趙紫楠,張亞同,趙 飛,田 超,李 婷,張 田,金鵬飛#

(1.北京醫(yī)院藥學部,國家老年醫(yī)學中心,中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究所,藥物臨床風險與個體化應(yīng)用評價北京市重點實驗室,北京 100730;2.國家兒童醫(yī)學中心/首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院藥學部,北京 100045)

氟喹諾酮類藥物是一種具有重要臨床意義的合成抗菌藥物[1]。左氧氟沙星為第3代氟喹諾酮類抗菌藥物,對包括厭氧菌在內(nèi)的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有較強的抗菌作用;細菌培養(yǎng)結(jié)果顯示,眼部多數(shù)細菌對氟喹諾酮類抗菌藥物的敏感性較高;臨床最常用的左氧氟沙星滴眼液有0.5%和0.3% 2種濃度[2-4]。相比低濃度藥物滴入治療,高濃度藥物滴入治療能夠獲取更可靠的臨床療效,緩解眼部癥狀更為迅速[5]。0.5%左氧氟沙星滴眼液于2000年在日本獲批上市,用于治療敏感微生物引起的眼部感染;2004年11月獲得我國批準上市,用于治療眼瞼炎、瞼腺炎、淚囊炎、結(jié)膜炎、瞼板腺炎、角膜炎以及用于眼科圍手術(shù)期的無菌化療法。0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%左氧氟沙星滴眼液及其他品種滴眼液相比,其療效與安全性如何,是臨床關(guān)注的重要問題。本研究采用循證醫(yī)學的方法,對0.5%左氧氟沙星滴眼液在兒童和成人眼部細菌感染性疾病中的有效性和安全性進行Meta分析,以期為臨床決策和藥品上市后風險管理提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：(1)研究類型為隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT);(2)研究對象年齡不限;(3)研究組患者使用0.5%左氧氟沙星滴眼液,對照組患者使用其他陽性治療藥物;(4)結(jié)局指標不限;(5)語種為英文或中文;(6)研究對象≥20例;(7)用藥周期≥3 d。

排除標準：(1)綜述、病例報告、通訊、藥動學等非RCT的臨床研究;(2)重復(fù)發(fā)表的文獻;(3)同一個隊列研究,僅納入最新研究結(jié)果的文獻;(4)非0.5%左氧氟沙星滴眼液與另一陽性對照藥物單藥頭對頭的研究,如聯(lián)合用藥研究;(5)未標注藥液濃度的研究;(6)無法提取、轉(zhuǎn)換或獲取數(shù)據(jù)的文獻。

1.2 文獻檢索策略

檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、ClinicalTrail.gov、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM),檢索時限均為建庫至2020年4月。已完成臨床試驗但未發(fā)表的文章結(jié)果通過Clinical Trials.gov進行檢索。英文檢索詞包括“l(fā)evofloxacin”“randomized controlled trial”“trials,randomized clinical”“clinical trial,randomized”和“controlled clinical trials,randomized”;中文檢索詞包括“左氧氟沙星滴眼液”“隨機對照試驗”“隨機”和“試驗”。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立進行文獻檢索、篩選和數(shù)據(jù)提取,并交叉核對;如遇分歧,與第3名研究者商議并達成共識。提取的數(shù)據(jù)：(1)RCT的基本信息、研究組和對照組患者的基線情況;(2)干預(yù)措施、結(jié)局指標、失訪情況和研究結(jié)果;(3)反映RCT研究質(zhì)量的指標,如隨機方法等。

1.4 方法學質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版[6]推薦的RCT質(zhì)量評價標準進行方法學質(zhì)量評價。由2名評價者獨立進行方法學質(zhì)量評價,若有分歧,聽取第3方意見并達成一致。當納入分析的研究超過8項,繪制漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示,計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其95%CI表示。對各研究進行異質(zhì)性檢驗,若不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2≤50%,P≥0.05),采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量;若異質(zhì)性較大(I2>50%,P<0.05),分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源和原因,若僅有統(tǒng)計學異質(zhì)性時,采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,否則進行描述性分析。Meta分析中,兩組比較P<0.01表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果、納入研究的基本特征和質(zhì)量評價

檢索獲得相關(guān)文獻1 406篇,剔除重復(fù)文獻后得到515篇,閱讀題目和摘要后剩余157篇,仔細閱讀全文后最終納入定性分析的文獻有45篇[5,7-50],納入定量合成(Meta分析)的文獻共31篇[5,7,11-15,17-18,20,22-25,27-28,30-31,34-37,40-44,46-47,49-50]。文獻篩選流程見圖1。納入的45篇文獻的基本特征見表1。對納入定性分析的45篇文獻進行質(zhì)量評價,結(jié)果顯示,7項RCT對隨機分組方法未進行詳細描述;27項RCT的分配隱藏偏倚情況不確定;38項RCT對研究對象和研究者實施盲法的情況不確定,見圖2。

表1 納入的45篇文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the enrolled 45 articles

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flowchart of literature screening

圖2 納入的45項RCT的質(zhì)量評價Fig 2 Quality assessment on 45 RCTs included

2.2 分析結(jié)果

2.2.1 0.5%左氧氟沙星滴眼液vs.0.3%左氧氟沙星滴眼液：共9項RCT[5,11-12,17,22-23,27-28,36]對0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%左氧氟沙星滴眼液在瞼腺炎治療中的有效性和安全性進行了比較。(1)總有效率。由于其中1項RCT[36]的結(jié)果以單眼計數(shù),故不納入Meta分析中。對剩余8項RCT進行異質(zhì)性檢驗,結(jié)果顯示,各研究間異質(zhì)性的差異存在統(tǒng)計學意義(I2=80%,P<0.000 1),采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示,0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%左氧氟沙星滴眼液治療成人瞼腺炎的總有效率比較,差異無統(tǒng)計學意義[85.56%(409/478)vs.77.33%(365/472),RR=1.08,95%CI=0.95～1.23,P=0.24],見圖3。(2)安全性。9項RCT均報告了滴眼液的眼部藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR),異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,各研究間異質(zhì)性的差異存在統(tǒng)計學意義(I2=60%,P=0.01),采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示,0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%左氧氟沙星滴眼液治療成人瞼腺炎的眼部ADR發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義[5.64%(37/656)vs.8.31%(54/650),RR=0.69,95%CI=0.31～1.53,P=0.36],見圖4。

圖3 0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%左氧氟沙星滴眼液治療成人瞼腺炎總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of total effective rates between 0.5% levofloxacin eye drops and 0.3% levofloxacin eye drops in the treatment of hordeolum in adults

圖4 0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%左氧氟沙星滴眼液治療成人瞼腺炎眼部ADR發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison on the incidence of ADR in the eyes between 0.5% levofloxacin eye drops and 0.3% levofloxacin eye drops in the treatment of hordeolum in adults

2.2.2 0.5%左氧氟沙星滴眼液vs.0.3%氧氟沙星滴眼液：共13項RCT[7,13-14,18,24,30-31,37,40,42,47,49-50]對0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%氧氟沙星滴眼液的有效性和安全性進行了比較。

(1)細菌性角膜炎。①6項RCT[14,24,30-31,40,42]比較了上述2種滴眼液治療細菌性角膜炎的總有效率,各研究間異質(zhì)性的差異不存在統(tǒng)計學意義(I2=0%,P=0.84),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,0.5%左氧氟沙星滴眼液治療細菌性角膜炎的總有效率顯著高于0.3%氧氟沙星滴眼液,差異有統(tǒng)計學意義[94.08%(286/304)vs.80.59%(245/304),RR=1.17,95%CI=1.10～1.24,P<0.000 01],見圖5。亞組分析結(jié)果顯示,0.5%左氧氟沙星滴眼液治療成人細菌性角膜炎[95.14%(137/144)vs.80.56%(116/144),RR=1.18,95%CI=1.08～1.29,P=0.000 2]和成人急性細菌性角膜炎[94.00%(94/100)vs.79.00%(79/100),RR=1.19,95%CI=1.06～1.33,P=0.002]的總有效率均顯著高于0.3%氧氟沙星滴眼液,差異均有統(tǒng)計學意義,見圖5。②僅2項RCT[31,40]報告了上述2種滴眼液在細菌性角膜炎和急性細菌性角膜炎治療過程中的安全性數(shù)據(jù),未達到數(shù)據(jù)合并的條件。故未對0.5%左氧氟沙星滴眼液對比0.3%氧氟沙星滴眼液治療細菌性角膜炎的安全性進行Meta分析。

圖5 0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%氧氟沙星滴眼液治療細菌性角膜炎總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of total effective rates between 0.5% levofloxacin eye drops and 0.3% ofloxacin eye drops in the treatment of bacterial keratitis

(2)兒童細菌性結(jié)膜炎。①共3項RCT[47,49-50]比較了上述2種滴眼液治療兒童細菌性結(jié)膜炎的總有效率。其中1項RCT[49]的研究人群包括成人和兒童,研究提取兒童人群的相關(guān)數(shù)據(jù)進行合并。各研究間異質(zhì)性的差異不存在統(tǒng)計學意義(I2=45%,P=0.16),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%氧氟沙星滴眼液治療兒童細菌性結(jié)膜炎的總有效率比較,差異無統(tǒng)計學意義[85.00%(136/160)vs.83.20%(104/125),RR=1.03,95%CI=0.93～1.14,P=0.58],見圖6。②由于1項RCT[49]未對納入人群中成人和兒童的安全性數(shù)據(jù)進行分別報道,無法獲得該研究中兒童的安全性數(shù)據(jù)。剩余2項RCT對上述2種滴眼液治療兒童細菌性結(jié)膜炎的安全性進行了研究,不具備合并條件。故未對0.5%左氧氟沙星滴眼液對比0.3%氧氟沙星滴眼液治療兒童細菌性結(jié)膜炎的安全性進行Meta分析。

圖6 0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%氧氟沙星滴眼液治療兒童細菌性結(jié)膜炎總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of total effective rates between 0.5% levofloxacin eye drops and 0.3% ofloxacin eye drops in the treatment of bacterial conjunctivitis in children

(3)成人重癥細菌性角膜炎和結(jié)膜炎。①共4項RCT[7,13,18,37]比較了上述2種滴眼液治療成人重癥細菌性角膜炎和結(jié)膜炎的總有效率。各研究間異質(zhì)性的差異存在統(tǒng)計學意義(I2=87%,P<0.000 1),采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,0.5%左氧氟沙星滴眼液治療成人重癥細菌性角膜炎和結(jié)膜炎的總有效率高于0.3%氧氟沙星滴眼液,但差異無統(tǒng)計學意義[95.81%(183/191)vs.83.25%(159/191),RR=1.16,95%CI=0.96～1.41,P=0.12],見圖7。②僅2項RCT[7,37]報告了上述2種滴眼液在成人重癥細菌性角膜炎和結(jié)膜炎治療過程中的安全性數(shù)據(jù),未達到數(shù)據(jù)合并的條件。故未對0.5%左氧氟沙星滴眼液對比0.3%氧氟沙星滴眼液治療成人重癥細菌性角膜炎和結(jié)膜炎的安全性進行Meta分析。

圖7 0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%氧氟沙星滴眼液治療成人重癥細菌性角膜炎和結(jié)膜炎總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of total effective rates between 0.5% levofloxacin eye drops and 0.3% levofloxacin eye drops in the treatment of severe bacterial keratitis and conjunctivitis in adults

2.2.3 0.5%左氧氟沙星滴眼液vs.0.3%諾氟沙星滴眼液：共7項RCT[19,25,32-34,38,46]對0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%諾氟沙星滴眼液治療細菌性角膜炎或結(jié)膜炎的療效和有效性進行了比較。(1)僅3項針對上述2種滴眼液治療成人細菌性結(jié)膜炎有效性結(jié)局的RCT[25,34,46]具備合并條件,計數(shù)方式為患眼(只)。各研究間異質(zhì)性的差異存在統(tǒng)計學意義(I2=87%,P=0.000 4),采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,0.5%左氧氟沙星滴眼液治療成人細菌性結(jié)膜炎的總有效率高于0.3%諾氟沙星滴眼液,但差異無統(tǒng)計學意義[93.85%(183/195)vs.91.84%(180/196),RR=1.04,95%CI=0.85～1.27,P=0.74],見圖8。(2)僅2項RCT[33-34]報告了安全性數(shù)據(jù),由于適應(yīng)證不同,不具備合并條件。故未對0.5%左氧氟沙星滴眼液對比0.3%諾氟沙星滴眼液治療成人細菌性結(jié)膜炎的安全性進行Meta分析。

圖8 0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%諾氟沙星滴眼液治療成人細菌性結(jié)膜炎總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of total effective rates between 0.5% levofloxacin eye drops and 0.3% norfloxacin eye drops in the treatment of bacterial conjunctivitis in adults

2.2.4 0.5%左氧氟沙星滴眼液vs.0.3%加替沙星滴眼液：共6項RCT[15,20,35,41,43-44]對0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%加替沙星滴眼液治療成人細菌性結(jié)膜炎的有效性和安全性進行了比較。(1)總有效率。各研究間異質(zhì)性的差異無統(tǒng)計學意義(I2=0%,P=1.00),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,0.5%左氧氟沙星滴眼液治療成人細菌性結(jié)膜炎的總有效率顯著低于0.3%加替沙星滴眼液,差異有統(tǒng)計學意義[77.09%(286/371)vs.93.28%(347/372),RR=0.83,95%CI=0.78～0.88,P<0.000 1],見圖9。(2)僅3項RCT[35,41,44]報告了上述2種滴眼液治療細菌性結(jié)膜炎的眼部ADR發(fā)生率,各研究間異質(zhì)性的差異無統(tǒng)計學意義(I2=0%,P=0.67),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%加替沙星滴眼液治療成人細菌性結(jié)膜炎的眼部ADR發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義[2.53%(6/237)vs.2.10%(5/238),RR=1.21,95%CI=0.37～3.90,P=0.75],見圖10。

圖9 0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%加替沙星滴眼液治療成人細菌性結(jié)膜炎總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis of comparison of total effective rates between 0.5% levofloxacin eye drops and 0.3% gatifloxacin eye drops in the treatment of bacterial conjunctivitis in adults

圖10 0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%加替沙星滴眼液治療成人細菌性結(jié)膜炎眼部ADR發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 10 Meta-analysis of comparison on the incidence of ADR in the eyes between 0.5% levofloxacin eye drops and 0.3% levofloxacin eye drops in the treatment of bacterial conjunctivitis in adults

2.3 發(fā)表偏倚檢驗

以RR為橫坐標,標準誤差為縱坐標,繪制30項RCT的漏斗圖。結(jié)果顯示,幾個漏斗圖的對稱性中等偏上,提示各項研究的發(fā)表偏倚中等偏小。

2.4 敏感性分析

采取逐一剔除各項研究的方法進行敏感性分析,結(jié)果顯示,剔除后與剔除前結(jié)果的差異無統(tǒng)計學意義(均P≥0.1),提示本次Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。

3 討論

3.1 本研究結(jié)果

本研究針對0.5%左氧氟沙星滴眼液與低濃度的0.3%左氧氟沙星滴眼液、0.3%氧氟沙星滴眼液、0.3%諾氟沙星滴眼液、0.3%加替沙星滴眼液在不同適應(yīng)證中的臨床效果和安全性進行了系統(tǒng)評價。

本研究納入的0.5%左氧氟沙星滴眼液與低濃度的0.3%左氧氟沙星滴眼液比較的RCT中,適應(yīng)證均為瞼腺炎。結(jié)果顯示,0.5%左氧氟沙星滴眼液的總有效率略高于0.3%左氧氟沙星滴眼液,眼部ADR發(fā)生率略低于0.3%左氧氟沙星滴眼液,但上述差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

針對0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%氧氟沙星滴眼液比較的RCT中,適應(yīng)證包括成人和兒童細菌性角膜炎、成人急性細菌性角膜炎、成人重癥細菌性角膜炎和結(jié)膜炎以及兒童細菌性結(jié)膜炎。根據(jù)不同人群和適應(yīng)證進行亞組分析,結(jié)果顯示,0.5%左氧氟沙星滴眼液治療成人細菌性角膜炎和成人急性細菌性角膜炎的有效性顯著優(yōu)于0.3%氧氟沙星滴眼液;治療兒童細菌性角膜炎、兒童細菌性結(jié)膜炎以及成人重癥細菌性角膜炎和結(jié)膜炎中,其有效性與0.3%氧氟沙星滴眼液的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。由于樣本量合并的異質(zhì)性問題,本研究未對上述2種滴眼液的安全性進行分析。

針對0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%諾氟沙星滴眼液比較的RCT中,適應(yīng)證集中在成人細菌性結(jié)膜炎。結(jié)果顯示,0.5%左氧氟沙星滴眼液治療成人細菌性結(jié)膜炎的總有效率略高于0.3%諾氟沙星滴眼液,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。由于樣本量合并的異質(zhì)性問題,本研究未對上述2種滴眼液的安全性進行分析。

針對0.5%左氧氟沙星滴眼液與0.3%加替沙星滴眼液比較的RCT中,適應(yīng)證集中在成人細菌性結(jié)膜炎。結(jié)果顯示,0.5%左氧氟沙星滴眼液治療成人細菌性結(jié)膜炎的總有效率顯著低于0.3%加替沙星滴眼液;安全性方面,兩藥安全性相近,均較好。

針對0.5%左氧氟沙星滴眼液的RCT中,對照藥物還包括0.3%環(huán)丙沙星滴眼液、0.5%莫西沙星滴眼液、0.3%妥布霉素滴眼液和0.1%氟米龍滴眼液,但由于研究數(shù)量不足或適應(yīng)證不統(tǒng)一等問題,無法進行合并分析。

3.2 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性,包括納入RCT的患者例數(shù)偏少,最少為20例/組,最多為207例/組;納入的RCT研究質(zhì)量中等偏低,如未明確指出隨機方法等,可能影響本研究的質(zhì)量;研究組和對照組的給藥方案接近,但仍存在小幅度差異,可能造成一定的異質(zhì)性;研究療程不完全相同;同一適應(yīng)證的亞組分析納入的RCT數(shù)量較少。

綜上所述,本次Meta分析結(jié)果顯示,與包括0.3%左氧氟沙星滴眼液、0.3%氧氟沙星滴眼液及0.3%諾氟沙星滴眼液在內(nèi)的第3代氟喹諾酮類藥物相比,0.5%左氧氟沙星滴眼液在治療各類成人和兒童眼部細菌感染性疾病中的有效性相當甚至更優(yōu),但不及第4代氟喹諾酮類藥物0.3%加替沙星滴眼液;藥物整體安全性良好。同時,建議開展大規(guī)模人群、高質(zhì)量、多亞組(藥物品種、給藥劑量、對照組)的真實世界研究,以進一步驗證0.5%左氧氟沙星滴眼液與其他氟喹諾酮類眼部用藥的臨床效果和安全性。