蔡 杰,王廣飛,陳 陽,盧金淼,張曉波#,李智平#

(1.國家兒童醫(yī)學中心/復旦大學附屬兒科醫(yī)院臨床藥學部,上海 201102;2.國家兒童醫(yī)學中心/復旦大學附屬兒科醫(yī)院呼吸科,上海 201102)

柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SSZ)最初是被作為一種抗風濕藥物來設計的,當時人們認為類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種細菌感染性疾病,但是聯(lián)合應用磺胺類藥物與阿司匹林并沒有達到預期的效果,于是將抗感染藥磺胺吡啶(sulfapyridine,SP)和非甾體抗炎藥5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)偶聯(lián),形成了一種對結(jié)締組織有強親和力的抗感染藥,SSZ由此誕生[1-2]。后來人們發(fā)現(xiàn)其對炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)和皮膚病也有積極的療效[3-4]。目前,SSZ作為抗腫瘤輔助藥物治療各種類型惡性腫瘤的新用途的研究也正在進行中[5]。通過文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn),SSZ目前在臨床上的應用相對廣泛,并且其母體藥物和每個代謝產(chǎn)物都有重要的藥理作用。因此,本綜述總結(jié)了SSZ已有的藥動學特征和臨床應用,同時結(jié)合藥動學特征對其應用做出了一些思考,以期為臨床更好地使用SSZ提供一定的參考意見。

1 藥動學特點

口服SSZ后,僅10%～15%的母體藥物在小腸被吸收,其中大部分通過膽汁排泄,僅有很少一部分經(jīng)尿液排泄;未被吸收的藥物隨消化道進入大腸,在腸道菌群作用下偶氮鍵斷裂,生成SP和5-ASA,表現(xiàn)出各自的藥動學特點,見圖1[6-8]。

圖1 SSZ人體內(nèi)代謝示意圖Fig 1 Sketch map of in-vivo metabolism of SSZ

吸收：臨床研究結(jié)果表明,口服SSZ后,僅不到15%的母體藥物能夠被直接吸收;服藥后約90 min可檢測到SSZ的血藥濃度,其峰濃度在服藥后3～12 h出現(xiàn),平均峰濃度約為6 mg/mL,服藥6 h后出現(xiàn);相比之下,SP和5-ASA的血漿峰濃度在給藥10 h后才出現(xiàn),與SSZ的代謝特征相符[1,9]。

分布：SSZ的計算分布體積為(7.5±1.6) L。SSZ的血漿蛋白結(jié)合率>99.3%,而SP的血漿蛋白結(jié)合率僅約70%。乙?；前愤拎?acetylsulfapyridine,AcSP)是SP的主要代謝產(chǎn)物,其血漿蛋白結(jié)合率約為90%[1]。

代謝：SSZ被腸道細菌代謝為SP和5-ASA。靜脈注射SSZ的血漿半衰期為(7.6±3.4) h。SP的主要代謝途徑是乙?；葾cSP,其速率取決于患者乙酰基表型。乙?；炻话悴粫绊懫溆行?但可能影響其毒性[7-8]。在快乙酰化表型中,SP的平均血漿半衰期為10.4 h,而在慢乙?；硇椭袨?4.8 h。同時,SP也可以代謝為5-羥基磺胺吡啶和N-乙?；?-羥基磺胺吡啶。5-ASA主要通過非乙?；蕾囃緩皆诟闻K和腸道代謝生成N-乙?；?-氨基水楊酸。

排泄：吸收的SP和5-ASA及其代謝物主要以游離葡萄糖醛酸綴合物形式在尿液中消除。大部分5-ASA停留在結(jié)腸內(nèi),以5-ASA和乙?；?-ASA的形式隨糞便排出。靜脈給藥后,SSZ的計算清除率為1 L/h。腎臟清除率約占總清除率的37%。

目前,SSZ所有的藥動學研究基本上都集中在健康人群,在肝腎功能損害的患者以及兒童方面的研究還較少。僅有小型研究結(jié)果表明,在4歲以下的IBD患兒中,SSZ的藥動學與年齡或劑量的相關性較差。

2 臨床應用

SSZ具有抗菌、抗炎及免疫抑制活性,目前在臨床上常單獨或聯(lián)合其他藥物用于IBD、RA和皮膚病等多種疾病的治療。

2.1 IBD

IBD指一種病因不明的非特異性慢性胃腸道炎癥性疾病,主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn disease,CD)[10]。流行病學資料顯示,IBD的發(fā)病率有著明顯的地區(qū)差異,北美地區(qū)發(fā)病率最高約422/10萬。近年來,我國IBD就診人數(shù)呈現(xiàn)快速增長趨勢。UC是一種慢性免疫介導的大腸炎癥狀態(tài),通常發(fā)生在直腸并且可能向結(jié)腸等其他區(qū)域延伸,出現(xiàn)連續(xù)性病變。與UC不同,CD的炎癥癥狀則可能出現(xiàn)在從口腔到肛門的消化道任何部位,呈節(jié)段性病變[11]?！堆装Y性腸病診斷與治療的共識意見(2018年·北京)》[11]中指出,目前針對IBD不同病程的藥物治療方法較多,包括氨基水楊酸制劑、免疫抑制劑及單克隆抗體等治療;推薦SSZ在內(nèi)的氨基水楊酸制劑為輕中度活動期及緩解期的優(yōu)先治療藥物;同時指出,SSZ的療效雖然與其他5-ASA相似,但不良反應卻多見。

目前,人們認為SSZ治療IBD的主要活性物質(zhì)為5-ASA,具體機制與其不被吸收,在結(jié)腸部位產(chǎn)生局部作用密切相關。可能涉及以下機制：(1)抗炎作用。SSZ可能通過抑制細胞因子、前列腺素及白三烯的生成[12-15],降低白細胞的黏附及功能等[16-17],產(chǎn)生抗炎作用。(2)免疫抑制作用。SSZ母體和5-ASA通過抑制淋巴細胞的生成、活化及分化多方面抑制免疫活性[18-19]。(3)抗氧化作用。SSZ代謝產(chǎn)物5-ASA具有較強的抗氧化損傷保護作用,也可以作為抗氧化劑和自由基清除劑直接發(fā)揮作用[20-21]。(4)調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂[22-23]。多項基礎研究結(jié)果表明,SSZ能夠部分恢復IBD患者的腸道菌群結(jié)構(gòu),主要表現(xiàn)為變形桿菌、類桿菌和厚壁菌豐度降低,乳酸菌、放線菌和擬桿菌豐度升高[24-26]。SSZ調(diào)節(jié)腸道菌群的作用可能與其抑制核因子κB通路有關[22]。SSZ對IBD的治療作用基本上由SSZ母體和5-ASA共同實現(xiàn),其共同或者各自通過不同的作用機制主要表現(xiàn)出抗炎和免疫抑制的特性,改善IBD癥狀。

2.2 RA

RA是一種常見的自身免疫性風濕病,在工業(yè)化國家其患病率可達0.5%～1%[27]。對于RA的治療,多個國際組織均推薦盡早用藥[28-29]。目前RA的藥物治療主要包括單一用藥、以甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)為主的聯(lián)合用藥及生物制劑療法。MTX是單一治療RA的首選藥物[29]。聯(lián)合用藥時,通常是將MTX與SSZ、來氟米特(leflunomide,LEF)或者羥氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)中的1個或者2個聯(lián)合應用。比較MTX+SSZ+HCQ與MTX+LEF+HCQ兩種常用的三聯(lián)療法的安全和有效性,結(jié)果顯示,兩種療法的療效相當,但采用SSZ相關的三聯(lián)療法治療的患者胃腸道不良反應更輕[30]。一項前瞻性隊列研究結(jié)果顯示,SSZ與MTX聯(lián)合治療可明顯減輕累及脊柱關節(jié)和骶髂關節(jié)的RA——強直性脊柱炎的炎癥癥狀[31]。另一項研究結(jié)果還表明,SSZ在治療強直性脊柱炎時,不僅可改善脊柱炎癥癥狀,還可以減輕由此引發(fā)的主動脈炎[32]。不僅如此,SSZ對幼年特發(fā)性關節(jié)炎也有一定作用[33]。

對于SSZ治療RA,人們提出了幾種可能的作用機制。SSZ母體的抗炎和免疫抑制作用,與其治療IBD的作用機制相似。此外,有文獻報道,SSZ母體還能夠抑制破骨細胞的形成,表現(xiàn)出其特有的RA治療機制[34]。由于SP屬于磺胺類抗感染藥,一開始人們認為SSZ改善RA的藥理作用可能與SP的抗菌作用有關,但是后來發(fā)現(xiàn)其他磺胺類藥物對RA并沒有改善作用,因此這一猜想并沒有得到證實[35]。在采用SP治療的RA患者中觀察到血清C反應蛋白濃度和紅細胞沉降率降低,可能與其改善疾病癥狀相關[36]。

可見,SSZ能夠通過抗炎、免疫抑制等多方面改善RA患者病情。雖然目前SSZ不是RA的一線用藥,但在MTX單用治療無效的情況下聯(lián)合SSZ治療RA還是非常有效的選擇。SSZ在多種不同亞型及年齡段的RA患者中都能顯示出較好的治療作用,有著非常廣泛的應用前景。

2.3 其他疾病

SSZ在臨床上主要被用于治療IBD和RA,此外還在皮膚病的治療中發(fā)揮著重要作用。SSZ在皮膚病中的應用最早可以追溯到1971年,當時是用于1例硬皮病患者的治療,現(xiàn)在其應用已經(jīng)涉及銀屑病、斑禿、扁平苔蘚、尋常型天皰瘡和蕁麻疹等多種疾病[4,37-38]。其中,SSZ治療斑禿已經(jīng)在兒科臨床得到了應用[39-40]。

近年來,關于SSZ作為輔助藥物治療惡性腫瘤的研究日趨增加,不過大多停留在臨床前研究水平。例如,SSZ與光動力療法相結(jié)合,顯著抑制膽管腫瘤的生長[41];SSZ與順鉑聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌[42];以及SSZ用于三陰性乳腺癌等的治療[5]。還有研究結(jié)果顯示,SSZ可以通過抑制谷胱甘肽的合成來提高紫杉醇和維生素C的抗腫瘤療效[43-44]。上述臨床前研究結(jié)果均顯示,SSZ對于抑制腫瘤的生長表現(xiàn)出很好的作用,并且作用機制似乎是一致的,都與其通過抑制氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)Xc、抑制谷胱甘肽的合成,減弱機體的抗氧化應激能力有關。

3 不良反應

SSZ已知的不良反應主要包括消化系統(tǒng)不良反應和血液系統(tǒng)不良反應2類。多數(shù)不良反應發(fā)生在治療后數(shù)月內(nèi),隨后發(fā)生率降低。胃腸道反應(包括惡心、嘔吐、消化不良、厭食、腹痛和腹瀉)是SSZ最常見的不良反應,因此,臨床一般使用SSZ腸溶片,以減少對胃腸道的影響。SSZ也會引起肝功能障礙,但大多為一過性的,停藥后會自行恢復。在血液系統(tǒng)方面,約3%的患者可能出現(xiàn)血液系統(tǒng)紊亂或局部炎癥現(xiàn)象。有3項研究獨立報告了SSZ在治療RA過程中誘發(fā)的嚴重嗜酸性粒細胞增高及全身性超敏反應綜合征[45-47]。有文獻報告,1例IBD患者采用SSZ治療后出現(xiàn)眼部的肉芽腫病伴多血管炎[48];1例5歲患兒使用SSZ后出現(xiàn)了嚴重的骨髓抑制,表明SSZ用于兒童幼年特發(fā)性關節(jié)炎治療的安全性還需進一步考察[49]。SSZ致不良反應的發(fā)生機制可能與患者個體乙?；虮硇筒町愑嘘P[9]。另外,SSZ還是一種葉酸還原酶抑制劑,葉酸缺乏可引起巨噬細胞增多和溶血,因此,在使用SSZ的過程中需要適當補充葉酸。

4 總結(jié)與展望

SSZ是一種前體藥物,目前在臨床上已被用于IBD、RA和皮膚病的治療,初步研究結(jié)果顯示其具有抗腫瘤作用。SSZ在胃和小腸很少被吸收,到結(jié)腸部分才被分解為SP和5-ASA,并且大部分仍不被吸收經(jīng)糞便排泄。SP是SSZ治療RA的主要活性物質(zhì),但在用于治療IBD時并不受歡迎,普遍認為其是不良反應的主要來源。SSZ治療IBD時,發(fā)揮主要作用的是代謝產(chǎn)物5-ASA,其在結(jié)腸部位不被吸收,發(fā)揮局部抗炎和免疫抑制作用。SSZ獨特的藥動學特征為其治療IBD提供了天然的優(yōu)勢。盡管目前SSZ的應用已經(jīng)非常廣泛,但其不良反應依然不容小視,并且表現(xiàn)出SP相關性,而SP的代謝速率取決于患者乙酰化表型的快慢。因此,研究清楚SSZ的藥動學特征,對于充分利用其治療作用、規(guī)避不良反應有著一定意義。

總之,SSZ作為一種古老的前體藥物,其藥動學特性已得到研究,目前人們也正在嘗試進一步拓寬其臨床應用。但已有的藥動學研究主要局限于健康人群,在肝腎功能不全及兒童等特殊人群方面的研究還幾乎處于空白階段。因此,合理規(guī)范地開展SSZ在特殊疾病狀態(tài)或特殊人群中的藥動學研究,有助于醫(yī)務人員進一步了解SSZ的藥動學特性,促進SSZ在臨床上的合理應用。綜上所述,雖然目前SSZ的臨床應用較為廣泛,但作為一線用藥的情況并不多,對于一些新應用的研究也相對缺乏較為強有力的循證依據(jù)。