孫振，賈勐，宋德霸，白軍偉

1.商丘市中心醫(yī)院普外科，河南 商丘 476000；2.河南省人民醫(yī)院胃腸外科，河南 鄭州 450000；3.商丘市第一人民醫(yī)院甲乳外科，河南 商丘 476100

甲狀腺癌屬于內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，分化型甲狀腺癌發(fā)病率占據(jù)全部甲狀腺癌的90%左右，其中早期分化型甲狀腺癌生物惡性程度低，臨床主要采用手術(shù)治療，術(shù)后予以激素、放射性核素[1]。碘131(131I)可清除術(shù)后殘余甲狀腺組織，降低分化型甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，但單獨使用易出現(xiàn)甲狀腺功能減退現(xiàn)象[2]。左甲狀腺素鈉屬甲狀腺激素類藥物，可維持甲狀腺生理功能，抑制促甲狀腺激素(TSH)分泌[3-4]。目前左甲狀腺素鈉、131I 對早期分化型甲狀腺癌的影響尚未完全明確。基于此，本研究主要探討其聯(lián)合治療早期分化型甲狀腺癌的臨床療效，并分析其對患者術(shù)后甲狀腺三項、功能狀態(tài)評分(KPS)、甲狀腺相關(guān)抗體水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年5 月至2022 年6 月于商丘市中心醫(yī)院行甲狀腺全切術(shù)的97 例早期分化型甲狀腺癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合早期分化型甲狀腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)病理診斷確診；符合甲狀腺全切術(shù)手術(shù)指征，且成功完成手術(shù)者；單側(cè)發(fā)病者；治療前未進行碘劑治療者；對131I治療耐受者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重器官功能衰竭者；左甲狀腺素鈉治療禁忌證者；近期接受免疫抑制藥物治療者；合并其他惡性腫瘤者。按隨機數(shù)表法將患者分為對照組48 例和觀察組49 例。對照組患者中男性16 例，女性32 例；年齡40～62歲，平均(50.52±3.38)歲；病理類型：甲狀腺乳頭癌33 例、濾泡狀癌15 例；臨床分期：Ⅰ期26 例、Ⅱ期22 例。觀察組患者中男性19 例，女性30 例；年齡40～63歲，平均(51.63±3.75)歲；病理類型：甲狀腺乳頭癌36例、濾泡狀癌13例；臨床分期：Ⅰ期34例、Ⅱ期15 例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者行甲狀腺全切術(shù)，術(shù)后4 周給予131I 5.5～7.4 GΒq (劑量150～200 mCi)治療7 d。在此基礎(chǔ)上，對照組予以常規(guī)甲狀腺素(山東魯北藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021662，規(guī)格：40 mg)治療，初始劑量為20 mg/d，依據(jù)患者身體情況逐漸增加劑量，最后劑量維持于40～120 mg/d，連續(xù)用藥1個月。觀察組口服左甲狀腺素鈉(揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041605，規(guī)格：50 μg/片)，4片/次，1次/d，連續(xù)用藥1個月。

1.3 觀察指標(biāo)與評價方法 (1)臨床療效[6]：治療1個月后評價臨床療效。顯效：殘余腫瘤完全消失，且無轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)顯影；有效：仍有殘余腫瘤，且經(jīng)檢查顯示區(qū)域淡化；無效：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)甲狀腺三項：分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹靜脈血10 mL，經(jīng)離心處理10 min(3 500 r/min)收集血清，儲存于-80℃冰箱。使用Mindray ΒS-380 型全自動生化分析儀(南京貝登醫(yī)療股份有限公司)檢測游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、TSH水平。(3)甲狀腺相關(guān)抗體水平：分別于治療前后采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白(Tg)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)水平，上?？泼啦╆栐\斷技術(shù)有限公司提供檢測試劑盒。(4)身體功能：分別于治療前后采用KPS評分[7]評估身體功能狀態(tài)，總分為0～100分，分值越高表明身體功能狀態(tài)越好。(5)免疫功能：分別于治療前后使用FACSCantoⅡ型流式細(xì)胞儀(美國ΒD 公司)檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。(6)血清學(xué)指標(biāo)水平：分別于治療前后使用Elecsys 2010全自動型電化學(xué)發(fā)光檢測儀(上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司)檢測血清細(xì)胞角蛋白19 片段(Cyfra21.1)水平。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清半乳糖血凝素-3(Gal-3)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，武漢優(yōu)爾生科技公司提供檢測試劑盒。(7)不良反應(yīng)：比較兩組患者治療期間的腮腺部腫痛、皮疹、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用EXCEL軟件建立數(shù)據(jù)庫，常規(guī)進行邏輯檢錯處理，采用SPSS24.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，默認(rèn)雙側(cè)檢驗；計量資料經(jīng)K-S檢驗符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為93.88%，明顯高于對照組的77.08%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.538，P=0.019＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

表2 兩組患者治療前后的甲狀腺三項水平比較(±s)Table 2 Comparison on three items of thyroid function between the two groups(±s)

表2 兩組患者治療前后的甲狀腺三項水平比較(±s)Table 2 Comparison on three items of thyroid function between the two groups(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

時間治療前例數(shù)49 48治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值49 48 FT3(pmol/L)2.13±0.31 2.10±0.28 0.500 0.618 6.79±1.42a 4.11±0.64a 11.941 0.001 FT4(pmol/L)11.13±1.71 11.26±1.75 0.370 0.712 21.16±2.26a 17.03±2.03a 9.462 0.001 TSH(mU/L)4.02±0.41 4.06±0.43 0.469 0.640 0.16±0.02a 2.63±0.24a 71.795 0.001

2.2 兩組患者治療前后的甲狀腺三項水平比較 治療前，兩組患者的甲狀腺三項水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的TSH水平明顯低于治療前，F(xiàn)T3、FT4 水平明顯高于治療前，且觀察組患者的上述指標(biāo)改善幅度明顯大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后的甲狀腺相關(guān)抗體水平和KPS 評分比較 治療前，兩組患者的甲狀腺相關(guān)抗體水平、KPS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的KPS評分明顯高于治療前，Tg、TGAb、TPOAb水平明顯低于治療前，且治療后，觀察組患者的Tg、TGAb、TPOAb水平明顯低于對照組，KPS評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的甲狀腺相關(guān)抗體水平和KPS評分比較(±s)Table 3 Comparison on thyroid-associated antibody level and KPS score between the two groups(±s)

表3 兩組患者治療前后的甲狀腺相關(guān)抗體水平和KPS評分比較(±s)Table 3 Comparison on thyroid-associated antibody level and KPS score between the two groups(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

時間治療前組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值例數(shù)49 48治療后49 48 Tg(ng/mL)11.46±1.82 11.67±1.89 0.557 0.579 0.63±0.12a 0.96±0.15a 11.977 0.001 TGAb(U/mL)175.34±20.63 182.21±23.38 1.535 0.128 31.06±3.35a 42.29±4.92a 13.164 0.001 TPOAb(U/mL)206.37±48.79 211.19±51.36 0.474 0.637 26.30±4.76a 37.32±6.44a 9.598 0.001 KPS(分)72.13±3.12 73.06±3.25 1.438 0.154 88.32±4.15a 78.94±3.61a 11.867 0.001

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較(±s)Table 4 Comparison on immune function between the two groups(±s)

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較(±s)Table 4 Comparison on immune function between the two groups(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

時間治療前例數(shù)49 48治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值49 48 CD3+(%)52.12±4.16 52.24±4.20 0.141 0.888 64.26±5.18a 57.79±5.03a 6.239 0.001 CD4+(%)28.46±3.12 28.55±3.23 0.140 0.889 41.45±3.62a 35.68±3.45a 8.033 0.001 CD4+/CD8+1.06±0.24 1.02±0.21 0.873 0.385 1.38±0.30a 1.19±0.27a 3.276 0.001

表5 兩組患者治療前后的血清學(xué)指標(biāo)水平比較(±s，ng/mL)Table 5 Comparison of serological indexes between the two groups(±s,ng/mL)

表5 兩組患者治療前后的血清學(xué)指標(biāo)水平比較(±s，ng/mL)Table 5 Comparison of serological indexes between the two groups(±s,ng/mL)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

時間治療前例數(shù)49 48治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值49 48 Cyfra21.1 1.35±0.17 1.33±0.15 0.614 0.541 1.19±0.13a 1.38±0.19 5.758 0.001 Gal-3 4.36±0.45 4.33±0.41 0.343 0.732 3.38±0.30a 4.35±0.42 13.110 0.001 VEGF 306.35±22.16 303.71±28.63 0.508 0.612 212.26±20.62a 296.63±21.17 19.884 0.001

2.4 兩組患者治療前后的免疫功能比較 治療前，兩組患者的免疫功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于治療前，且觀察組的上述指標(biāo)明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

2.5 兩組患者治療前后的血清學(xué)指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者的血清學(xué)指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的血清Cyfra21.1、Gal-3、VEGF水平明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療后，對照組患者的血清Cyfra21.1、Gal-3、VEGF 水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表5。

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.08%，略低于對照組的8.33%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.755，P=0.385＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 討論

甲狀腺癌發(fā)病機制較為復(fù)雜，多種因素刺激促使甲狀腺局部細(xì)胞生長異常，加之放射線照射、高碘飲食、內(nèi)分泌異常，進一步誘發(fā)甲狀腺癌變[8-9]。

131I屬于碘元素放射線同位素，機體吸收131I后，以碘化鈉形式聚集于甲狀腺濾泡上皮表面，可放射β射線殺滅殘留癌癥病灶[10]。切除甲狀腺后機體內(nèi)甲狀腺激素水平降低，促甲狀腺激素水平升高，因而在甲狀腺癌術(shù)后，使用甲狀腺激素類藥物，可有效抑制促甲狀腺激素釋放。研究表明左甲狀腺素鈉可影響甲狀腺激素水平，減輕甲狀腺氧化損傷，降低TGAb、Tg水平[11]。本研究結(jié)果顯示左甲狀腺素鈉、131I聯(lián)合治療臨床療效更高。甲狀腺三項是評定甲狀腺功能紊亂的主要指標(biāo)，其中TSH 可促進上皮細(xì)胞代謝，提高神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，促進甲狀腺癌細(xì)胞生長[12]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組患者的FT3、FT4 水平明顯高于對照組，TSH水平明顯低于對照組，提示左甲狀腺素鈉可調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平，促進甲狀腺功能恢復(fù)。分析其原因可能為左甲狀腺素鈉可抑制垂體細(xì)胞分泌TSH，有利于維持甲狀腺生理功能，抑制癌變細(xì)胞生長，減弱甲狀腺癌細(xì)胞侵襲能力，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生成。Tg、TGAb、TPOAb 水平可反映甲狀腺癌病情進展，其中TGAb 水平升高可增加甲狀腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)發(fā)生風(fēng)險；TPOAb促進甲狀腺激素生成，可作為甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)、預(yù)后不良的重要指標(biāo)[13]。本研究結(jié)果顯示治療后觀察組Tg、TGAb、TPOAb 水平低于對照組，KPS 評分高于對照組，表明早期分化型甲狀腺癌術(shù)后，左甲狀腺素鈉、131I聯(lián)合治療可能抑制甲狀腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，有助于減緩病情進展。分析原因可能為左甲狀腺素鈉進入機體后可轉(zhuǎn)變成為T3，促進甲狀腺素水平恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)甲狀腺自身抗體水平，進而降低術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

T淋巴細(xì)胞功能異?？梢饳C體免疫紊亂，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+降低則表明機體免疫功能降低，腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲能力增強[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組免疫功能相關(guān)指標(biāo)高于對照組，表明左甲狀腺素鈉可改善機體免疫狀態(tài)，抑制免疫系統(tǒng)對甲狀腺細(xì)胞的毒性作用，預(yù)防長期復(fù)發(fā)。推測左甲狀腺素鈉可直接影響甲狀腺激素合成、釋放能力，調(diào)節(jié)甲狀腺濾泡上皮中相關(guān)酶合成，刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，提高機體免疫反應(yīng)能力，進而殺滅腫瘤細(xì)胞[15]。Cyfra21.1 屬于分化型甲狀腺癌去分化的標(biāo)志物，可用于預(yù)測患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；Gal-3屬于R-半乳糖特異凝集素，可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長、凋亡，參與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移過程；VEGF屬于血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性生長因子，可促進血管生成能力，增加血管通透性[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組VEGF、Cyfra21.1、Gal-3水平低于對照組，表明左甲狀腺素鈉、131I 聯(lián)合治療對術(shù)后疾病控制效果更加理想，并可增強自主抗腫瘤免疫反應(yīng)，發(fā)揮減毒增效作用。左甲狀腺素鈉可抑制VEGF 等腫瘤標(biāo)志物表達，增強機體免疫功能，抑制高級神經(jīng)中樞反射，進一步抑制癌細(xì)胞增殖[17]。由此推測左甲狀腺素鈉可能調(diào)節(jié)甲狀腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為，進一步提高治療效果，且存在一定安全性。

綜上所述，左甲狀腺素鈉聯(lián)合131I應(yīng)用于早期分化型甲狀腺癌手術(shù)患者，可提高治療效果，改善甲狀腺激素、甲狀腺相關(guān)抗體水平，進一步改善其甲狀腺功能，并可糾正免疫功能紊亂，降低腫瘤標(biāo)志物表達水平，有助于抑制術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。