張婧璇,王紅梅,孔令希,梁貞川#

(1.重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院藥學部,重慶 400030;2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院藥學部,重慶 400016)

骨質(zhì)疏松癥是一種較為常見的骨骼系統(tǒng)疾病,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是最為常見的骨質(zhì)疏松類型[1]。據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會中國骨質(zhì)疏松癥流行病學調(diào)查結(jié)果顯示,我國>50歲人群中,骨質(zhì)疏松癥患病率達19.2%,女性更高達32.1%,女性骨質(zhì)疏松癥患病率為男性的3倍[2]。骨質(zhì)疏松引起的骨折發(fā)生部位以椎體最為常見[3];椎體骨折患病率在>50歲女性中約為15%,在>80歲女性中可高達36.6%[4]。PMOP給家庭及社會帶來極大的負擔,是非常值得關(guān)注的社會公共問題[5]?！对l(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》[1]推薦的抗骨質(zhì)疏松癥首選藥物主要為骨吸收抑制劑,包括阿侖膦酸鈉、唑來膦酸和地舒單抗等。唑來膦酸為常用的抗骨質(zhì)疏松藥物之一,在臨床上使用普遍,療效確切[1]。地舒單抗屬于新型抗骨質(zhì)疏松的生物制劑,是一種免疫球蛋白G2單克隆抗體,在體內(nèi)可通過結(jié)合人核因子κB受體激活配體使得骨吸收減少,骨密度提高[6]。研究結(jié)果表明,地舒單抗對于PMOP有較好的療效[7]。就使用方法而言,唑來膦酸注射液與地舒單抗注射液均為注射給藥,前者1年1次,后者6個月1次,均給患者帶來了極大的用藥便利,但目前尚未發(fā)現(xiàn)兩者在治療PMOP的療效、安全性及經(jīng)濟性方面的綜合性對比研究。因此,本研究根據(jù)文獻檢索結(jié)果,對上述2種藥品的療效及安全性進行評價,并在系統(tǒng)評價結(jié)果的基礎(chǔ)上開展藥物經(jīng)濟學評價,以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 Meta分析

1.1.1 納入與排除標準：(1)研究類型為截至2022年5月,在國內(nèi)外期刊上發(fā)表的隨機對照試驗(RCT)。(2)研究對象為女性且診斷為PMOP的患者。(3)研究組干預措施為地舒單抗注射液(60 mg,皮下注射,每6個月給藥1次) ;對照組干預措施為唑來膦酸注射液(5 mg,靜脈滴注,每12個月給藥1次)。(4)結(jié)局指標：主要結(jié)局指標為腰椎骨密度變化百分比,次要結(jié)局指標為髖骨骨密度變化百分比、骨折風險發(fā)生率。(5)隨訪時間至少為12個月。(6)排除標準：①非隨機對照研究;②無結(jié)局指標或數(shù)據(jù)不完整的研究;③使用了其他抗骨質(zhì)疏松藥物的研究;④非中文或英文文獻;⑤研究時限不清的文獻;⑥患者伴有嚴重肝腎功能不全、免疫功能低下或惡性腫瘤等可能影響結(jié)局指標的情況。

1.1.2 文獻檢索方法：網(wǎng)絡(luò)檢索常用的4個中文數(shù)據(jù)庫,即中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫(VIP),同時檢索PubMed、Embase和the Cochrane Library等常用的英文數(shù)據(jù)庫,搜集地舒單抗注射液與唑來膦酸注射液治療PMOP的RCT。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建至2022年5月。中文檢索詞包括“地舒單抗”“唑來膦酸”和“骨質(zhì)疏松”等;英文檢索詞包括“denosumab”“zoledronic acid”和“postmenopausal osteoporosis”等。

1.1.3 文獻篩選及信息提?。何墨I篩選由2名研究員分別獨立進行,首先,根據(jù)題目和摘要對文獻進行初篩,去除重復文獻及不相關(guān)研究;其次,通過全文閱讀進行復篩,篩選出符合條件的所有文獻。若遇意見分歧,與第3名研究者共同協(xié)商解決。對于最終納入的文獻,提取出其基本信息,包括第一作者、文獻發(fā)表年份、研究涉及病例數(shù)、患者年齡、干預措施、隨訪時間、結(jié)局指標及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.1.4 文獻質(zhì)量評價方法：采用改良Jadad量表對納入的文獻進行質(zhì)量評分,評價項目包括是否隨機、是否隨機化隱藏、是否采用盲法、有無撤出和退出4項,總分1～7分,其中1～3分為低質(zhì)量文獻,4～7分為高質(zhì)量文獻。

1.2 成本-效果分析

1.2.1 研究角度：本研究選擇從醫(yī)療保健系統(tǒng)角度進行成本-效果分析,計算醫(yī)療干預產(chǎn)生的衛(wèi)生資源的消耗即成本,以及由此給患者帶來的效益[8]。

1.2.2 成本數(shù)據(jù)：成本包括直接成本和間接成本,本研究系從醫(yī)療保健系統(tǒng)角度進行,故只考慮直接醫(yī)療成本。納入研究所涉及的藥品不良反應(yīng)均較輕微,無需進行特殊處理可自行緩解,同時不影響研究進展及治療效果,故直接醫(yī)療成本方面未考慮不良反應(yīng)的處理成本。假設(shè)患者確診為PMOP開始接受治療,并于1年內(nèi)進行1次雙能X線吸收法(DXA)檢測、1次骨代謝5項檢測以及1次血生化檢查。在成本核算時,應(yīng)納入藥物成本和上述檢查項目成本。本研究所涉及的藥品價格來源于藥智網(wǎng)(https：//www.yaozh.com/)公布的2021年全國各省市藥品中標價格(獲取時間為2022年5月10日),根據(jù)該網(wǎng)站公布的所有廠家的藥品價格取平均值,獲得地舒單抗注射液(60 mg)和唑來膦酸注射液(5 mg)的成本數(shù)據(jù),見表1。檢查費用來自某大型三級甲等醫(yī)院。由表1數(shù)據(jù)可計算出研究組方案、對照組方案的成本分別為2 002.56、2 511.37元。

表1 成本數(shù)據(jù)Tab 1 Cost data

1.2.3 成本-效果分析：本研究的主要效果指標為腰椎骨密度變化百分比,在成本-效果分析時,使用該效果指標來計算成本-效果比(CER),該值表示每獲得1個單位骨密度增高效果所需花費的成本。本研究涉及時間跨度為12個月。

1.3 統(tǒng)計學方法

Meta分析使用統(tǒng)計學軟件RevMan 5.3進行,計量資料以均數(shù)差(MD)表示,計數(shù)資料以比值比(OR)表示,檢驗水平α=0.05。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗,若I2<50%,表明組間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行分析;反之,應(yīng)采用隨機效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果與納入研究的基本信息

文獻篩選流程見圖1。其中,中文數(shù)據(jù)庫文獻檢索初篩后僅獲取相關(guān)文獻1篇,但該研究結(jié)局指標未提供具體數(shù)據(jù),故不符合標準,未納入。目前中文文獻檢索結(jié)果較少的原因可能是地舒單抗注射液在我國獲批上市的時間較短,相關(guān)研究及報道尚較缺乏。檢索英文數(shù)據(jù)庫并初篩后共獲得相關(guān)文獻45篇,排除非隨機對照研究、患者條件不符、干預措施不符、結(jié)局指標不符等相關(guān)因素的研究后,剩余7篇;全文閱讀后,排除1篇結(jié)局指標數(shù)據(jù)不詳、3篇涉及樣本重復發(fā)表的文獻,最終納入英文文獻3篇[9-11]。3項研究共納入PMOP患者1 163例(研究組590例,對照組573例),納入研究的基本信息見表2。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Flow chart of literature screening

表2 納入研究的基本信息Tab 2 Basic information of included literature

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果

納入的3篇文獻均為RCT研究,且對是否隨機化隱藏的描述均較為清楚;有2篇文獻在是否采用盲法以及是否有病例撤出或退出方面進行了描述,另1篇文獻未提及上述2個方面;2篇文獻的改良Jadad量表評分為4分(高質(zhì)量),1篇為2分(低質(zhì)量),見表3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 腰椎骨密度變化百分比：3項研究[9-11]的結(jié)局指標均有腰椎骨密度變化百分比,總樣本量為1 163例(研究組590例,對照組573例)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗,I2=93%,P<0.000 01,提示研究之間存在異質(zhì)性,故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,與對照組相比,研究組患者腰椎骨密度變化百分比更高,差異有統(tǒng)計學意義(MD=1.07,95%CI=0.23～1.91,P=0.01),見圖2。

圖2 兩組患者腰椎骨密度變化百分比比較的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of comparison of percentage change of lumbar vertebral bone mineral density between two groups

2.3.2 髖骨骨密度變化百分比：2項研究[10-11]的結(jié)局指標中包含髖骨骨密度變化百分比,總樣本量為1 099例(研究組556例,對照組543例)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗,I2=94%,P<0.000 1,提示研究之間存在異質(zhì)性,故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,與對照組相比,研究組患者髖骨骨密度變化百分比更高,差異有統(tǒng)計學意義(MD=0.89,95%CI=0.13～1.65,P=0.02),見圖3。

圖3 兩組患者髖骨骨密度變化百分比比較的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of comparison of percentage change of hip bone mineral density between two groups

2.3.3 骨折風險發(fā)生率比較：2項研究[10-11]的結(jié)局指標中包含骨折風險,總樣本量為1 099例(研究組556例,對照組543例)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗,I2=0%,P=0.51,提示研究之間不存在異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者骨折風險發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.52,95%CI=0.23～1.17,P=0.11),見圖4。

圖4 兩組患者骨折風險發(fā)生率比較的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of comparison of fracture risk between two groups

2.4 不良反應(yīng)報告情況

3項研究[10-12]均詳細描述了藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況,其中研究組共發(fā)生不良反應(yīng)25例,對照組為24例,不良反應(yīng)涉及骨痛、濕疹、惡心、感染風險、心臟相關(guān)性疾病風險、注射部位紅斑何流感樣癥狀等方面,兩組患者均未發(fā)生特別嚴重的不良反應(yīng)。總體而言,地舒單抗注射液和唑來膦酸注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率均較低,影響較輕,未對研究產(chǎn)生影響。

2.5 發(fā)表偏倚

針對骨折風險發(fā)生率繪制倒漏斗圖,結(jié)果顯示,所有散點均在95%CI內(nèi),但左右兩側(cè)分布不對稱,表明可能存在發(fā)表偏倚,見圖5。

圖5 骨折風險發(fā)生率的漏斗圖Fig 5 Funnel plot of fracture risk of included literature

2.6 成本-效果分析結(jié)果

本研究的主要效果指標為腰椎骨密度變化百分比,對該效果指標進行成本-效果分析,效果數(shù)據(jù)來源于上述Meta分析結(jié)果。研究組、對照組的效果即腰椎骨密度變化百分比分別為4.07%、3.01%,計算兩組方案的CER,結(jié)果見表4。由表4可見,對照組方案的CER為834.34,即獲得單位效果的成本為834.34元;研究組方案的CER為492.03,即獲得單位效果的成本為492.03元 ,表明研究組方案獲得單位效果的成本低于對照組,地舒單抗注射液較唑來膦酸注射液更具有經(jīng)濟性。

表4 兩組治療方案的成本-效果分析結(jié)果Tab 4 Results of cost-effectiveness analysis between two regimens

3 討論

PMOP為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的常見類型,是一種全身代謝性骨病,其發(fā)病原因為雌激素分泌不足所致骨形成和骨吸收失衡,從而影響骨代謝,骨密度降低和骨脆性增加,易引發(fā)多種并發(fā)癥,并給患者及社會造成極大的經(jīng)濟負擔[12-13]。研究結(jié)果表明,絕經(jīng)后女性通常在發(fā)生椎體、腕部、髖部等部位骨折后才意識到自身罹患骨質(zhì)疏松癥,而該類人群在1年內(nèi)再次發(fā)生骨折的風險為正常人的5倍[14]。國外相關(guān)指南推薦地舒單抗為治療PMOP的一線用藥[15];該藥也于2019年在我國獲批上市,用于PMOP。作為第3代雙膦酸鹽類藥物,唑來膦酸目前在臨床上被廣泛用于骨質(zhì)疏松癥的治療[16]。本研究針對上述2藥治療PMOP的療效、安全性及經(jīng)濟性進行了綜合評價。

本研究采用Meta分析的方法對地舒單抗注射液對比唑來膦酸注射液治療PMOP的療效和安全性進行了評價,共納入3項研究,均來自國外報道,涉及PMOP患者1 163例。療效的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示,對比唑來膦酸注射液,地舒單抗注射液能夠顯著提高PMOP患者的腰椎、髖骨骨密度,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);但在降低骨折風險方面,兩者的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),與陳月等[17]的研究結(jié)果一致。安全性方面,地舒單抗注射液與唑來膦酸注射液在骨質(zhì)疏松的治療過程中均出現(xiàn)了少數(shù)藥品不良反應(yīng),但癥狀表現(xiàn)均較輕微,不影響療效及研究進程,表明兩者在治療骨質(zhì)疏松癥中的安全性均較好。

本研究選取Meta分析的主要效果指標即腰椎骨密度變化百分比進行了成本-效果分析,結(jié)果顯示,唑來膦酸注射液方案的CER為834.34,而地舒單抗注射液為492.03,表明地舒單抗注射液較唑來膦酸注射液更具成本-效果優(yōu)勢,具有經(jīng)濟性。

但本研究尚存在一定的局限性：(1)療效評價部分,納入的RCT數(shù)量較少,同時缺乏國內(nèi)的文獻,部分研究納入的病例數(shù)不充分,文獻質(zhì)量欠佳,因此,研究結(jié)果可能存在一定偏倚;(2)成本-效果分析部分,僅選取主要結(jié)局指標進行研究,未對其他次要結(jié)局指標進行分析,且研究時限僅考慮1年,未進行長期研究的數(shù)據(jù)分析。

綜上所述,在治療PMOP的療效與安全性方面,與唑來磷酸注射液比較,地舒單抗注射液能顯著提高患者的腰椎、髖骨骨密度,但不能顯著降低骨折發(fā)生風險;在經(jīng)濟性方面,地舒單抗注射液較唑來膦酸注射液更具成本-效果優(yōu)勢。本研究的結(jié)論仍需更多大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗證,以期為臨床探索出更有效、安全、經(jīng)濟的用藥方案。