王少霞,陳嬌嬌,高 婷,,趙 泉,霍雪臣#

(1.煙臺大學(xué)藥學(xué)院,山東 煙臺 264003;2.煙臺毓璜頂醫(yī)院藥學(xué)部,山東 煙臺 264000)

慢性髓細胞性白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是一種克隆性造血干細胞疾病,約占成人白血病的15%～20%,其特征是第9號染色體的阿貝爾森酪氨酸激酶(ABL)1基因和第22號染色體的斷裂點簇集群區(qū)重組蛋白(BCR)基因相互易位形成費城染色體,該染色體可產(chǎn)生具有高酪氨酸激酶活性的BCR-ABL1融合基因,促進CML細胞存活和異常增殖[1]。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)能特異性阻斷ABL1激酶與腺苷三磷酸結(jié)合,降低酪氨酸激酶的活性,抑制細胞增殖[2]。2001年,伊馬替尼作為第1代TKI被批準用于治療CML;隨后,第2代TKI尼洛替尼、達沙替尼相繼上市,經(jīng)批準可作為對一線伊馬替尼治療失敗、反應(yīng)不佳或藥物不耐受者的選擇。TKI的問世顯著提高了CML患者的生存率,改善了預(yù)后[3-4]。但隨著TKI在臨床的廣泛應(yīng)用,其藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)逐漸顯現(xiàn)。美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,FAERS)是用于收集藥物上市后不良事件的自發(fā)呈報系統(tǒng),由于其數(shù)據(jù)量大且對公眾免費開放,因此常被用于藥品信號挖掘研究[5]。本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫,對伊馬替尼、尼洛替尼和達沙替尼3種TKI類藥物的ADR信息進行對比分析,為臨床合理用藥提供數(shù)據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫。采用OpenVigil 2.1開放數(shù)據(jù)平臺(http：//openvigil.sourceforge.net)提取伊馬替尼、尼洛替尼和達沙替尼自上市以來至2022年3月31日的所有ADR報告,藥物檢索名稱分別為“imatinib”“nilotinib”和“dasatinib”。結(jié)合本研究所需數(shù)據(jù),檢索內(nèi)容包括ADR上報國家,患者性別、年齡和不良反應(yīng)等信息。

1.2 數(shù)據(jù)處理

使用《ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典》(MedDRA)中的首選語(PT)和系統(tǒng)器官分類(SOC),對所得ADR進行編碼和分類[6]。

1.3 信號挖掘方法

本研究采用比例失衡法中的報告比值比法(ROR)和比例報告比值法(PRR)對伊馬替尼、尼洛替尼和達沙替尼的ADR進行信號挖掘,具體算法見表1—2。其中,ROR和PRR的數(shù)值越大,表明ADR的信號強度越高,目標藥物與目標ADR的關(guān)聯(lián)越大[7]。

表1 比例失衡法四格表Tab 1 Fourfold table of disproportional method

表2 ROR法、PRR法計算公式和信號閾值Tab 2 Formulas and signal threshold values of ROR and PRR

1.4 二次篩選

由于ROR法和PRR法的靈敏性高、偏倚小,容易出現(xiàn)假陽性信號。為避免出現(xiàn)假陽性信號,得到較強的信號,本研究將同時滿足ROR法和PRR法的重疊信號進行二次篩選,篩選報告例數(shù)a≥5、ROR值和PRR值均≥5的PT。

2 結(jié)果

2.1 ADR報告基本情況

合并相同項,并剔除非藥物和藥物名稱不明確的報告后,在FAERS數(shù)據(jù)庫中共收集到185 679例以上述3種TKI類藥物為首要懷疑藥物的ADR報告,包括伊馬替尼87 114例、尼洛替尼48 218例和達沙替尼50 347例。數(shù)據(jù)顯示,3種TKI類藥物的ADR報告中,男性患者略多于女性患者;患者年齡主要集中在≥18歲,中位年齡分別為60歲(伊馬替尼)、62歲(尼洛替尼)和60歲(達沙替尼);ADR報告主要來源于美國,ADR報告數(shù)排序居前5位的國家中未見我國,見表3。

表3 3種TKI類藥物致ADR報告的基本情況Tab 3 Basic information of ADR reports on three kinds of TKI drugs

2.2 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)

將3種TKI類藥物的ADR報告用ROR法和PRR法統(tǒng)計分析后,共得到1 739個有信號的PT;經(jīng)過二次篩選,并排除與藥品無關(guān)的信號后,最終共得到538個ADR信號,其中伊馬替尼249個(27 075例ADR報告)、尼洛替尼183個(9 478例ADR報告)、達沙替尼106個(7 053例ADR報告)。將篩選出的有效ADR信號使用MedDRA 24.1進行器官和(或)系統(tǒng)分類,結(jié)果顯示,3種TKI類藥物的ADR共涉及20個SOC,均在藥品說明書中有記載。伊馬替尼的ADR共涉及19個SOC;尼洛替尼的ADR共涉及19個SOC;達沙替尼的ADR共涉及20個SOC;達沙替尼除涉及與伊馬替尼和尼洛替尼重疊的19個SOC外,還涉及“精神類疾病”,見圖1。

圖1 3種TKI類藥物致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)Fig 1 Organs and (or) systems involved by ADR of three kinds of TKI drugs

2.3 ADR信號差別

對3種TKI類藥物所致ADR信號中頻數(shù)排序居前20位及信號強度排序居前20位的ADR信號進行匯總分析,并與藥品說明書提及的ADR進行對比。結(jié)果顯示,伊馬替尼頻數(shù)最高的ADR為“水腫”,尼洛替尼和達沙替尼頻數(shù)最高的ADR為“QT間期延長”和“胸腔積液”,均在藥品說明書中被提及;伊馬替尼、尼洛替尼和達沙替尼的ADR中,信號強度排序居前3位的分別為“急性粒細胞白血病”“細胞遺傳學(xué)異?！焙汀扒肮情g神經(jīng)卡壓綜合征”,均未在藥品說明書中被提及,具體見表4—5。

表4 3種TKI類藥物所致ADR中頻數(shù)排序居前20位的ADRTab 4 Top 20 ADR induced by three kinds of TKI drugs ranked by frequency

表5 3種TKI類藥物所致ADR中信號強度排序居前20位的ADRTab 5 Top 20 ADR induced by three kinds of TKI drugs ranked by signal intensity

3 討論

3.1 ADR發(fā)生的人口學(xué)特點

在FAERS數(shù)據(jù)庫中所收集到的185 679例3種TKI類藥物的ADR報告中,男性患者略多于女性患者,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。目前尚未有文獻明確指出CML發(fā)病率是否與性別有關(guān),因此,3種TKI類藥物所致ADR與性別的關(guān)系還有待研究。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示,CML患者的中位年齡為52～64歲[8]。而本研究所提取的3種TKI類藥物ADR報告中患者的中位年齡分別為60歲(伊馬替尼)、62歲(尼洛替尼)和60歲(達沙替尼),說明老年患者發(fā)生ADR的風(fēng)險更高,可能與合并癥多藥治療、骨髓儲備功能下降以及老年人易發(fā)生骨髓發(fā)育不良等原因有關(guān)[9]。從上報國家來看,ADR報告主要集中于美國,可能與藥品在不同國家上市時間有關(guān),并且FAERS數(shù)據(jù)庫存在地域信息不對稱,其報告主要來源于歐美地區(qū),亞洲地區(qū)(日本除外)報告數(shù)相對較少[10]。

3.2 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)與藥物關(guān)聯(lián)性特點

3.2.1 血液學(xué)毒性：TKI導(dǎo)致的血液學(xué)ADR主要以骨髓抑制為主,包括貧血、中性粒細胞減少和血小板減少,其原因可能是TKI抑制原癌基因(C-KIT)產(chǎn)生藥理作用的結(jié)果,也可能是CML患者基礎(chǔ)造血功能受損的反映[11]。大多數(shù)血液學(xué)ADR發(fā)生于開始TKI治療后的4～6周內(nèi),血小板計數(shù)降低通常比中性粒細胞計數(shù)降低晚1～2周,3—4級血細胞減少的發(fā)生率在治療開始時最高,并且隨著用藥時間的延長顯著降低[12]。《慢性髓性白血病中國診斷與治療指南(2020年版)》[13]中提到,低級(1—2級)ADR可通過針對性護理干預(yù)改善,而嚴重(3—4級)ADR可能需要調(diào)整或中斷治療。但國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn),在停用TKI治療的患者中,>50%的患者因無法耐受血液學(xué)ADR而停藥[14]。

3.2.2 心臟毒性：心臟毒性是所有BCR-ABL抑制劑治療的一種罕見但潛在的嚴重ADR[15]。大多數(shù)TKI類藥物可能使QT間期延長,但尼洛替尼更為常見。尼洛替尼的美國處方信息包括一個關(guān)于QT間期延長和猝死的黑框警告,在尼羅替尼Ⅱ期試驗中,有0.6%的患者發(fā)生猝死[16]。尼洛替尼治療的禁忌證包括低鉀血癥、低鎂血癥以及長QT綜合征,由于尼洛替尼與食物一起服用易引起不可預(yù)測的高血漿峰值(在有脂肪的情況下吸收增加),從而大大增加了QT間期延長的風(fēng)險,因此,在每次用藥前2 h和用藥后1 h不應(yīng)進食[17]。考慮到心臟毒性的潛在后果,在使用TKI治療期間,應(yīng)密切監(jiān)測患有CML和現(xiàn)有心臟疾病或心臟危險因素的患者,特別是有心臟傳導(dǎo)異常史的患者;對于尼羅替尼,建議在整個治療過程中,特別是基線、開始治療后7 d和劑量調(diào)整后定期進行心電圖檢查,并在整個治療過程中定期監(jiān)測電解質(zhì)水平。

3.2.3 體液潴留：接受伊馬替尼治療的患者更容易出現(xiàn)不同類型的體液潴留,通常為輕度至中度的表皮水腫(如眼瞼水腫、下肢水腫),而胸腔積液、肺水腫和心包積液等嚴重的體液潴留相對不常見。有研究發(fā)現(xiàn),>65歲的患者以及患有心臟病或腎功能不全的患者在使用伊馬替尼治療時更有可能出現(xiàn)體液潴留[18]。若發(fā)現(xiàn)周圍水腫或體重迅速增加,應(yīng)使用利尿劑治療,并根據(jù)病情調(diào)整劑量;病情嚴重時,需立即停止治療,直至水腫得到緩解,重新開始治療時應(yīng)減少TKI劑量[19]。

3.2.4 肺毒性：肺毒性幾乎只出現(xiàn)在接受達沙替尼治療的患者中(見圖1),最常見的為胸腔積液、肺水腫和肺動脈高壓。在接受達沙替尼治療的患者中,約1/3的患者出現(xiàn)胸腔積液,特別是具有滲出物特征的胸腔積液,可能歸因于免疫介導(dǎo)或淋巴功能障礙[20]。胸腔積液的風(fēng)險因素包括劑量、治療時間、年齡以及既往病史,因此,在使用達沙替尼治療前應(yīng)對患者的體征進行評估[21]。達沙替尼致胸腔積液的處理取決于其嚴重程度,癥狀輕微時可減少給藥劑量、口服腎上腺皮質(zhì)激素或利尿劑,嚴重時可能需要進行胸腔穿刺。

3.3 本研究的局限性

本研究基于FAERS的自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫,目前存在以下問題：(1)FAERS數(shù)據(jù)庫為自發(fā)呈報系統(tǒng),其數(shù)據(jù)可能存在缺失、重復(fù)和錯報等,在統(tǒng)計分析時易產(chǎn)生偏倚;(2)該數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)主要來源于歐美地區(qū),亞洲地區(qū)的ADR報告數(shù)較少,與我國人群存在種族差異;(3)同一報告可能涉及多種藥物(可疑藥物或合用藥物)或多種臨床癥狀,在分類統(tǒng)計時,無法準確區(qū)分。

綜上所述,TKI類藥物的ADR發(fā)生率取決于藥物類型、劑量以及疾病階段。因此,根據(jù)患者情況,實現(xiàn)個體化給藥,降低ADR發(fā)生率;用藥期間加強護理干預(yù)、定期規(guī)范監(jiān)測,是降低CML疾病進展率和延長患者無進展生存期的關(guān)鍵條件。若發(fā)生ADR,應(yīng)及時調(diào)整治療方案,并對癥治療,保證用藥安全。