趙紅霞

NM23基因與腫瘤相關(guān)性的研究進展

趙紅霞

（黃岡職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)學(xué)部，湖北 黃岡 438002）

NM23基因在1988年被發(fā)現(xiàn)具有腫瘤轉(zhuǎn)移抑制功能，該基因?qū)δ[瘤的侵襲、增殖及轉(zhuǎn)移有一定的調(diào)節(jié)作用，抑制多種腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展、病理分期及其預(yù)后發(fā)揮著極其重要的作用。本文檢索了國內(nèi)外最新的NM23基因與腫瘤相關(guān)性研究報道，結(jié)果顯示NM23基因在骨肉瘤、胃癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤細胞中表達降低。此研究結(jié)果可以進一步了解NM23基因在相關(guān)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中的分子作用機制。

NM23基因；腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；腫瘤相關(guān)研究

惡性腫瘤，大部分都具有局部的浸潤以及遠處轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特征，是臨床腫瘤治療效果不理想，導(dǎo)致癌癥患者晚期病死率較高的主要原因。腫瘤的轉(zhuǎn)移是有多個基因調(diào)控、共同參與的復(fù)雜過程。1988年，Steeg、Bevilacqua、Kopper等分離鑒定出了一種新的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因NM23[1]。NM23基因是最早被發(fā)現(xiàn)的，而且具有抑制腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的生物學(xué)功能基因。在哺乳類動物中，該基因因與臨床多種腫瘤的轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)浸潤密切相關(guān)，并且可作為評估腫瘤的轉(zhuǎn)移及預(yù)后指標［2］，因此成為研究的熱點之一。據(jù)以上所述，本文就近幾年NM23基因的作用機制及臨床應(yīng)用的研究進展進行綜述。

1 NM23基因及其結(jié)構(gòu)、功能和作用機制

腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因NM23基因是由Steeg和Hartsough 1988年發(fā)現(xiàn)分離出來的［1］，該基因普遍存在于動植物、細菌和人類等。研究發(fā)現(xiàn)，NM23基因家族由NM23-H1至NM23-H10，編碼11個蛋白。根據(jù)該基因結(jié)構(gòu)，NM23基因家族劃分兩組，第一組：NM23-H1～NM23-H4及第二組：NM23-H5～NM23-H10[3]。

NM23位于17號染色體，該基因編碼的蛋白質(zhì)核苷二磷酸激酶(NDPK)，分子量為17ku，具有極其重要的催化多種反應(yīng)的作用。具有催化三磷酸核苷之間和γ-磷酸在二磷酸核苷之間產(chǎn)生轉(zhuǎn)移，保持體內(nèi)的NDP及NTP的平衡[4]。NDPK是NM23的蛋白產(chǎn)物，核苷二磷酸激酶在腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移及癌基因的轉(zhuǎn)化中具微管的聚合/解聚以及G蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。其一，參與鳥苷二磷酸(GDP)的轉(zhuǎn)化，影響細胞的黏附及運動能力，從而抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。其二，發(fā)揮了G蛋白的調(diào)控跨膜信息傳遞，從而對細胞的分化及癌基因轉(zhuǎn)化進行調(diào)節(jié)。NM23基因的突變，一方面可能使微觀聚合異常，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展，另外，可使細胞的骨架發(fā)生異常而干擾細胞的運動，參與了瘤細胞的浸潤及轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移。

3′-5′核酸外切酶活性是NM23基因重要的功能之一，因此該基因能夠調(diào)節(jié)細胞的遷徙以及黏附等，在抗腫瘤的轉(zhuǎn)移和形成過程中有著極其重要的作用，對調(diào)節(jié)細胞的黏附、遷徙等密切相關(guān)[4]。

2 NM23基因與腫瘤

2.1 NM23基因與胃癌

程協(xié)枝、陳江田、魏明等采用免疫組化的方法，檢測了臨床140例胃癌患者的NM23基因的表達量，結(jié)果表明，NM23基因的表達與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及胃癌浸潤的深度，臨床預(yù)后有著一定的影響[5]，故NM23基因?qū)ξ赴┗颊叩陌l(fā)生及發(fā)展有關(guān)。Fang Min、Tao Yifeng、Liu Zhimin等通過定量評估NM23基因的表達及胃癌的風(fēng)險，結(jié)果顯示，在胃癌組織中NM23的表達明顯下降[6]。因此，NM23基因的表達降低胃癌的發(fā)生。

2.2 NM23基因與骨肉瘤

有研究報道，檢測了42例骨肉瘤患者的標本，并以12例骨軟骨瘤的患者作為對照組，運用免疫組織化、蛋白質(zhì)印跡及qRT-PCR的方法對NM23基因的的表達進行檢測，結(jié)果提示，NM23蛋白陽性率在骨肉瘤組織中低于骨軟骨瘤，差異顯著，NM23基因陽性的骨肉瘤生存率明顯高于NM23陰性表達的骨肉瘤的患者，因此，NM23基因?qū)εR床骨肉瘤的患者預(yù)后極其重要[7]。

2.3 NM23基因與結(jié)腸癌

劉睿、楊壘和顏浩采用免疫組化與Westernblot的實驗方法對120例結(jié)直腸癌及相應(yīng)的癌旁組織進行了檢測，結(jié)果，癌旁組織的NM23基因的蛋白量未發(fā)生明顯變化；而結(jié)腸癌組織中NM23的蛋白明顯減少，差異顯著[8]，故NM23的表達和結(jié)腸癌的浸潤程度及腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。初桂偉、王利偉、趙月等對結(jié)腸癌組織中的NM23-H1基因的表達進行檢測，結(jié)果，NM23-H1的蛋白表達在結(jié)腸癌組織中陽性率降低[9]，為患者的預(yù)后提供參考依據(jù)。溫玉婷和王艷華研究了121例結(jié)腸癌的患者NM23基因表達水平，并分析NM23基因的表達與臨床病理特征是否相關(guān)[10]。結(jié)果顯示，NM23基因在分化高的組織和淋巴結(jié)沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的組織中，其表達水平的陽性率都較高,而在發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移的患者腫瘤組織中NM23的表達顯著降低。故NM23基因可能在結(jié)腸癌的侵襲以及發(fā)生轉(zhuǎn)移過程中，發(fā)揮了非常重要的主導(dǎo)作用。

2.4 NM23基因與肝癌

王曉蔚、康凱夫、張鑫收集了68例原發(fā)性肝癌手術(shù)患者蠟制標本，運用了S-P實驗的方法法及免疫組化檢測了NM23-H1，結(jié)果提示，NM23-H1基因的蛋白，在肝癌組織中陽性率明顯低于正常的肝組織[11]，因此，NM23-H1與原發(fā)性肝癌的侵襲性及轉(zhuǎn)移可能具有相關(guān)性。Lee Mi-Jin、Xu Dongyuan、Li Hua等報道NM23-H2裸鼠體內(nèi)試驗與肝癌體外實驗表明，該基因?qū)α黾毎纳L有抑制作用［12］。據(jù)上述的研究，NM23基因參與了肝癌的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移，對肝癌患者生存率重要的影響，因此，肝癌患者的預(yù)后與NM23蛋白的表達密切相關(guān)。NM23-H1基因在早期可以控制細胞的遷移及細胞間的粘附力，故NM23-H1基因具有抑制原位癌進一步發(fā)展為惡性浸潤癌。

2.5 NM23基因與乳腺癌

有研究報道，對乳腺癌的患者用免疫組化檢測NM23基因蛋白的表達，結(jié)果，NM23的陽性率明顯低于乳腺增生及乳腺纖維瘤的患者，乳腺的良、惡性病變與NM23的異常有關(guān)[13]。徐晶晶、邱岑、鄭建明收集了乳腺癌患者的術(shù)中標本及癌旁的正常組織，結(jié)果，NM23基因的蛋白陽性率低于癌旁正常的組織[14]。乳腺癌患者中的NM23蛋白表達明顯降低，導(dǎo)致了乳腺癌的發(fā)生。馬秀麗、陳慶明、陳登榮研究了50浸潤性乳腺癌患者，取病變的癌組織，對DR-NM23檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)50例患者中有13例患者的DR-NM23在癌組織顯示陽性，即陽性的表達率是26.0%；對43例患者的癌旁組織的DR-NM23檢測呈陽性反應(yīng)，表達率是86.0%[15]。差異非常顯著，故對浸潤型的乳腺癌患者的DR-NM23檢測，對疾病的發(fā)生、發(fā)展以及臨床的治療方案提供了重要的參考依據(jù)。

2.6 NM23基因與食管鱗癌

龔曉瑾、王磊、鞠佳妮等通過運用免疫組織化學(xué)SP的方法，檢測了84例食管鱗癌的患者組織標本和正常的食管黏膜30例，結(jié)果表明，NM23基因的表達，在食管鱗癌組織中的陽性率明顯低于正常的食管黏膜，差異顯著[16]，因此，NM23基因參與了腫瘤的發(fā)展浸潤及瘤細胞的轉(zhuǎn)移。

2.7 NM23基因與子宮頸鱗癌

邱華英、曾程、王小波等分析了100例同步放療及化療的Ⅱb/Ⅲ期子宮頸鱗癌的患者臨床病理資料，對患者的NM23表達進行了分析。研究結(jié)果表明，治療敏感組的淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移比例明顯降低，差異顯著[17]。對患者隨訪期間，發(fā)現(xiàn)腫瘤進展的患者血清中NM23mRNA的水平顯著低于沒有進展的患者，具有一定的差異。中晚期子宮頸鱗癌中期和晚期患者NM23的表達降低，可能是參與了腫瘤的浸潤以及發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要因素。侯曉梅、王翔宇、王蓁等運用免疫組化的方法，分析了宮頸癌組織、宮頸上皮內(nèi)瘤變的組織、正常宮頸組織中的轉(zhuǎn)移抑制基因，并分別檢測了NM23-H1的表達，進一步探討轉(zhuǎn)移抑制基因NM23-H1，在宮頸癌患者的浸潤以及轉(zhuǎn)移的情況[18]。結(jié)果表明，宮頸上皮內(nèi)瘤變組、正常宮頸組織顯著高于宮頸癌組中的NM23-H1基因的陽性表達水平。并且NM23-H1基因的蛋白表達與宮頸癌患者的肌層浸潤的深度、臨床分期、以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)移有一定的調(diào)節(jié)作用。以上研究表明，宮頸癌的浸潤及轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為的發(fā)生與NM23-H1蛋白的低表達密切相關(guān)。

2.8 NM23基因與甲狀腺癌

學(xué)者張廓研究了246例乳頭甲狀腺癌的患者[19]，分為觀察組與對照組，每組為123例，未轉(zhuǎn)移的患者為對照組，轉(zhuǎn)移的患者為觀察組。對兩組的NM23-H1的表達進行比較。研究結(jié)果顯示：對照組的陽性率顯著高于觀察組NM23-H1，差異顯著。故甲狀腺癌患者的組織中NM23-H1的表達，對于腫瘤的大小、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及臨床預(yù)后分期有一定的相關(guān)性，對NM23-H1的檢測可以為乳頭狀甲狀腺癌的治療提供參考。對評估疾病的發(fā)生發(fā)展、以及對臨床甲狀腺癌患者的早期診斷以及判斷預(yù)后也有著非常重要的臨床意義。王天麒通過免疫組化SP的方法檢測了68例甲狀腺癌患者及28例甲狀腺良性病變的患者NM23基因蛋白的表達水平，結(jié)果表明，甲狀腺癌組織中NM23基因蛋白的表達水平與被膜侵犯程度有一定的關(guān)聯(lián)[20]。魏廣民、周文波、武倫等研究分析了NM23蛋白在甲狀腺微小乳頭狀癌的表達及臨床意義。應(yīng)用免疫組化法檢測了70例甲狀腺微小乳頭狀癌、70例甲狀腺腺瘤、62例癌旁甲狀腺正常組織NM23基因的蛋白表達水平[21]。結(jié)果表明，其與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負相關(guān)，因此，甲狀腺微小乳頭狀癌的患者，NM23基因蛋白表達的異?？蓪εR床的輔助診斷、以及局部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移和預(yù)后有指導(dǎo)意義。

2.9 NM23基因與卵巢癌

周紅、周江洪通過采用免疫組化染色法，對臨床患者卵巢癌的癌旁組織患者和卵巢癌組織的DR-NM23分別進行檢測，觀察其表達水平的變化，分析患者腫瘤的直徑、細胞的分化程度、腫瘤局部的浸潤、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移以及腫瘤的遠端轉(zhuǎn)移，明確DR-NM23的表達水平，結(jié)果提示，卵巢癌患者的組織中DR-NM23染色強度明顯低于癌旁組織的染色強度，具有顯著的差異，在淋巴轉(zhuǎn)移、低分化、以及發(fā)生遠端轉(zhuǎn)移的組織中DR-NM23的表達相對降低，具有差異性[22]。以上說明，在卵巢癌患者的組織中DR-NM23的表達下降，表明其可能在參與調(diào)節(jié)抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲和發(fā)生轉(zhuǎn)移等方面有著非常重要的生物學(xué)特性。

2.10 NM23基因與黑色素瘤

雷雅麗和朱峰選取了45臨床例皮膚惡性黑色素瘤患者標本進行檢測[23]，與選取的同期20例皮膚交界痣的患者，20例正常的皮膚組織為對照比較，分別檢測三組中的NM23-H1表達，并分析各個指標的表達水平及臨床病理特征的相關(guān)性，結(jié)果顯示：在交界痣與正常皮膚的NM23-H1陽性表達升高，而在惡性黑色素瘤組織中NM23-H1陽性率明顯下降，通過觀察發(fā)現(xiàn)，皮膚惡性黑色素瘤浸潤程度的增加，NM23-H1陽性的表達也會隨著降低。由此可知，NM23-H1基因的表達水平對皮膚惡性黑色素瘤的發(fā)生發(fā)展有一定的影響。姚明、楊燦、林永麗研究了皮膚黑色素瘤的患者，以病灶組織的標本為研究組，選取癌旁組織作設(shè)為對照組[24]。分析兩組NM23的表達變化，結(jié)果表明，病灶組的NM23陽性表達低于對照組。由以上研究結(jié)果可以認為，惡性黑素瘤患者NM23基因的檢測，對該疾病的臨床治療及預(yù)后有著十分重要的意義。

3 展望

腫瘤嚴重危害著人類的健康，其浸潤及轉(zhuǎn)移是一個非常復(fù)雜的過程，其中，侵襲及轉(zhuǎn)移是最主要的臨床病理特征，瘤細胞從原發(fā)的部位脫落，然后發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移并繼續(xù)生長。近幾年來的研究顯示，腫瘤轉(zhuǎn)移基因的激活和轉(zhuǎn)移抑制基因的失活，共同參與了腫瘤的轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)。NM23基因在骨肉瘤、胃癌、膀胱癌、乳腺癌及腸癌等多種惡性腫瘤細胞中表達降低，對腫瘤的轉(zhuǎn)移起到了非常重要的抑制作用。另有研究報道認為，NM23-H1的蛋白表達與腫瘤的侵襲及遷移能力密切相關(guān)，除了自身的酶活性功能外，其編碼的蛋白干擾信號的傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)微管的聚合運動，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，發(fā)揮其抗腫瘤的機制[25]。檢測NM23基因的表達程度，可以用來判斷腫瘤是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，對臨床惡性腫瘤的治療及患者的預(yù)后具有極其重要的意義。NM23基因抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的研究有著很好的臨床應(yīng)用前景，隨著分子生物學(xué)技術(shù)不斷的發(fā)展，從分子水平上對惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展進行研究和治療，是對腫瘤干預(yù)的重要措施和手段，是目前及將來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點之一。

[1]STEEG P S, BEVILACQUA G, KOPPER L, et al. Evidence for novel geneassociated with low tumor metastatic potential[J].Journal of the National Cancer Institute,1998, 80(3):200-204.

[2]HARTSOUGH M T, STEEG P S. Nm23/nucleoside diphosphate kinase in human cancers[J].Journal of Bioenergetics and Biomembranes,2000,32(3):301-308.

[3]SHARMA S, SENGUPTA A, CHOWDHURY S. Emerging molecular connections between Nm23 proteins, telomeres and telomere-associated factors: implications in cancer metastasis and ageing[J].International Journal of Molecular Sciences,2021,22(7):3457.

[4]ADAM K, NING J, REINA J, et al. NME/NM23/NDPK and histidine phosphorylation[J].International Journal of Molecular Sciences,2020,21(16):5848.

[5]程協(xié)枝,陳江田,魏明,等.MMP-2?nm23在胃癌中的表達及臨床意義[J].黑龍江醫(yī)學(xué),2015,39(9):994-997.

[6]FANG M, TAO Y F, LIU Z M, et al. Meta-analysis of the relationship between NM23 expression to gastric cancer risk and clinical features[J].BioMed Research International,2017, 2017:8047183.

[7]BAO Z Q, ZHU R Z, FAN H G,et al.Aberrant expression of SPAG6 and NM23 predicts poor prognosis of human osteosarcoma[J].Frontiers in Genetics,2022,13:1012548.

[8]劉睿,楊壘,顏浩.CK20?Nm23與Ki67蛋白在結(jié)直腸癌組織中的表達及意義[J].中國現(xiàn)代普通外科進展,2020,23(10): 797-800.

[9]初桂偉,王利偉,趙月,等.轉(zhuǎn)移抑制基因nm23-H1在結(jié)腸癌患者組織中的表達及其臨床意義[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志, 2018,36(9):1185-1187+1210.

[10]溫玉婷,王艷華.結(jié)腸癌P53?nm23免疫組化表達特征及與臨床病理的關(guān)聯(lián)分析[J].標記免疫分析與臨床,2018,25(4): 552-555.

[11]王曉蔚,康凱夫,張鑫.nm23-H1和PTEN蛋白與肝癌侵襲進展關(guān)系的研究[J].基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué),2018,37(11): 4949-4954.

[12]LEE M J, XU D Y, LI H, et al. Pro-oncogenic potential of NM23-H2 in hepatocellular carcinoma[J].Experimental and Molecular Medicine,2012,44(3):214-224.

[13]邱鵬.ERK2?nm23?MMP9的表達在乳腺病變中的 意義[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐,2022,35(17):2997-2999.

[14]徐晶晶,邱岑,鄭建明.乳腺癌組織中ALDH1?BRCA1?nm23蛋白表達變化及意義[J].山東醫(yī)藥,2020,60(28):50-53.

[15]馬秀麗,陳慶明,陳登榮,等.DR-NM23在浸潤性乳腺癌中的表達及與臨床病理參數(shù)的關(guān)系分析[J].中外醫(yī)療,2020, 39(26):25-27.

[16]龔曉瑾,王磊,鞠佳妮,等.E-cadherin?nm23在食管鱗癌患者中的表達及其意義[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2017,40(11): 1438-1441.

[17]邱華英,曾程,王小波.血清E-cadherin?VEGF?nm23-H表達在同步放化療的中晚期子宮頸鱗癌患者中的臨床意義[J].健康研究,2022,42(6):676-680.

[18]侯曉梅,王翔宇,王蓁,等.MTA-1和nm23-H1在宮頸癌組織中的表達及其臨床意義[J].實用婦科內(nèi)分泌雜志(電子版),2018,5(15):11-12+14.

[19]張廓.nm23-H1和HBME-1在乳頭狀甲狀腺癌中的 表達及其臨床意義[J].中國實用醫(yī)藥,2021,16(12):64-66.

[20]王天麒.探討p27?nm23蛋白在甲狀腺癌中表達及 意義[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志,2019,6(32):67+70.

[21]魏廣民,周文波,武倫,等.Bax?nm23蛋白在甲狀腺微小乳頭狀癌的表達及意義[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2017,33(19):3272- 3275.

[22]周紅,周江洪.卵巢癌組織中DR-NM23的表達及對 細胞增殖和轉(zhuǎn)移的影響[J].現(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2022,37(1): 114-118.

[23]雷雅麗,朱峰.皮膚惡性黑色素瘤組織中MMP-9和Tiam1和Nm23-h1和Caveolin-1的表達及臨床意義[J].中國 腫瘤臨床與康復(fù),2019,26(11):1165-1168.

[24]姚明,楊燦,林永麗.Ki-67?nm23和PTEN在CMM中的表達及與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J].分子診斷與治療雜志,2022, 14(2):210-213+217.

[25]王新棟,于麗婷,郭長纓.NM23-H1蛋白抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用機制及治療性應(yīng)用[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報,2022,39(3): 353-358.

Research Progress on Correlation between NM23 Gene and Tumors

Zhao Hongxia

（Huanggang Polytechnic College, Huanggang 438002 Hubei）

The NM23 gene was discovered in 1988 to have tumor metastasis inhibition function. This gene has a certain regulatory effect on tumor invasion, proliferation and metastasis, inhibits the metastasis of various tumor cells, and plays an extremely important role in the occurrence, development, pathological staging and prognosis of tumors. This paper searched the latest research reports on the relationship between NM23 gene and tumor at home and abroad. The results showed that the expression of NM23 gene in osteosarcoma, gastric cancer, bladder cancer and other malignant tumor cells was reduced. This research result can further understand the molecular mechanism of NM23 gene in the occurrence and development of related tumors.

NM23 gene; Tumor metastasis suppressor genes; Signal transduction; Tumor related research

R73-37

A

1672-1047（2023）05-0128-04

10.3969/j.issn.1672-1047.2023.05.33

2023-09-17

趙紅霞，女，河南南陽人，碩士，助教。研究方向：分子神經(jīng)生物學(xué)。

[責任編輯：曾華]