［6］。本研究發(fā)現自主神經癥狀發(fā)生率最高，顱神經損傷最低。

本研究顯示高年齡段患兒（＞10 歲）VIPN 的發(fā)生率高于低年齡患兒（1～10歲），且在不同年齡組中，VIPN 發(fā)生率差異比較有統(tǒng)計學意義。Hershman 等［19］的研究表明，每增加1 歲，神經病變的概率就會增加4%，同時他們還認為年齡是引起周圍神經病變發(fā)展的獨立預測因素。同時研究也認為隨著年齡的增長VIPN 的發(fā)生風險增加［12-13］。這與本研究結果一致的，出現這種結果可能與神經細胞自身特性有關，神經細胞是人體內壽命最長的有絲分裂后體細胞，它們不進行DNA 復制，依靠DNA 修復機制來維持基因組保真度。Wu 等［20］研究發(fā)現，隨著年齡的增長，神經元進行修復的能力下降，后續(xù)可開展基礎研究探討神經元修復的相關機制?？赡苷怯捎谏窠浖毎@種特性，使得高年齡患兒發(fā)生VIPN 的風險高于低年齡患兒。當然，出現這種結果也可能和不同年齡段患兒描述癥狀的能力不同有關。由于不同年齡對疼痛等的認知及表達能力不同，低年齡段患兒可能無法準確描述相關癥狀及表達疼痛，尤其是年齡偏小的患兒，與之相對的高年齡段兒童則對VIPN 的描述與感受會更加直觀，且更容易表達并被研究者所發(fā)現，進而影響研究者對VIPN發(fā)生情況的判斷。以上研究似乎證實年齡較大的兒童發(fā)生VIPN 的風險更高。但年齡是一項不可控的影響因素，針對年齡較大的患兒，臨床醫(yī)師需要加強監(jiān)測，及時處理發(fā)生的VIPN，提高患兒的生活質量。然而在兒童年齡與VIPN 之間關系上，目前的研究結果存在矛盾性。有4 項研究認為VIPN 在年齡較大的兒童中患病率較高［12-13，16，19］，2 項研究未發(fā)現兒童年齡與VIPN 之間存在關聯(lián)［21-22］，其中Diouf 等［16］研究屬于高質量研究。van de Velde 等［3］研究認為年齡對VIPN 發(fā)病機制的作用可能存在差異。正如他們所指出的那樣，由于周圍神經系統(tǒng)的不完全成熟和髓鞘形成，年幼的兒童可能更容易患VIPN，事實上，患有遺傳性脫髓鞘型Charcot-Marie-Tooth 病（遺傳性運動感覺周圍神經?。┑膬和坪醺菀谆糣IPN［23］。有研究認為VCR 通過改變少突膠質細胞的功能對少突膠質細胞發(fā)揮直接作用［24］。如前所述，年幼兒童周圍神經系統(tǒng)不完全成熟和髓鞘形成，而患有Charcot-Marie-Tooth 病（有脫髓鞘病變）的兒童發(fā)生VIPN 的風險增加，因而我們推測在年輕受試者中，VCR 可能會導致髓鞘形成過程異常，從而導致VIPN［25］。另一方面，年齡可能影響藥代動力學和VCR 代謝。與年長兒童相比，年幼兒童代謝VCR 的能力更強、更快。然而，周圍神經系統(tǒng)的不完全成熟和髓鞘形成及年幼兒童的VCR 代謝較快是兩個相互平衡的因素，由此產生了關于年齡作為VIPN危險因素的不同結果。年齡與VIPN的研究結果存在差異的原因可能與不同化療方案、人種、評估方法等因素有關。為了進一步驗證我們的發(fā)現，需要更準確和精確的方法來評估無法描述其癥狀的低齡患兒的VIPN，同時也需要進行多中心的大樣本研究。在后續(xù)研究中，需引入更多客觀評價指標。同時，本研究未發(fā)現年齡、性別、危險度、治療方案與VIPN 的嚴重程度和發(fā)生類型有關。

課題組研究了ALL 患兒的VIPN 情況，難免會遺漏了一些患有亞臨床神經病變的兒童。在未來的臨床研究中，我們將通過以下方法來進行改進，包括（1）在診斷ALL 時即前瞻性跟蹤患兒，進行及時有效地隨訪并記錄；（2）使用更加客觀的評價方式來評估VIPN，讓研究更嚴謹。最終目標是減少VCR 帶來的不良反應，優(yōu)化ALL 幸存者的長期預后。

綜上所述，本研究顯示，在使用VCR 的兒童ALL 患兒中，VIPN 發(fā)生率較高，且自主神經癥狀發(fā)生率最高。同時高年齡患兒發(fā)生VIPN 的風險更高，高年齡患兒在使用VCR 時我們必須更加引起重視。

利益沖突聲明：所有作者均聲明無利益沖突。