毛柳英,郭媛媛,馬麗娜,顧媛媛,何 婷,李佳怡,曹俊嶺

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院藥學(xué)部,北京100078;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100700;3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院洛陽醫(yī)院,河南 洛陽 471002)

冠心病發(fā)生的主要原因?yàn)楣跔顒用}發(fā)生粥樣硬化,進(jìn)而引起管腔狹窄或閉塞,最終導(dǎo)致心肌缺血或壞死[1]。心絞痛是冠心病患者常見的臨床癥狀,是由心肌缺血缺氧所致的冠心病并發(fā)癥[2]。在中醫(yī)學(xué)上,冠心病心絞痛可歸類于“胸痹心痛”“真心痛”等范疇。冠心病心絞痛主要與痰瘀相關(guān),正虛邪實(shí)是其主要病機(jī)[3-4]。針對冠心病心絞痛患者,西藥常規(guī)治療中多涉及硝酸酯類、β受體阻斷劑和鈣通道阻滯劑等藥物。近年來,大量臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)和Meta分析結(jié)果表明,在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用益氣活血類中成藥,有利于提高治療冠心病心絞痛的總有效率,減少心絞痛發(fā)作次數(shù),縮短心絞痛持續(xù)時間,改善心電圖及中醫(yī)證候,且不良反應(yīng)發(fā)生率降低[5-6]。但是,目前益氣活血類中成藥種類繁多;而不同種類益氣活血類中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療的療效比較研究尚不足,且未有針對醫(yī)保目錄中常用益氣活血類中成藥之間的療效比較研究,不利于臨床最佳用藥方案決策。為此,本研究針對2021年版《國家醫(yī)保目錄》中成藥部分的常用益氣活血劑麝香保心丸、參松養(yǎng)心膠囊、腦心通膠囊、芪參益氣滴丸、養(yǎng)心氏片和血栓心脈寧(片或膠囊),通過網(wǎng)狀Meta分析,客觀比較上述6種益氣活血類中成藥治療冠心病心絞痛的臨床療效,并進(jìn)行療效排序,旨在為臨床治療冠心病心絞痛的用藥提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型,已公開發(fā)表的麝香保心丸、參松養(yǎng)心膠囊、腦心通膠囊、芪參益氣滴丸、養(yǎng)心氏片和血栓心脈寧(片或膠囊)治療冠心病心絞痛的RCT,盲法使用與否不限。(2)研究人群,診斷為冠心病心絞痛的患者,或符合中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)“氣虛血瘀證”的冠心病心絞痛患者;診斷參考《24個專業(yè)105個病種中醫(yī)診療方案》[7]、《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》[8],并結(jié)合典型的發(fā)作特點(diǎn)和體征及臨床的一些影像學(xué)檢查等。(3)干預(yù)措施,研究組在對照組基礎(chǔ)上加用麝香保心丸、參松養(yǎng)心膠囊、腦心通膠囊、芪參益氣滴丸、養(yǎng)心氏片或血栓心脈寧(片或膠囊)聯(lián)合治療,對照組僅給予西藥常規(guī)治療。(4)結(jié)局指標(biāo),心絞痛癥狀改善臨床總有效率和心電圖改善情況,含其中1項(xiàng)即可納入,臨床總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非RCT研究、綜述、會議論文、橫斷面研究、隊(duì)列研究、動物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等;(2)對照組干預(yù)措施為非西藥常規(guī)治療的研究;(3)研究組干預(yù)措施為多種藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究;(4)數(shù)據(jù)資料不完整或數(shù)據(jù)有誤而無法納入的研究;(5)重復(fù)使用或發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng),以及PubMed和Web of Science,檢索時限截至2022年6月,檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的形式,并利用書籍等其他資源進(jìn)行文獻(xiàn)補(bǔ)充。中文檢索詞包括“麝香保心”“參松養(yǎng)心”“腦心通”“芪參益氣”“養(yǎng)心氏”“血栓心脈寧”“心絞痛”“冠心病心絞痛”和“隨機(jī)”等;英文檢索詞包括“Shexiang Baoxin”“Shensong Yangxin”“Nao xin tong”“Qishen Yiqi”“Yang xin shi”“Xueshuan Xinmaining”“angina pectoris”“coronary heart disease angina pectoris”和“random”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。通過Endnote X9軟件結(jié)合手工查重,剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);通過閱讀文獻(xiàn)題目、必要時結(jié)合摘要進(jìn)行初篩,排除不相關(guān)研究;通過閱讀全文進(jìn)一步篩查,排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究,確定最終納入的文獻(xiàn);如遇爭議,通過討論或咨詢第3名研究者解決。按事先制定好的資料提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提?。?1)研究的基本信息(題目、第一作者和發(fā)表年份);(2)研究的基本特征(樣本量、年齡、性別、病程、干預(yù)措施、療程和結(jié)局指標(biāo)等);(3)研究的方法學(xué)內(nèi)容(具體隨機(jī)方法、隨機(jī)數(shù)列分配隱藏、盲法情況、隨訪、脫落與退出)等。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價

由2名評價者獨(dú)立評價納入研究的質(zhì)量,如有爭議,通過討論或咨詢第3名評價者處理。采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價,包括7個方面：(1)隨機(jī)化分組方法;(2)分配隱藏;(3)研究者和受試者的盲法;(4)結(jié)果評價者的盲法;(5)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性;(6)選擇性報(bào)告結(jié)果;(7)其他方面偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3、Stata 15.1和R 4.0.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(RR)作為效應(yīng)量,計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)量,并計(jì)算95%CI。采用χ2檢驗(yàn)對異質(zhì)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,若I2≤50%,說明異質(zhì)性較小,可進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析;若I2>50%,則表明異質(zhì)性較大,需先查找異質(zhì)性來源,排除異質(zhì)性因素后方可進(jìn)行Meta分析。應(yīng)用Stata軟件繪制各治療措施比較的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖。應(yīng)用R軟件繪制所有干預(yù)措施的療效等級排序。通過繪制“比較-校正”漏斗圖來識別干預(yù)網(wǎng)絡(luò)中存在小樣本效應(yīng)的可能性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)過初步檢索,得到相關(guān)文獻(xiàn)3 598篇;經(jīng)過逐層篩選,最終納入文獻(xiàn)87篇[9-95],均為中文文獻(xiàn),見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究共納入87項(xiàng)RCT[9-95],合計(jì)8 910例冠心病心絞痛患者(研究組4 485例,對照組4 425例);均為常規(guī)西藥治療分別聯(lián)合6種不同益氣活血類中成藥與單獨(dú)使用常規(guī)西藥治療的療效比較,其中芪參益氣滴丸相關(guān)研究6項(xiàng),腦心通膠囊相關(guān)研究15項(xiàng),麝香保心丸相關(guān)研究43項(xiàng),參松養(yǎng)心膠囊相關(guān)研究8項(xiàng),養(yǎng)心氏片相關(guān)研究7項(xiàng),血栓心脈寧(片或膠囊)相關(guān)研究8項(xiàng);各研究中,兩組患者性別、年齡和病程等比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),有可比性。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

本研究納入的所有文獻(xiàn)均提到隨機(jī)分組,其中16篇[19-20,22,37,56-57,64,70-71,77-78,80-82,90,94]明確了具體采用的隨機(jī)方法(隨機(jī)數(shù)字表法),2篇[14,63]使用了按入院先后順序分組的不恰當(dāng)方法;所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏;研究和受試者盲法方面,僅1項(xiàng)研究[80]采用雙盲、1項(xiàng)研究[85]采用受試者盲法,其余均未提及盲法;未有失訪/退出患者,文獻(xiàn)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整;所有文獻(xiàn)的選擇性報(bào)告結(jié)果及其他方面偏倚來源均不清楚。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果Fig 2 Results of quality evaluation of included literature

2.4 臨床癥狀改善總有效率

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)：86項(xiàng)研究[9-24,26-95]報(bào)告了6種中成藥治療冠心病心絞痛的臨床癥狀改善總有效率,各干預(yù)措施間的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖3。圖中,點(diǎn)代表干預(yù)措施,點(diǎn)越大表明該干預(yù)措施下的合計(jì)樣本量越多;點(diǎn)間有連線則表明2種干預(yù)措施之間有直接比較的證據(jù),連線越粗表明研究數(shù)量越多。由圖3可見,常規(guī)西藥樣本量最多,麝香保心丸+常規(guī)西藥與常規(guī)西藥之間的線段最粗,說明上述2種比較研究最多。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)屬于開環(huán)結(jié)構(gòu),故不進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。

2.4.2 臨床癥狀改善總有效率網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果：對納入的86篇文獻(xiàn)[9-24,26-95]以臨床癥狀改善總有效率為療效指標(biāo)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析,結(jié)果顯示,6種中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心絞痛的臨床癥狀改善總有效率均明顯優(yōu)于常規(guī)西藥單獨(dú)治療,其中養(yǎng)心氏片聯(lián)合常規(guī)西藥治療優(yōu)于其余5種中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療,見圖4。

2.4.3 臨床癥狀改善總有效率概率排序：在臨床癥狀改善總有效率方面,由高至低概率排序?yàn)轲B(yǎng)心氏片+常規(guī)西藥>參松養(yǎng)心膠囊+常規(guī)西藥>芪參益氣滴丸+常規(guī)西藥>腦心通膠囊+常規(guī)西藥>血栓心脈寧(片或膠囊)+常規(guī)西藥>麝香保心丸+常規(guī)西藥>常規(guī)西藥,見圖5。

圖5 6種中成藥治療冠心病心絞痛臨床癥狀改善總有效率等級概率圖Fig 5 Grade probability diagram of total effective rate of clinical symptom improvement of six kinds of Yiqi Huoxue Chinese patent medicines in the treatment of angina pectoris of coronary heart disease

2.5 心電圖改善情況

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)：47項(xiàng)研究[11-12,17,20-21,23-27,32,36-41,43-48,50,52-53,55-57,59-61,64-68,70,81-82,86,88-91,94-95]報(bào)告了6種中成藥治療冠心病心絞痛的心電圖改善情況。各干預(yù)措施間的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖6。由圖6可見,麝香保心丸+常規(guī)西藥與常規(guī)西藥之間的線段最粗,說明上述2種比較研究最多;常規(guī)西藥節(jié)點(diǎn)最大,說明樣本量最多。各干預(yù)措施之間不存在閉合環(huán),故不再進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。

圖6 6種中成藥治療冠心病心絞痛心電圖療效的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig 6 Evidence network of electrocardiogram efficacy of six kinds of Yiqi Huoxue Chinese patent medicines in the treatment of angina pectoris of coronary heart disease

2.5.2 心電圖療效的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果：對47篇文獻(xiàn)[11-12,17,20-21,23-27,32,36-41,43-48,50,52-53,55-57,59-61,64-68,70,81-82,86,88-91,94-95]以心電圖改善為療效指標(biāo)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析,結(jié)果顯示,6種中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心絞痛的心電圖療效均明顯優(yōu)于常規(guī)西藥單獨(dú)治療,其中養(yǎng)心氏片聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心絞痛的心電圖療效優(yōu)于其余5種中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療,見圖7。

A.與對照組比較;B.與養(yǎng)心氏片比較A.vs. the control group;B.vs. Yangxinshi tablets圖7 6種中成藥治療冠心病心絞痛心電圖療效的網(wǎng)狀Meta分析Fig 7 Network Meta-analysis of electrocardiogram efficacy of six kinds of Yiqi Huoxue Chinese patent medicines in the treatment of angina pectoris of coronary heart disease

2.5.3 心電圖療效概率排序：在心電圖療效方面,由高至低概率排序?yàn)轲B(yǎng)心氏片+常規(guī)西藥>芪參益氣滴丸+常規(guī)西藥>腦心通膠囊+常規(guī)西藥>血栓心脈寧(片或膠囊)+常規(guī)西藥=參松養(yǎng)心膠囊+常規(guī)西藥>麝香保心丸+常規(guī)西藥>常規(guī)西藥,見圖8。

圖8 6種中成藥治療冠心病心絞痛心電圖療效等級概率圖Fig 8 Grade probability diagram of electrocardiogram efficacy of six kinds of Yiqi Huoxue Chinese patent medicines in the treatment of angina pectoris of coronary heart disease

2.6 發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)

以各研究效應(yīng)量為橫坐標(biāo),以其標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo),對納入的87項(xiàng)研究涉及的6種干預(yù)措施繪制“比較-校正”漏斗圖。結(jié)果顯示,漏斗圖總體上對稱,提示存在發(fā)表偏倚可能性較小,見圖9。

圖9 臨床總有效率的“比較-校正”漏斗圖Fig 9 “Comparison-Correction”funnel chart based on total effective rate

3 討論

本研究著眼于2021年版《國家醫(yī)保目錄》中收載的益氣活血類中成藥品種,借助網(wǎng)狀Meta分析方法,對麝香保心丸、參松養(yǎng)心膠囊、腦心通膠囊、芪參益氣滴丸、養(yǎng)心氏片和血栓心脈寧(片或膠囊)6種常用中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療用于冠心病心絞痛的效果進(jìn)行間接比較,以明確各中成藥的療效特點(diǎn)。

本研究共納入87項(xiàng)RCT研究。與常規(guī)西藥治療相比,6種中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療均能提高治療效果。在心絞痛癥狀臨床總有效率方面,排序?yàn)轲B(yǎng)心氏片>參松養(yǎng)心膠囊>芪參益氣滴丸>腦心通膠囊>血栓心脈寧(片或膠囊)>麝香保心丸;在心電圖療效方面,排序?yàn)轲B(yǎng)心氏片>芪參益氣滴丸>腦心通膠囊>血栓心脈寧(片或膠囊)=參松養(yǎng)心膠囊>麝香保心丸;可以得出,養(yǎng)心氏片在緩解心絞痛癥狀、改善心電圖方面均具有明顯優(yōu)勢。

綜上所述,對于氣滯血瘀型冠心病心絞痛患者,臨床在治療時考慮聯(lián)合應(yīng)用中成藥又要兼顧醫(yī)保目錄內(nèi)品種,可優(yōu)選養(yǎng)心氏片,并結(jié)合醫(yī)院情況、以往經(jīng)驗(yàn)和患者狀況等,備選芪參益氣滴丸、腦心通膠囊等中成藥。但鑒于本研究所納文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量偏低、部分研究數(shù)量偏少等原因,建議未來盡可能開展大樣本、多中心、方法學(xué)質(zhì)量更高的RCT研究,為臨床提供更加充分的用藥支持證據(jù)。