夏 爽,曹世顯,李小新#,張慧英,付繼勇,郭 華,朱玉星

(1.駐馬店市精神病醫(yī)院臨床藥學部,河南 駐馬店 463000;2.駐馬店市精神病醫(yī)院兒童青少年心理科,河南 駐馬店 463000;3.駐馬店市精神病醫(yī)院綜合外科,河南 駐馬店 463000;4.駐馬店市精神病醫(yī)院精神科,河南 駐馬店 463000;5.駐馬店市精神病醫(yī)院護理部,河南 駐馬店 463000)

西醫(yī)認為,感冒主要是病毒感染所致,少數(shù)是細菌引起,癥狀以鼻塞、流涕、咳嗽、發(fā)熱和頭痛等為主。近年來,有案例報告感冒會對氯氮平的血藥濃度產(chǎn)生影響[1-4]。研究結果顯示,感染因素與氯氮平血藥濃度升高可能有一定關聯(lián),但這些文獻只是根據(jù)病例進行的個案分析,沒有大量樣本支持。杜瑜等[5]對35例精神障礙住院患者感冒前后的氯氮平血藥濃度進行了比較,結果顯示,感冒會引發(fā)氯氮平血藥濃度升高,但是沒有闡述感冒期間是否采取干預措施以及白細胞計算(WBC)是否改變等。感冒一般采用抗病毒、抗菌治療[6]。目前尚無有效的抗病毒藥物治療,一般以對癥治療為主。由于我院抗感冒藥品種單一,臨床使用主要以氨咖黃敏膠囊為主。因此,本研究結合我院實際情況,對我院聯(lián)合應用氯氮平與氨咖黃敏膠囊的精神障礙患者資料進行回顧性分析,初步探討氯氮平血藥濃度升高的影響因素,為臨床合理應用氯氮平提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集2020年1月至2021年10月于我院進行氯氮平穩(wěn)定治療并伴有感冒期間服用氨咖黃敏膠囊的精神障礙住院患者的病歷資料。納入標準：(1)年齡18～60歲;(2)精神障礙的診斷符合《中國精神障礙分類與診斷標準(第3版)》(CCMD-3)、國際疾病分類第10版(ICD-10)的診斷標準;(3)感冒的診斷符合《普通感冒規(guī)范診治的專家共識》(2012年)中的相關標準;(4)正在服用氯氮平治療且其他聯(lián)合用藥未改變,氯氮平調整用藥劑量至少4 d后[氯氮平半衰期(t1/2)為12～16 h,血藥濃度經(jīng)4～5個t1/2可達穩(wěn)態(tài)]于清晨給藥前采樣測定氯氮平血藥濃度;(5)基線期、感冒期氯氮平服藥劑量未改變,且有監(jiān)測氯氮平血藥濃度;(6)感冒患者均服用抗感冒藥氨咖黃敏膠囊。排除標準：(1)聯(lián)合應用影響氯氮平代謝的藥物者,如氟伏沙明、紅霉素;(2)無其他影響氯氮平穩(wěn)態(tài)血藥濃度的重大疾病者,如嚴重肝腎疾病等;(3)氯氮平血藥濃度測定值為零的患者;(4)所監(jiān)測的濃度非穩(wěn)態(tài)谷濃度者。根據(jù)上述標準,共納入44例住院患者,病程5個月至34年;平均年齡(34±10)歲(19～52歲);其中男性34例,女性10例。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)提取：通過LIS系統(tǒng)獲取精神障礙患者的病歷資料,并收集相關信息。(1)人口學信息：姓名、性別、年齡和家庭住址;(2)疾病信息：病歷號、科室、疾病診斷、發(fā)病癥狀和病程;(3)用藥信息：聯(lián)合用藥、藥品名稱、藥品生產(chǎn)廠家、服藥劑型和服藥時間;(4)實驗室檢查：氯氮平血藥濃度、血常規(guī)、生化指標、甲狀腺功能和催乳素水平;(5)其他：與氯氮平血藥濃度升高相關的不良反應以及處置方法。

1.2.2 氯氮平血藥濃度的測定和質量控制：采用FLC-2801型全自動二維液相色譜儀(湖南德米特儀器有限公司,LC-20A液相色譜部件為日本Shimadzu公司制造)進行氯氮平的日常血藥濃度檢測,使用配套檢測試劑、定標液和質控品。室內(nèi)質控每分析批次隨行有質控樣品,質控樣品測定結果偏差均<15%;室間質控方面,參加英國政府化學家實驗室開展的抗精神病藥物能力驗證活動,成績合格。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 患者的疾病診斷和用藥情況

44例住院患者中,疾病診斷為精神分裂癥的有40例,雙相情感障礙4例;感冒癥狀以鼻塞、流涕為主,發(fā)熱2例,WBC水平升高16例;所用氯氮平均為口服制劑,日服用劑量為50～350 mg;抗感冒藥為氨咖黃敏膠囊,按藥品說明書使用方法1日3次、1次2粒服用,平均使用時間為(10±5) d,未聯(lián)合應用抗菌藥物。

2.2 基線期與感冒期氯氮平血藥濃度比較

感冒期內(nèi),患者的氯氮平血藥濃度出現(xiàn)了不同程度的升高,其中基線期平均血藥濃度為(444.23±289.24) ng/mL,感冒期平均血藥濃度為(621.43±375.23) ng/mL。根據(jù)氯氮平有效血藥濃度參考值范圍及不良反應發(fā)生時的氯氮平血藥濃度,將患者的氯氮平血藥濃度分為4個區(qū)間,感冒前后氯氮平血藥濃度及劑量校正后血藥濃度/劑量比(C/D)的具體分布情況見表1。采用配對樣本t檢驗比較基線期與感冒期氯氮平血藥濃度的差異,結果顯示,感冒期氯氮平血藥濃度較基線期顯著升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見圖1。

圖1 感冒前后氯氮平血藥濃度分布Fig 1 Distribution diagram of blood concentration of clozapine before and after cold

表1 感冒前后氯氮平血藥濃度分布情況Tab 1 Distribution of blood concentration of clozapine before and after cold

2.3 WBC變化對氯氮平血藥濃度的影響

不同的感冒類型下,WBC水平或正常或降低或升高。本研究中,患者未出現(xiàn)WBC水平降低[<正常值下限(4.0×109/L)]的情況。基線期WBC中位值為6.67×109/L,感冒期WBC中位值為8.06×109/L。采用配對樣本非參數(shù)檢驗比較基線期與感冒期WBC水平的差異,結果顯示,感冒期的WBC水平較基線期顯著升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見圖2。為了考察WBC水平對氯氮平血藥濃度的影響,以其正常值上限(10.0×109/L)為界限,將感冒前后WBC水平是否升高分為正常組和升高組,對氯氮平血藥濃度的情況進行統(tǒng)計。采用χ2檢驗比較兩組氯氮平血藥濃度升高的差異,結果顯示,兩組的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖2 感冒前后WBC水平變化情況Fig 2 Changes of WBC level before and after cold

2.4 患者不良反應發(fā)生情況及處置措施

由44例精神障礙患者的病程記錄可見,排除患者基線期發(fā)生的不良反應,有12例患者在感冒期出現(xiàn)了不良反應,占27.3%。不良反應以實驗室檢查結果異常和心電圖異常為主,其次為神經(jīng)性不良反應和自主神經(jīng)性不良反應。針對上述常見的不良反應,臨床上一般采取對癥治療的措施。由于催乳素水平略高于上限值,且患者未出現(xiàn)明顯癥狀,故臨床醫(yī)師未給予處置。與氯氮平血藥濃度升高相關的不良反應發(fā)生情況見表2。

表2 與氯氮平血藥濃度升高相關的不良反應發(fā)生情況Tab 2 Adverse drug reactions associated with clozapine level elevation

3 討論

本研究結果表明,精神障礙患者在感冒期間的氯氮平血藥濃度有所升高。氯氮平血藥濃度存在個體差異,會受到如年齡、性別、種族、吸煙狀況、藥物相互作用及藥動學相關基因多態(tài)性等因素的影響[7-11]。氯氮平血藥濃度的變化與細胞色素P450酶(CYP)有關。CYP1A2酶是氯氮平經(jīng)N-去甲基化和N-氧化 2種方式代謝的主要決定因素,該酶活性將直接影響患者體內(nèi)氯氮平的血藥濃度[12-13]。氨咖黃敏膠囊成分為對乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏和人工牛黃,根據(jù)目前的報道,只有咖啡因能對氯氮平血藥濃度造成一定影響[14-17]。因為咖啡因和氯氮平同時主要由CYP1A2酶代謝,兩者可能會產(chǎn)生相互競爭抑制而引起氯氮平血藥濃度升高。因此,導致氯氮平血藥濃度升高的原因很可能是因為氨咖黃敏膠囊里含有的咖啡因成分。

本研究通過比較44例患者感冒前后歷次血常規(guī)檢查結果,發(fā)現(xiàn)14例患者在感冒期WBC水平最高的同時氯氮平血藥濃度也到達了最高值,懷疑WBC水平升高對氯氮平血藥濃度有影響。因此,對基線期與感冒期的WBC水平進行了比較,并對WBC水平升高、WBC水平正常是否對氯氮平血藥濃度升高有影響進行分析。結果顯示,患者感冒期的WBC水平較基線期顯著升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);但是,WBC水平升高組與WBC水平正常組患者的氯氮平血藥濃度比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。于是得出初步結論,患者感冒期WBC水平升高可能受感染因素的影響,其改變不影響氯氮平血藥濃度。

氯氮平引發(fā)的相關藥品不良反應類型眾多,涉及心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng),加之患者在氯氮平藥動學、藥效學上存在個體差異,導致氯氮平所致不良反應發(fā)生率居高不下[18-19]。Clark等[20]對40例氯氮平血藥濃度升高的患者進行系統(tǒng)評價,發(fā)現(xiàn)最常見的不良反應為鎮(zhèn)靜或譫妄,其次為言語、步態(tài)障礙等其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,癲癇發(fā)作、中性粒細胞減少和死亡等嚴重不良反應較少見。本研究中,患者發(fā)生精神或神經(jīng)性不良反應較少,常見的是實驗室和體格檢查方面的異常,考慮可能與患者基線期氯氮平合用藥物有關。例如,丙戊酸鈉作為情感穩(wěn)定劑,在使用過程中有可能掩蓋氯氮平血藥濃度升高引起的癲癇發(fā)作;基線期使用苯海索仍對干預期發(fā)生的運動障礙有效等。

綜上所述,感冒期間使用氨咖黃敏膠囊對氯氮平血藥濃度升高有影響,感冒過程中服用氨咖黃敏膠囊后,在沒有臨床毒性跡象的情況下,可能也會出現(xiàn)意料之外的氯氮平血藥濃度升高,因此,應實時監(jiān)控氯氮平血藥濃度,同時根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結果以及患者臨床表現(xiàn)調整氯氮平的給藥劑量和方案,以達到有效治療濃度或避免相關不良反應的發(fā)生,減少其對患者帶來的傷害。在本研究的基礎上,課題組未來還需繼續(xù)擴大樣本量,收集精神障礙患者感冒期間的相關信息,進一步印證或補充本研究的相關結論,為臨床合理應用氯氮平提供參考依據(jù)。