趙曉曉,孫春全,崔 鑫,謝雁鳴#,王連心

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京100700;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津 301617)

腦梗死屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”范疇,是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢病種[1]。研究結(jié)果表明,氣虛血瘀證是中風(fēng)病的急性期、恢復(fù)期和后遺癥期的常見證候,對此進行有效干預(yù)是治療中風(fēng)病的主要治療原則之一[2]。經(jīng)典名方補陽還五湯乃益氣活血法的代表方劑,組方為黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花和桃仁,有補氣、活血、通絡(luò)的功效,諸多臨床研究、基礎(chǔ)研究結(jié)果表明,其治療腦梗死具有良好的有效性和安全性[3-7]。龍生蛭膠囊為補陽還五湯的化裁方,在補陽還五湯原方基礎(chǔ)上配伍水蛭以增強破血逐瘀通經(jīng)之功;配木香、刺五加、石菖蒲健脾行氣,又取刺五加補肝腎、石菖蒲開竅醒腦之用;配桑寄生取其補肝腎、強筋骨之功;縱觀全方,攻中有補,虛實兼顧,用于動脈粥樣硬化性腦梗死,患者半身不遂、肢體麻木等[8]。龍生蛭膠囊在臨床上被廣泛用于腦梗死患者的治療,其有效性、安全性多有報道,但尚無相關(guān)經(jīng)濟學(xué)評價。為科學(xué)評價龍生蛭膠囊治療腦梗死(氣虛血瘀證)的經(jīng)濟性,本研究開展了成本-效果分析,以期為臨床用藥、學(xué)術(shù)推廣和國家醫(yī)藥管理部門決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究的研究對象為符合腦梗死診斷標準且服用龍生蛭膠囊進行治療的中國患者。

1.2 證據(jù)來源

龍生蛭膠囊于2001年上市,批準文號為國藥準字Z20010059。其安全性、有效性證據(jù)來源包括官方數(shù)據(jù)(藥品說明書、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù))、文獻檢索(來源于Web of Science、Embase、PubMed、the Cochrane Library、Clinical Trials、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫以及尚未發(fā)表的灰色文獻)和企業(yè)資料(研究報告等相關(guān)資料)。

1.3 文獻證據(jù)收集

1.3.1 文獻檢索：全面獲取所有關(guān)于龍生蛭膠囊的文摘,中文關(guān)鍵詞為“龍生蛭”“腦梗死”“缺血性中風(fēng)”“中風(fēng)”和“腦卒中”,英文關(guān)鍵詞為“Longshengzhi”“Cerebral Infarction”“Ischemic Stroke”“Stroke”和“Cerebral Stroke”,進行全文檢索或者主題檢索,同時檢索學(xué)位論文、會議論文等灰色文獻。文獻檢索時間為建庫至2021年4月22日。

1.3.2 文獻納入/分類標準：納入符合以下標準的文獻。(1)研究人群,臨床診斷為腦梗死的患者。(2)干預(yù)措施,觀察組為龍生蛭膠囊+對照組治療方案;對照組為西醫(yī)常規(guī)治療。(3)對照措施,其他西藥常規(guī)治療(包含阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片;基礎(chǔ)治療+阿加曲班注射液;丹紅注射液+抗血小板聚集、脫水降顱壓治療;丁苯酞軟膠囊;腦苷肌肽注射液;尼莫地平片+溶栓治療),且不含龍生蛭膠囊,用藥劑量和療程不限。(4)結(jié)局指標,主要結(jié)局指標為神經(jīng)功能缺損程度評分[臨床神經(jīng)功能缺損程度量表(CSS)、美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分],次要結(jié)局指標包括生活質(zhì)量評分、血清同型半胱氨酸水平和不良反應(yīng)發(fā)生率。(5)研究類型,隨機對照試驗(RCT)或RCT的系統(tǒng)評價(SR)/Meta分析。

1.3.3 文獻排除標準：符合以下2項中任意1項即排除。(1)數(shù)據(jù)錯誤、無法提取;(2)干預(yù)藥品生產(chǎn)企業(yè)及規(guī)格記錄不完整,無法獲取藥品成本數(shù)據(jù)的文獻。

1.3.4 文獻質(zhì)量評價：SR/Meta分析的文獻質(zhì)量采用“a measurement tool to assess systematic reviews”(AMSTAR)量表進行評價[9];RCT文獻采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)“偏倚風(fēng)險評估工具”進行質(zhì)量評價[10]。

1.4 藥物經(jīng)濟學(xué)評價方法

1.4.1 經(jīng)濟學(xué)評價依據(jù)：藥物經(jīng)濟學(xué)評價遵照《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南2020》[11]和《中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)評價技術(shù)手冊》,以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為主,結(jié)合藥物經(jīng)濟學(xué)評價等研究方法,基于安全性、有效性證據(jù),對龍生蛭膠囊的經(jīng)濟性進行評估。經(jīng)濟性評價從衛(wèi)生體系角度出發(fā),直接醫(yī)療成本包括患者治療干預(yù)所需費用[12]。龍生蛭膠囊的藥物成本參考米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫,基礎(chǔ)值為米內(nèi)網(wǎng)顯示的最新中標價單價中位數(shù)。腦梗死的平均醫(yī)療成本參考文獻報道的數(shù)據(jù)[13],以治療前、治療后腦梗死患者NIHSS評分的降低值作為效果參數(shù)。

1.4.2 經(jīng)濟學(xué)分析方法：本研究采用成本-效果分析,計算增量成本-效果比(ICER)[14]。假設(shè)2020年我國全國人均可支配收入為患者意愿支付閾值。設(shè)定可能影響經(jīng)濟學(xué)評價基礎(chǔ)分析結(jié)果的敏感參數(shù),采用TreeAge Pro 2018.2.1軟件構(gòu)建決策樹模型并對敏感性參數(shù)進行分析[13]。

1.5 質(zhì)量控制

文獻檢索、文獻篩選采用雙人雙錄、意見不同時由更高級職稱的第3人決策。通過證據(jù)評價進行質(zhì)量控制,Meta分析采用AMSTAR量表進行評價[15],RCT采用Cochrane ROB工具進行評價[16]。評價結(jié)果由質(zhì)量控制人員進行初級審核,召開內(nèi)部專家會議,對評價結(jié)果和報告內(nèi)容進行全面審核;根據(jù)專家意見對研究報告進行修訂、完善,形成最終版本[14]。

1.6 研究流程

龍生蛭膠囊藥物經(jīng)濟學(xué)評價流程圖見圖1。

圖1 龍生蛭膠囊藥物經(jīng)濟學(xué)評價流程圖Fig 1 Pharmacoeconomic evaluation process of Longshengzhi capsules

2 結(jié)果

2.1 龍生蛭膠囊的安全性

2.1.1 藥品說明書的安全性證據(jù)：龍生蛭膠囊的藥品說明書提示,服用本品后可能會出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢、胃不適、乏力、水腫和心慌等。用藥禁忌方面提示,(1)孕婦忌服;(2)本品有較強的活血作用,腦出血者禁用;(3)對本品及所含成分過敏者禁用。藥品說明書版本為2021年9月15日修訂版,數(shù)據(jù)來源于陜西步長制藥有限公司官方網(wǎng)址(https：//www.buchang.com)。

2.1.2 官方數(shù)據(jù)庫的安全性證據(jù)：2014年9月至2020年12月國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示,龍生蛭膠囊的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、腹部不適、胃痛和反酸,頭痛、頭暈、頭脹、心慌、發(fā)困和水腫,瘙癢、皮疹,以及血小板減少等。

2.1.3 文獻檢索的安全性證據(jù)：搜集文獻報道的使用龍生蛭膠囊發(fā)生的不良反應(yīng)。周敏等[9]報道急性腦梗死患者96例(龍生蛭膠囊聯(lián)合尼莫地平治療),不良反應(yīng)包括皮膚刺痛,胃腸道反應(yīng),頭暈、頭痛各1例。張秀玲等[17]報道急性腦梗死患者48例(龍生蛭膠囊聯(lián)合常規(guī)方案治療),其中5例出現(xiàn)上腹部不適,調(diào)整飲食后癥狀改善且未影響治療。黃英媛等[18]治療50例急性腦梗死患者(龍生蛭膠囊聯(lián)合腦苷肌肽治療),其中出現(xiàn)皮疹、煩躁、頭痛頭暈、寒戰(zhàn)各1例。

2.1.4 非臨床研究報告的安全性證據(jù)：急性毒性實驗結(jié)果顯示,在24 h內(nèi)給予小鼠口服“龍生蛭膠囊”3次,連續(xù)觀察7 d,未見1只小鼠死亡,亦未發(fā)生不良反應(yīng)。3個月的長期毒性實驗中,各項結(jié)果均與空白對照組無顯著差異,表明龍生蛭膠囊無長期毒性反應(yīng)。

2.2 龍生蛭膠囊的有效性

全面檢索龍生蛭膠囊治療腦梗死的文獻,經(jīng)篩選獲得12篇RCT文獻和1篇Meta分析文獻,其中9篇RCT文獻可以進行有效性證據(jù)的整合,結(jié)果與Su等[19]的Meta分析結(jié)果一致,故采取該Meta分析文獻作為有效性證據(jù)。Su等[19]對龍生蛭膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)方案治療腦梗死的RCT研究進行了Meta分析,共納入9篇文獻,均未報告研究方案、樣本量估算、盲法實施和隨機分配方案的隱藏情況;3項研究報告了采用隨機數(shù)字表法分組,其余研究均未報告具體的隨機化方案,僅提及“隨機”字樣;1項研究報告了患者均簽署知情同意書及雙盲;6項研究報告未涉及脫落;且未對發(fā)表偏倚進行分析。

Meta分析結(jié)果顯示,龍生蛭膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在降低腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度評分方面優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療(CSS評分：MD=-7.06,95%CI=-7.51～-6.61,P<0.000 01;NIHSS評分：MD=-1.49,95%CI=-1.78～-1.20,P<0.000 01);在提高生活質(zhì)量評分方面優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療(MD=6.65,95%CI=3.97～9.33,P<0.000 01);在降低血清同型半胱氨酸水平方面優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療(MD=-2.44,95%CI=-2.89～-1.99,P<0.000 01),上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

采用AMSTER評價標準對Su等[19]的Meta分析質(zhì)量進行評價,其文獻檢索時間截至2021年4月22日,共納入9篇原始文獻,除未進行前期設(shè)計外,總體質(zhì)量較好。

2.3 龍生蛭膠囊的經(jīng)濟性

2.3.1 經(jīng)濟學(xué)評價的模型構(gòu)建：以腦梗死為目標疾病,以SU等[19]發(fā)表的有效性Meta分析文獻中記載的腦梗死治療方案為基礎(chǔ),在TreeAge Pro軟件中構(gòu)建療程為25 d的龍生蛭膠囊組(龍生蛭膠囊+常規(guī)治療)與對照組(西醫(yī)常規(guī)治療)的成本-效果決策樹模型,見圖2。

圖2 龍生蛭膠囊治療腦梗死的決策樹模型結(jié)構(gòu)Fig 2 Decision tree model structure of Longshengzhi capsules in the treatment of cerebral infarction

2.3.2 成本參數(shù)：經(jīng)濟學(xué)評價中,成本數(shù)據(jù)往往包括不良反應(yīng)處理成本、直接醫(yī)療成本、間接醫(yī)療成本?；贛eta分析進行的回顧性經(jīng)濟學(xué)評價研究中,不良反應(yīng)處理成本、間接醫(yī)療成本參考Meta分析中文獻記載的不良反應(yīng)處理情況及間接醫(yī)療成本數(shù)據(jù)。本研究采用的Meta分析文獻中記錄觀察組治療方案安全性較好,未產(chǎn)生相關(guān)的不良反應(yīng)處理費用,也未記錄間接醫(yī)療成本,故本研究僅采用直接醫(yī)療成本進行相應(yīng)的成本-效果分析。直接醫(yī)療成本包括腦梗死治療的平均費用、觀察組和對照組藥物干預(yù)所產(chǎn)生的費用。腦梗死治療的平均費用依據(jù)文獻[20]中記載的2 503例腦卒中患者住院費用分析數(shù)據(jù)為準,基礎(chǔ)值為21 160.5元,最小值為16 928.4元,最大值為25 392.6元。龍生蛭膠囊藥品成本參考米內(nèi)網(wǎng)中標價[21]。按照藥品說明書,1次給藥5粒,1日給藥3次,連續(xù)治療25 d。龍生蛭膠囊的藥品成本信息見表1;不同干預(yù)措施的直接醫(yī)療成本見表2。

表1 龍生蛭膠囊的藥品成本信息Tab 1 Drug cost information of Longshengzhi capsules

表2 不同干預(yù)措施的直接醫(yī)療成本(元)Tab 2 Direct medical costs of different interventions(yuan)

2.3.3 效果參數(shù)：本研究的效果參數(shù)來源于Meta分析文獻[19],以兩組干預(yù)措施的NIHSS評分降低值作為效果參數(shù),參考文獻[22]對開始治療時及治療后的NIHSS評分改善情況進行計算。NIHSS評分的降低值(效果參數(shù))見表3。

表3 NIHSS評分的降低值(效果參數(shù),分)Tab 3 Reduction value of NIHSS score (effect parameters,points)

2.3.4 經(jīng)濟性基礎(chǔ)分析結(jié)果：成本-效果分析結(jié)果見表4。即相比于單純使用西醫(yī)常規(guī)方案治療,使用龍生蛭膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)方案治療腦梗死每多降低1個NIHSS評分患者需多花費238.84元,為2020年全國人均可支配收入(32 189元)的0.74%,<1%,故可認為該方案具有經(jīng)濟性。

表4 成本-效果分析結(jié)果Tab 4 Results of cost-effectiveness analysis

2.3.5 經(jīng)濟學(xué)敏感性分析：(1)本研究假設(shè)龍生蛭膠囊單價、對照組平均治療費用服從Gamma分布,其余參數(shù)服從Uniform分布,參數(shù)設(shè)定見表5[14]。(2)單因素敏感性分析結(jié)果顯示,龍生蛭膠囊組效果參數(shù)、腦梗死治療的平均費用對結(jié)果影響較大;其余因素對結(jié)果影響不大,對研究結(jié)論無明顯影響,見圖3。概率敏感分析顯示,當患者意愿支付閾值<190元時,對照組治療方案更經(jīng)濟的概率>50%,見圖4。概率敏感性分析結(jié)果表明,基礎(chǔ)分析結(jié)果相對較為穩(wěn)健。同時,成本-效果散點圖顯示,98%的ICER低于患者意愿支付閾值,因此,龍生蛭膠囊組具有經(jīng)濟性的可能更大,見圖5。

表5 敏感性分析參數(shù)設(shè)定Tab 5 Sensitivity analysis parameter setting

圖3 單因素敏感性分析結(jié)果Fig 3 Results of single-factor sensitivity analysis

圖4 成本-效果可接受曲線Fig 4 Cost-effectiveness acceptability curve

圖5 成本-效果散點圖Fig 5 Cost-effectiveness scatter chart

3 討論

中醫(yī)學(xué)治療中風(fēng)病可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》,認為本病發(fā)病機制與體質(zhì)、飲食相關(guān),感受外邪,“邪氣獨留,發(fā)為偏枯”,煩勞暴怒,“血菀于上,使人薄厥”,均屬于中風(fēng)病[23]。在其病因病機指導(dǎo)下,中風(fēng)病治療以不同分期的辨病治療結(jié)合不同證型的辨證治療為原則,臨床療效顯著。龍生蛭膠囊用于治療中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)者,方中取黃芪、當歸補氣養(yǎng)血;川芎、赤芍活血止痛,行一身之氣,同時配伍水蛭、紅花、桃仁和地龍等增強活血通絡(luò)之功;全方在活血化瘀通絡(luò)的基礎(chǔ)上,配伍木香、刺五加等顧護脾胃,配伍石菖蒲、桑寄生和地龍等增加醒腦開竅、補益肝腎的作用[18]。龍生蛭膠囊對于半身不遂、口眼歪斜、肢體麻木等中經(jīng)絡(luò)患者恢復(fù)期有較強功效[24]。動物實驗結(jié)果表明,龍生蛭膠囊對腦組織具有一定的保護作用,可以改善大鼠的神經(jīng)功能[25];能夠降低動脈粥樣硬化大鼠的血脂水平,改善血管舒張功能,抑制血管炎癥反應(yīng)[26];對血管性癡呆大鼠的海馬體組織具有損傷修復(fù)的作用,可以改善大鼠的學(xué)習(xí)與記憶能力[27]。

腦梗死發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢,且發(fā)病年齡趨于年輕化,不僅影響患者的生活質(zhì)量,還會造成醫(yī)療成本的增加,給患者及其家庭乃至社會造成巨大的經(jīng)濟消耗。醫(yī)療衛(wèi)生體系的發(fā)展不僅要不斷完善臨床干預(yù)措施,還要綜合考慮干預(yù)措施的經(jīng)濟成本,在安全性、有效性的基礎(chǔ)上對干預(yù)措施進行經(jīng)濟學(xué)評估是非常必要的。本研究以全國年人均可支配收入作為患者意愿支付閾值,腦梗死患者使用龍生蛭膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)方案比單純使用西醫(yī)常規(guī)方案更具有經(jīng)濟性,結(jié)果較為穩(wěn)健。敏感性分析顯示,龍生蛭膠囊組效果參數(shù)和對照組花費對結(jié)果影響較大,若有新的效果參數(shù)證據(jù)或者對照組花費證據(jù)支持,本研究最終結(jié)果可能有較大的變化。建議后續(xù)開展更高質(zhì)量的臨床研究,提升各參數(shù)的可信區(qū)間及估計區(qū)間,形成更為穩(wěn)健的結(jié)果。

本研究的不足之處：本研究假設(shè)全國年人均可支配收入作為患者意愿支付閾值進行分析,未考慮到不同地區(qū)人均可支配收入的差距,結(jié)果外推性有一定的局限性。單一的效果參數(shù)不能全面展現(xiàn)藥品的綜合價值,仍需要更高質(zhì)量的RCT研究和前瞻性的經(jīng)濟學(xué)研究對本研究結(jié)果進行驗證。

(本研究無任何利益沖突)