石亞飛,李艷慧,陳 偉,薄明明,張銘予,孫偉鑾,衡 愉,李國(guó)輝#,戴媛媛,#

(1.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科,北京 100021;2.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/河北中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科,河北 廊坊 065001;3.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/河北中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院護(hù)理部,河北 廊坊 065001)

隨著分子生物學(xué)研究的不斷發(fā)展,人們對(duì)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制和生物學(xué)特性的了解進(jìn)一步深入。研究結(jié)果顯示,絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)[1]。其中鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1(BRAF)基因突變是引起MAPK信號(hào)通路系列活化導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要突變類型,BRAF基因突變常見于黑色素瘤、甲狀腺癌和結(jié)直腸癌等,其中黑色素瘤患者發(fā)生比例最高[2]。BRAF基因突變通常對(duì)BRAF抑制劑和絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MEK)抑制劑敏感,目前臨床對(duì)該類型突變的靶向治療藥物以BRAF抑制劑和MEK抑制劑組合為主,目前該組合治療在我國(guó)獲批上市的為甲磺酸達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼,其批準(zhǔn)適應(yīng)證為BRAF V600突變陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和BRAF V600突變陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌,其中甲磺酸達(dá)拉非尼是一種強(qiáng)效和選擇性BRAF激酶活性抑制劑,曲美替尼是一種可逆的、高選擇性MEK1和MEK2激酶活性的變構(gòu)抑制劑[3-4]。目前,甲磺酸達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合用于其他腫瘤的研究日漸增多,其臨床應(yīng)用亦隨之增多,但由于上市時(shí)間較短,目前該聯(lián)合用藥方案的安全性研究報(bào)告較少。因此,有必要密切關(guān)注其有關(guān)的藥品不良事件。目前,藥品說明書中列舉的上述2藥聯(lián)合應(yīng)用的不良事件僅為臨床研究中報(bào)告的不良事件,其在真實(shí)世界中的不良事件發(fā)生情況仍需進(jìn)一步研究。不良事件報(bào)告系統(tǒng)是藥品不良事件真實(shí)世界研究的重要數(shù)據(jù)來源之一[5]。其中美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,FAERS)由于數(shù)據(jù)量大、更新速度快等優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注[6]。本研究旨在通過挖掘FAERS數(shù)據(jù)庫中的不良事件信息,分析甲磺酸達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用的不良事件信號(hào),對(duì)其真實(shí)世界應(yīng)用的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià),以期為臨床安全使用該聯(lián)合用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來自FAERS數(shù)據(jù)庫。FAERS數(shù)據(jù)庫收集了來自美國(guó)和其他國(guó)家報(bào)告的懷疑藥品的不良事件數(shù)據(jù),該數(shù)據(jù)包含該不良事件發(fā)生涉及的藥品使用適應(yīng)證、患者基本信息、不良事件、不良事件發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間及轉(zhuǎn)歸等信息,該數(shù)據(jù)庫每季度更新1次[6]。本研究選取數(shù)據(jù)截至2022年第2季度。

1.2 數(shù)據(jù)提取

本研究利用OpenVigil2.1-MedDRA平臺(tái)收集數(shù)據(jù)。OpenVigil2.1-MedDRA是一個(gè)整合了MedDRA術(shù)語集(MedDRA-24.0),同時(shí)可開放獲取經(jīng)數(shù)據(jù)清洗后FAERS數(shù)據(jù)的一種數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)。本研究利用該平臺(tái)檢索自美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局上市后甲磺酸達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用數(shù)據(jù),收集聯(lián)合用藥的不良事件數(shù)據(jù),內(nèi)容包括不良事件名稱、患者基本信息、上報(bào)國(guó)家和日期等信息。根據(jù)《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語詞典》(MedDRA-24.0)中的首選術(shù)語進(jìn)行編碼,以系統(tǒng)器官分類(SOC)對(duì)不良事件進(jìn)行分類、描述[7]。

1.3 信號(hào)挖掘與分析

本研究綜合采用比例失衡分析法中的頻數(shù)法和貝葉斯法進(jìn)行信號(hào)挖掘,頻數(shù)法主要包括比例報(bào)告比值法(PRR)和報(bào)告比值法(ROR),貝葉斯法主要包括貝葉斯置信度遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(BCPNN)和多項(xiàng)經(jīng)驗(yàn)貝葉斯伽馬泊松分布縮減法(MGPS),上述2類方法的計(jì)算都可基于四格表數(shù)據(jù),見表1。上述2類方法判斷陽性信號(hào)閾值見表2[8-9]。為減少假陽性信號(hào)產(chǎn)生,本研究以同時(shí)滿足上述標(biāo)準(zhǔn),且不良事件發(fā)生頻數(shù)≥3例,即判定不良事件與藥物有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。

表1 不良事件信號(hào)挖掘四格表數(shù)據(jù)Tab 1 Fourfold table for adverse event signals mining

表2 不良事件陽性信號(hào)閾值Tab 2 Positive signal threshold for adverse events

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)數(shù)資料采用病例數(shù)和構(gòu)成比描述。采用Excel軟件和R語言對(duì)獲取數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析和關(guān)聯(lián)性分析。其中,比例失衡算法主要通過OpenVigil2.1-MedDRA平臺(tái)導(dǎo)出的頻數(shù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)結(jié)合R語言“PhVid”軟件包完成[10]。

2 結(jié)果

2.1 不良事件報(bào)告基本情況

共檢索到甲磺酸達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的不良事件報(bào)告9 712份,涉及男性患者4 555例(占46.90%),女性患者3 921例(占40.37%);18～<65歲患者(占25.77%)居多;上報(bào)數(shù)據(jù)主要源于美國(guó)(占44.14%);嚴(yán)重不良事件主要包括死亡(占21.62%)和導(dǎo)致住院和住院時(shí)間延長(zhǎng)(占19.45%),見表3。

表3 甲磺酸達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的不良事件報(bào)告基本情況Tab 3 Basic information for adverse event reports of dabrafenib mesylate combined with trametinib

2.2 信號(hào)識(shí)別

PRR法識(shí)別信號(hào)618個(gè),ROR法識(shí)別信號(hào)1 086個(gè),BCPNN法識(shí)別信號(hào)391個(gè),MGPS法識(shí)別信號(hào)384個(gè),二次篩選后得到重疊信號(hào)309個(gè),見圖1。

圖1 甲磺酸達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的不良事件信號(hào)檢測(cè)Upset圖Fig 1 Upset diagram of adverse events signal detection of dabrafenib mesylate combined with trametinib

2.3 發(fā)生頻數(shù)排序居前50位的不良事件

報(bào)告發(fā)生頻次較多的不良事件主要為發(fā)熱、死亡、惡性腫瘤進(jìn)展、寒顫、疲勞、皮疹、嘔吐、虛弱、食欲減退、轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)、視力損傷、脫水、視力模糊、血肌酸磷酸激酶升高和吞咽困難等,見表4。

表4 發(fā)生頻數(shù)排序居前50位的不良事件Tab 4 Top 50 frequency of adverse events

2.4 新發(fā)不良事件

發(fā)現(xiàn)藥品說明書中未記載的不良事件20個(gè),其中發(fā)生頻數(shù)較高的有吞咽困難和驚厥,信號(hào)強(qiáng)度較高的有脂膜炎、小葉性脂膜炎和降鈣素原升高,見表5。

表5 新的不良事件信號(hào)Tab 5 New adverse events signal

3 討論

3.1 本研究主要發(fā)現(xiàn)

本研究獲得的甲磺酸達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的不良事件信號(hào)基本涵蓋藥品說明書中不良事件內(nèi)容,進(jìn)一步說明本研究具有一定的可靠性,其中發(fā)熱、死亡等不良事件報(bào)告頻次和信號(hào)強(qiáng)度較高,提示臨床應(yīng)引起重視。藥品說明書中的藥品不良事件主要基于臨床究結(jié)果,由于其納入患者種類和數(shù)量限制,一些遲發(fā)或罕見的不良事件可能無法及時(shí)發(fā)現(xiàn),上市后基于自發(fā)報(bào)告的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)研究可為藥品安全性研究提供更多信息[11]。

3.2 重要不良事件提示

本研究中,報(bào)告較多的甲磺酸達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的不良事件為惡性腫瘤進(jìn)展,可能與甲磺酸達(dá)拉非尼通過突變或其他機(jī)制激活大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(RAS)有關(guān),隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果顯示,上述2藥聯(lián)合應(yīng)用可通過MEK抑制劑抑制RAS通路激活,從而延緩疾病進(jìn)展[12-13]。另一方面,考慮惡性腫瘤發(fā)生與發(fā)展特性,盡管該類不良事件發(fā)生頻數(shù)和信號(hào)強(qiáng)度均較高,但可能并非藥物治療引起的。

發(fā)熱類不良事件也是報(bào)告數(shù)和信號(hào)強(qiáng)度均較高的不良事件,本次挖掘發(fā)現(xiàn)報(bào)告的發(fā)熱類不良事件主要包括發(fā)熱、體溫升高等,嚴(yán)重者甚至可能發(fā)生嚴(yán)重的發(fā)熱反應(yīng)和任何嚴(yán)重程度的發(fā)熱,并伴有低血壓、發(fā)冷或寒顫、脫水或腎衰竭。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果顯示,發(fā)熱類不良事件與羥基達(dá)拉非尼暴露相關(guān),甲磺酸達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼可降低發(fā)熱類不良事件發(fā)生率,其相關(guān)機(jī)制和危險(xiǎn)因素尚未明確[14-15]。有研究結(jié)果顯示,在治療的第1周,與沒有發(fā)熱的患者相比,發(fā)熱患者的血漿中白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素1β濃度更高[16]。Schaefer等[17]的研究結(jié)果顯示,甲磺酸達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼導(dǎo)致發(fā)熱與患者血液C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)等指標(biāo)水平顯著相關(guān),并由此開發(fā)了發(fā)熱評(píng)分算法,用于預(yù)判聯(lián)合應(yīng)用甲磺酸達(dá)拉非尼與曲美替尼的患者發(fā)熱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。需要指出的是,一旦發(fā)生發(fā)熱,應(yīng)及時(shí)干預(yù),以免引起脫水、低血壓等一系列其他癥狀,從而影響治療的依從性,加劇病情惡化趨勢(shì)[18]。目前已有學(xué)者制定了甲磺酸達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致發(fā)熱的處理流程,臨床可根據(jù)患者狀態(tài)采取中斷治療,減少藥物劑量,預(yù)防給予退熱藥、給予皮質(zhì)醇類藥物和永久停藥等干預(yù)措施[19]。

本研究獲取報(bào)告數(shù)量較多的皮膚不良事件主要為皮疹和皮膚干燥。Torres-Navarro等[20]對(duì)BRAF/MEK抑制劑誘導(dǎo)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,該類藥物的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)如史-約綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多及系統(tǒng)癥狀、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病等多見于維莫非尼,甲磺酸達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用方案未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重皮膚不良事件。提示甲磺酸達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用,在提高治療效果的同時(shí),可減少皮膚不良事件發(fā)生。皮膚不良事件一般可采取在發(fā)生部位使用保濕劑、糖皮質(zhì)激素類軟膏等措施予以處理。

眼部毒性也是甲磺酸達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用較為常見的不良事件類型,本次數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)眼部毒性主要有視物模糊、光視癥、色覺異常、葡萄膜炎和視網(wǎng)膜脫離等癥狀。研究結(jié)果顯示,眼部毒性多數(shù)由曲美替尼導(dǎo)致,眼部毒性一般發(fā)生于用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)周[21]。由于部分眼部毒性癥狀不明顯,需要通過眼科檢查發(fā)現(xiàn),因此,應(yīng)告知患者適時(shí)進(jìn)行眼科檢查,以免延誤干預(yù)時(shí)機(jī)。

研究結(jié)果顯示,甲磺酸達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼使用時(shí),其心血管不良事件發(fā)生情況可能增加[22]。甲磺酸達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用的主要心血管不良事件包括高血壓、左心室收縮功能不全、心力衰竭、靜脈血栓栓塞、心房顫動(dòng)和心電圖QT間期延長(zhǎng)等,本研究收集的心血管毒性信號(hào)主要有心室功能障礙、心電圖QT間期延長(zhǎng)和射血分?jǐn)?shù)降低。導(dǎo)致心血管毒性的機(jī)制可能與藥物靶向通路與正常心臟和血管生理所需的穩(wěn)態(tài)通路重疊相關(guān)[23-24]。因此,建議采用甲磺酸達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療患者時(shí),在治療起始、治療階段及隨訪階段充分評(píng)估患者的心血管狀況,從而有效減少心血管事件發(fā)生,優(yōu)化治療效果。

3.3 新發(fā)不良事件提示

本研究發(fā)現(xiàn)甲磺酸達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼所致新的不良事件信號(hào)主要有吞咽困難、驚厥和脂膜炎等,不良事件涉及系統(tǒng)和器官分類與藥品說明書中的報(bào)道一致,其嚴(yán)重程度與類型略有不同,如驚厥可能與嚴(yán)重發(fā)熱反應(yīng)相關(guān)。另外,還有彌散性血管內(nèi)凝血、氣管食管瘺等嚴(yán)重藥品不良事件。提醒臨床應(yīng)引起足夠重視,密切關(guān)注治療情況。

3.4 本研究的局限性

本研究的主要局限性：(1)FAERS數(shù)據(jù)庫為自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng),存在低報(bào)、漏報(bào)等現(xiàn)象,且數(shù)據(jù)庫未記載藥物使用人群總數(shù),所得數(shù)據(jù)僅能計(jì)算藥物與不良事件的關(guān)聯(lián)情況,無法計(jì)算藥品不良事件發(fā)生率數(shù)據(jù)。(2)FAERS數(shù)據(jù)庫主要報(bào)告對(duì)象為歐美人群,且應(yīng)用該2種藥物治療的惡性腫瘤類型不僅限于黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌,挖掘所得數(shù)據(jù)結(jié)論可能不適用于我國(guó)患者,研究結(jié)論尚需更多我國(guó)患者參與的相關(guān)臨床研究證實(shí)。(3)比例失衡算法僅能反映藥物與不良事件之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,其確切因果關(guān)系尚需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

綜上所述,本研究通過OpenVigil2.1-MedDRA平臺(tái),對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫中上報(bào)的甲磺酸達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析,結(jié)果提示,臨床應(yīng)對(duì)甲磺酸達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼引起的發(fā)熱、皮膚毒性、眼部毒性和心血管毒性等發(fā)生頻數(shù)和信號(hào)強(qiáng)度高的不良事件予以重點(diǎn)關(guān)注。在應(yīng)用甲磺酸達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療前、治療中及隨訪階段均應(yīng)做好相關(guān)監(jiān)測(cè)工作,如發(fā)現(xiàn)不良事件發(fā)生,應(yīng)及時(shí)干預(yù),保障患者用藥安全。