張 蓓,薛青霞,陳嬌嬌,張會苑,慕升君,李惠香,唐冰穎,呂國光,趙 泉

(煙臺毓璜頂醫(yī)院藥學(xué)部,山東 煙臺 264000)

糖尿病作為威脅人類健康的三大慢性非傳染性疾病之一,給全球醫(yī)療衛(wèi)生體系和社會帶來了巨大的疾病負(fù)擔(dān)。2021年國際糖尿病聯(lián)盟的官方數(shù)據(jù)顯示,我國糖尿病患病人數(shù)居世界第1位,成為糖尿病負(fù)擔(dān)突出的國家之一[1]。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活方式的改變,糖尿病患病率逐年升高且發(fā)病年齡日趨年輕化,發(fā)展趨勢不容樂觀。目前,口服降糖藥是臨床治療2型糖尿病的主要方式,然而其種類繁多,作用機(jī)制不盡相同,在有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性等方面也略有不同[2]。藥品臨床綜合評價(jià)是以藥品臨床價(jià)值為導(dǎo)向,利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和藥品供應(yīng)保障各環(huán)節(jié)信息,從多維度開展科學(xué)規(guī)范的藥品實(shí)際應(yīng)用綜合分析[3]。開展口服降糖藥臨床綜合評價(jià)可為2型糖尿病的治療提供科學(xué)合理的依據(jù),加強(qiáng)糖尿病患者基本用藥保障,為醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物目錄遴選和優(yōu)化提供參考。近年來,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2)抑制劑作為新型口服降糖藥受到高度重視,因其良好的降糖效果及明確的心腎保護(hù)作用,上市后迅速被國內(nèi)外指南推薦為治療2型糖尿病的一線用藥[4-5]。本研究以SGLT-2抑制劑為例,在參考國內(nèi)外相關(guān)指南的基礎(chǔ)上,結(jié)合藥物特點(diǎn),對口服降糖藥臨床綜合評價(jià)展開方法學(xué)研究,為后續(xù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展口服降糖藥臨床綜合評價(jià)提供借鑒。

1 主題遴選

口服降糖藥臨床綜合評價(jià)的主題遴選是以臨床用藥需求為導(dǎo)向,圍繞口服降糖藥臨床需求量大、品種繁多、個(gè)體化用藥復(fù)雜等問題,通過文獻(xiàn)綜述、專家咨詢和重點(diǎn)藥物調(diào)研等方法,收集擬評價(jià)主題。對潛在的主題進(jìn)行詳細(xì)論證,確定擬評價(jià)的藥品、擬解決的用藥問題和通過評價(jià)擬達(dá)到的目的,形成備選主題。圍繞“重要性、相關(guān)性、可評估性”構(gòu)建主題遴選原則,對備選主題進(jìn)行綜合判斷,并根據(jù)優(yōu)先性進(jìn)行排序,最終確定評價(jià)主題[6]。

SGLT-2抑制劑作為一類新型口服降糖藥,通過降低腎糖閾、促進(jìn)尿葡萄糖排泄,發(fā)揮降糖作用,同時(shí)能為患者帶來心腎獲益[4]。雖然該類藥物的作用機(jī)制類似,但在臨床實(shí)踐診療過程中仍存在差異。本研究通過前期調(diào)研統(tǒng)計(jì),經(jīng)過臨床專家咨詢和推薦,最終確定評價(jià)主題為“SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的臨床綜合評價(jià)”。

2 評價(jià)維度與內(nèi)容

SGLT-2抑制劑臨床綜合評價(jià)是基于多維度、多層次證據(jù)的綜合評價(jià),其中評價(jià)維度是藥品臨床綜合評價(jià)的基石[3]。根據(jù)《藥品臨床綜合評價(jià)管理指南(2021年版 試行)》(以下簡稱《評價(jià)指南》)的要求,從有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性6個(gè)評價(jià)維度出發(fā),通過證據(jù)整合及分析,形成SGLT-2抑制劑價(jià)值判斷的綜合評價(jià)依據(jù)[3]。對于評價(jià)內(nèi)容及維度,應(yīng)根據(jù)SGLT-2抑制劑的特點(diǎn)進(jìn)行實(shí)際分析,從而確定各維度評價(jià)指標(biāo)。糖尿病是一種病程長、難治愈、通常需要終身服藥的疾病,嚴(yán)重困擾患者的生活,加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,在SGLT-2抑制劑臨床綜合評價(jià)中,有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性顯得尤為重要。另外,糖尿病患者中老年人占比大,因此,適宜性、可及性的評價(jià)也是不可或缺的。

2.1 有效性評價(jià)

有效性評價(jià)應(yīng)結(jié)合疾病特點(diǎn)和藥品特性選擇評價(jià)指標(biāo)。對于SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的有效性,圍繞藥學(xué)特性和臨床療效2個(gè)角度展開,收集藥品說明書、隨機(jī)對照試驗(yàn)和真實(shí)世界研究等證據(jù),對SGLT-2抑制劑的降糖效果、靶器官保護(hù)作用等療效進(jìn)行評價(jià)。通過藥理作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)特點(diǎn)比較其藥學(xué)特性,以終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)(如全因死亡率、并發(fā)癥死亡率等)評價(jià)其臨床療效。難以獲得終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)時(shí),可考慮采用中間替代指標(biāo)(如糖化血紅蛋白、血糖等)。此外,也可采用生活質(zhì)量評定量表、糖尿病特異性生活質(zhì)量量表和糖尿病控制狀況量表等作為有效性評價(jià)指標(biāo)。

2.2 安全性評價(jià)

安全性評價(jià)包括藥品說明書中的安全性信息和上市后安全性評價(jià)。藥品說明書中的安全性評價(jià)主要包括不良反應(yīng)、禁忌證、藥物相互作用、藥物過量、特殊人群和黑框警告等信息。上市后安全性評價(jià)主要包括世界衛(wèi)生組織和各國(美國、英國、歐盟、中國)發(fā)布的藥品不良事件報(bào)告和安全性信息公告、藥品安全性系統(tǒng)評價(jià)、個(gè)案報(bào)道以及安全性真實(shí)世界研究。鑒于糖尿病患者多為老年人群,合并癥多,用藥復(fù)雜,因此,本研究重點(diǎn)關(guān)注SGLT-2抑制劑在老年患者特殊人群中的安全性信息,如禁忌證和藥物相互作用等。同時(shí),關(guān)注該類藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng),如酮癥酸中毒、會陰部壞死性筋膜炎和急性胰腺炎等。

2.3 經(jīng)濟(jì)性評價(jià)

經(jīng)濟(jì)性評價(jià)要結(jié)合疾病特點(diǎn)和用藥實(shí)際情況,構(gòu)建契合臨床實(shí)踐的模型,基于研究目的,從衛(wèi)生體系角度進(jìn)行評價(jià)。成本數(shù)據(jù)中僅納入直接醫(yī)療成本,其中藥品價(jià)格可通過官方藥品采購平臺(如山東省藥械采購平臺)獲得。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南2020》的推薦,優(yōu)先選用成本-效用分析[7]。加之2型糖尿病屬于長期慢性疾病,因此,可采用結(jié)果研究中心(centre for outcomes research,CORE)糖尿病模型,通過成本-效用分析對SGLT-2抑制劑的長期經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行比較。

2.4 適宜性評價(jià)

適宜性是衡量口服降糖藥臨床使用情況的重要維度之一。用藥適宜性是指藥品在醫(yī)務(wù)人員的指導(dǎo)下,能通過適宜的方式,快速、便捷、精確地作用于目標(biāo)人群[8]。因糖尿病患者需要長期使用抗糖尿病藥,因此,SGLT-2抑制劑的藥品適宜性對于提高糖尿病患者的長期用藥依從性具有重要影響。SGLT-2抑制劑適宜性評價(jià)的重點(diǎn)包括藥品技術(shù)適宜性和藥品使用適宜性。

2.5 創(chuàng)新性評價(jià)

創(chuàng)新性評價(jià)是通過分析判斷藥物與參比藥品滿足臨床需求程度、鼓勵(lì)國產(chǎn)原研創(chuàng)新等情況,進(jìn)行藥品的創(chuàng)新性評價(jià)[3]。關(guān)于SGLT-2抑制劑的創(chuàng)新性評價(jià),基于《評價(jià)指南》,結(jié)合藥物特點(diǎn),主要涉及臨床創(chuàng)新性、服務(wù)創(chuàng)新性和產(chǎn)業(yè)特殊性3個(gè)角度。可重點(diǎn)關(guān)注是否填補(bǔ)臨床空白、是否具有新型藥物機(jī)制以及制劑等。

2.6 可及性評價(jià)

可及性評價(jià)是指運(yùn)用藥物流行病學(xué)及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法對藥品供應(yīng)能力、患者負(fù)擔(dān)情況等進(jìn)行綜合科學(xué)評估的過程[8]。《評價(jià)指南》推薦使用可獲得性和可負(fù)擔(dān)性兩類指標(biāo)進(jìn)行可及性評價(jià)。可獲得性由醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品可獲得率、藥品短缺情況及政策推薦等指標(biāo)反映?？韶?fù)擔(dān)性可由人均年用藥治療費(fèi)用占城鄉(xiāng)居民家庭年可支配收入的比重體現(xiàn)[3]。

3 指標(biāo)選擇與構(gòu)建

對于SGLT-2抑制劑臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系的選擇與構(gòu)建,可以通過文獻(xiàn)調(diào)查、頭腦風(fēng)暴和專家調(diào)研等方法初步確定各維度指標(biāo)。再采用德爾菲專家咨詢法和層次分析法,發(fā)放調(diào)查問卷進(jìn)行2輪專家咨詢,邀請臨床專家、藥學(xué)專家、經(jīng)濟(jì)學(xué)專家對臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系的核心內(nèi)容進(jìn)行篩選和評價(jià)。指標(biāo)的剔除采用界值法,當(dāng)滿分頻率、重要性評分均值及變異系數(shù)3個(gè)篩選標(biāo)準(zhǔn)均不符合要求時(shí)則剔除[9];指標(biāo)的重要性賦值采用Likert 5級評分法,最終建立SGLT-2抑制劑的臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系。SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的臨床綜合評價(jià)的指標(biāo)選擇與構(gòu)建流程見圖1。

圖1 SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系構(gòu)建流程Fig 1 Construction process of clinical comprehensive evaluation index system for SGLT-2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus

4 評價(jià)方法

目前,藥品臨床綜合評價(jià)的方法較多,主要包括文獻(xiàn)研究、真實(shí)世界研究和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究等。應(yīng)用多種評價(jià)方法開展多維度、多層次的綜合評價(jià),可以使評價(jià)結(jié)果更嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)。本研究以SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的臨床綜合評價(jià)為例,其各維度評價(jià)方法及數(shù)據(jù)來源的選擇見表1。

表1 SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的臨床綜合評價(jià)維度、方法與數(shù)據(jù)來源Tab 1 Clinical comprehensive evaluation dimensions,methods and data sources for SGLT-2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus

4.1 文獻(xiàn)綜述

文獻(xiàn)研究法是根據(jù)一定的研究目的或課題,系統(tǒng)調(diào)查文獻(xiàn)來獲得資料,采用嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及原則,全面、正確地了解、掌握所要研究問題的方法。文獻(xiàn)研究法主要通過系統(tǒng)性文獻(xiàn)綜述開展。系統(tǒng)性文獻(xiàn)綜述可以采用系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析的方法,對于雙臂研究,優(yōu)先考慮直接比較的方式,在原始研究數(shù)量不足時(shí),可以參考間接比較的結(jié)果來評估兩種干預(yù)措施的價(jià)值;對于多臂研究,則建議采用網(wǎng)狀Meta分析方法。對于已有多個(gè)系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析的主題,建議通過系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)或者GRADE質(zhì)量評價(jià),獲得最佳質(zhì)量證據(jù)。例如,在開展口服降糖藥SGLT-2抑制劑綜合評價(jià)時(shí),考慮到目前直接比較兩種藥物的研究較少,可采用間接Meta分析進(jìn)行比較。

4.2 真實(shí)世界研究

《評價(jià)指南》中明確指出,藥品臨床綜合評價(jià)應(yīng)充分利用真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)。真實(shí)世界研究是一種在醫(yī)療機(jī)構(gòu)等真實(shí)世界環(huán)境下收集患者數(shù)據(jù),通過分析獲得患者所用藥品的療效及不良反應(yīng)等臨床表現(xiàn)的研究方法[10]。目前,我國真實(shí)世界數(shù)據(jù)主要分為醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)、死亡登記數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)和藥品安全性主動(dòng)監(jiān)測數(shù)據(jù)等[11]。針對不同評價(jià)維度,充分考慮數(shù)據(jù)的可獲得性和適用性,選擇不同來源的真實(shí)世界數(shù)據(jù),開展相應(yīng)的真實(shí)世界研究。SGLT-2抑制劑的有效性和安全性評價(jià)可基于本區(qū)域各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的電子病歷系統(tǒng)開展回顧性研究,條件允許時(shí)可考慮開展前瞻性研究,對獲得的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗、整合及轉(zhuǎn)化,確保研究真實(shí)、可靠。此外,對于安全性評價(jià),還可調(diào)研藥品不良反應(yīng)中心監(jiān)測平臺(如國家級、省級和市級)、藥品監(jiān)管部門安全性信息公告、藥物警戒快訊以及藥品說明書中的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。經(jīng)濟(jì)性評價(jià)則需要通過電子病歷系統(tǒng)提取患者治療費(fèi)用等信息,或者通過開展調(diào)查問卷的方式收集相關(guān)信息。

4.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)方法主要包括最小成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析和成本-效益分析等,研究者應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究中疾病和干預(yù)措施的特點(diǎn)、數(shù)據(jù)的可獲得性,以及評價(jià)的目的與要求,來選擇適當(dāng)?shù)脑u價(jià)方法[7]。當(dāng)開展研究所需數(shù)據(jù)獲得不充足或需要模擬更長周期的結(jié)果時(shí),應(yīng)當(dāng)考慮構(gòu)建藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型開展口服降糖藥的經(jīng)濟(jì)性評估?，F(xiàn)有證據(jù)下,較理想的2型糖尿病治療藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)模型選擇為CORE模型和Cardiff模型[12]。其中,CORE模型應(yīng)用頻次較多。因此,本研究可采用CORE模型對SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病進(jìn)行成本-效用分析,模型參數(shù)來源于已發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù),當(dāng)難以獲得文獻(xiàn)數(shù)據(jù)時(shí),可考慮開展原始研究。

5 綜合價(jià)值判斷

SGLT-2抑制劑的綜合價(jià)值判斷是基于指標(biāo)體系構(gòu)建及權(quán)重,通過不同評價(jià)方法收集、梳理各維度相關(guān)證據(jù),最終采用多準(zhǔn)則決策分析、層次分析法或德爾菲法,形成SGLT-2抑制劑臨床綜合評價(jià)結(jié)果。SGLT-2抑制劑的綜合價(jià)值判斷由5名研究者根據(jù)預(yù)先確定好的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對各維度進(jìn)行評分,結(jié)果取均值;基于各維度的權(quán)重計(jì)算總得分,以雷達(dá)圖直觀呈現(xiàn)藥品在各維度的評分情況。

本研究以口服降糖藥中的SGLT-2抑制劑為例,從主題遴選、評價(jià)內(nèi)容與維度、指標(biāo)的選擇與構(gòu)建、評價(jià)方法以及藥品綜合價(jià)值判斷等方面探討了醫(yī)療機(jī)構(gòu)口服降糖藥臨床綜合評價(jià)的方法。SGLT-2抑制劑臨床綜合評價(jià)是結(jié)合了該類藥物的臨床應(yīng)用特點(diǎn),建立的一套科學(xué)、客觀、可量化的評價(jià)方法,為醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物目錄遴選和臨床醫(yī)師藥物選擇提供參考。今后在開展口服降糖藥臨床綜合評價(jià)時(shí),可參考本研究中關(guān)于SGLT-2抑制劑的臨床綜合評價(jià)方法研究,按照國家相關(guān)指南要求,圍繞糖尿病患者臨床用藥實(shí)踐及決策需求,對待評藥品進(jìn)行定性及定量數(shù)據(jù)整合分析,實(shí)現(xiàn)多維度藥品綜合評價(jià)。為醫(yī)院決策者提供全面的藥品信息與評價(jià)結(jié)果,為醫(yī)院合理用藥監(jiān)管、用藥目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整等方面提供最新依據(jù),以便做出科學(xué)的用藥決策。