路彥輝 王銳 馬春明 田伊茗 劉騰飛 尹福在

2型糖尿病(T2DM)是常見的代謝性疾病,病理生理學特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力下降(胰島素抵抗)伴胰島 β細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌不足(相對減少)。睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是T2DM常見的共病之一,與糖代謝紊亂及胰島素抵抗密切相關。OSAHS是由多種原因?qū)е略谒咧蟹磸桶l(fā)作低通氣和(或)呼吸中斷,導致間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥及睡眠結構紊亂,是一種累及多系統(tǒng)、多器官的睡眠呼吸系統(tǒng)疾病。T2DM與OSAHS之間既相互獨立,又互相促進;研究表明糖尿病患者中 OSAHS的患病率顯著高于一般人群[1-3];OSAHS患者中糖尿病患病率亦明顯高于正常人,OSAHS與糖尿病的發(fā)生獨立相關[4]。既往研究發(fā)現(xiàn)T2DM、OSAHS與心血管疾病(CVD)密切相關。同型半胱氨酸(Hcy)、肝酶均為常見的代謝指標,兩者均與CVD相關。研究表明Hcy誘導血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)側(cè)增生、外膜激活[5],最終導致CVD;一項全國性的研究發(fā)現(xiàn)肝酶[尤其是γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)]與CVD長期風險和死亡率獨立相關[6]。本文通過比較單純T2DM和T2DM合并OSAHS患者的上述指標及可能機制,間接推理OSAHS對T2DM患者代謝及CVD的影響,或許與Hcy、肝酶升高相關,進而引起對兩病同診斷、同治療重要性的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年9月至2022年3月,在秦皇島市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者216例,其中男112例,女104例;年齡18～77歲,平均年齡(51.9±11.7)歲;本研究經(jīng)秦皇島市第一醫(yī)院倫理委員會批準,受試對象均簽署知情同意。

1.2 診斷與排除標準 (1)T2DM診斷標準[7]:有典型糖尿病癥狀,包括煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體重下降,隨機血糖≥11.1 mmol/L,或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L,或OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L,或糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%。無糖尿病典型癥狀者,需改日復查確認。(2)OSAHS診斷標準[8]:有典型的夜間睡眠時打鼾及呼吸不規(guī)律、白天過度嗜睡,經(jīng)多導睡眠監(jiān)測夜間>7 h的睡眠過程中發(fā)生呼吸暫停及低通氣次數(shù)>30,或AHI≥5。(3)分組標準: AHI<5為單純T2DM(A組)、5≤AHI≤30為T2DM合并輕、中度OSAHS(B1組);AHI>30為T2DM合并重度OSAHS(B2組)。(4)排除標準:①患有急性糖代謝紊亂、急性感染者;②合并神經(jīng)、精神類疾病者;③住院期間發(fā)生呼吸道感染者;④合并重要臟器嚴重疾病者;⑤合并甲狀腺功能減退癥及其他內(nèi)分泌疾病者;⑥妊娠期或哺乳期女性;⑦近期內(nèi)用過糖皮質(zhì)激素或影響內(nèi)分泌的藥物;⑧研究者認為受試者存在不適合參加本試驗的重要疾病;⑨近期未服用葉酸、維生素B12、維生素B6、他汀類等藥物;存在明顯上呼吸道梗阻者。

1.3 方法 入院當天收集患者的年齡、性別、糖尿病病程、吸煙及飲酒史、血壓、身高、體重,并計算體重指數(shù)(BMI=kg/m2)。受試者禁食水8 h后次日清晨空腹抽取靜脈血,檢測Hcy、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、GGT,HbA1c、FPG、空腹胰島素(FINS),并計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、三酰甘油(TG)、膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

1.4 睡眠呼吸檢測儀監(jiān)測 均配戴飛利浦公司Alice Night One睡眠呼吸記錄儀,夜間監(jiān)測時間≥7 h,記錄AHI。受檢者監(jiān)測當日禁用煙、酒、催眠藥、鎮(zhèn)靜劑、咖啡等,監(jiān)測數(shù)據(jù)經(jīng)專用電腦自動分析和專業(yè)人士判讀。

2 結果

2.1 3組一般資料比較 3組間一般資料顯示,性別、年齡、糖尿病病程、HbA1c水平兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),BMI、SBP、DBP水平及HOMA-IR 3組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組受試者一般資料比較

2.2 相關指標與AHI行Spearman相關性分析 相關性分析顯示,Hcy、GGT、AST、ALT與AHI呈正相關,而HbA1c與AHI無相關。見表2。

表2 相關指標與AHI行Spearman相關性分析

2.3 多元線性回歸分析 以Hcy、GGT、ALT、AST為因變量行多元線性回歸分析,在排除性別、年齡、病程、BMI、HbA1c、HOMA-IR、TG干擾后BMI未進入方程AHI為Hcy、GGT獨立危險因素。見表3,圖1、2。,

圖1 AHI與Hcy線性關系

圖2 AHI與GGT線性關系

表3 多元線性回歸分析

3 討論

Hcy是一種含硫非必需氨基酸,是蛋氨酸的代謝產(chǎn)物,其代謝途徑受葉酸調(diào)控,而葉酸、維生素12缺乏會抑制Hcy向甲硫氨酸轉(zhuǎn)換,導致Hcy升高。T2DM患者高Hcy與葉酸和維生素B12水平降低有關,且與早期CVD關系密切。既往研究確定了100多種與Hcy升高相關的疾病或臨床現(xiàn)象,其中心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病最為常見[9];Xu等[10]的動物試驗研究發(fā)現(xiàn)脂肪酸結合蛋白4通過相關途徑,激活JAK2/STAT2通路加速小鼠Hcy誘導的巨噬細胞炎癥,進而誘導動脈粥樣硬化。本研究結果顯示合并OSAHS的T2DM患者Hcy高于單純T2DM患者,且隨OSAHS程度加重Hcy水平逐漸增高,表明OSAHS會導致T2DM患者的Hcy水平進一步升高;以Hcy為因變量行多元線性回歸,結果顯示AHI進入方程,提示AHI是T2DM合并OSAHS患者Hcy升高的獨立危險因素。大量研究表明糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素,且常常合并高血壓、高血脂等危險因素,可使發(fā)生心血管疾病的風險增加2～4倍[7]。OSAHS可能通過炎癥反應導致Hcy水平升高[11],其引起機體氧化應激同時增強T2DM的慢性炎性反應,加速心血管疾病的發(fā)生。

Hcy為心腦血管疾病的獨立危險因素。葉酸是一種具有抗氧化特性的自由基清除劑。已證明葉酸可以有效降低Hcy水平,葉酸治療效果與患者依從性直接相關,每日堅持服用葉酸治療效果最佳[12-14]。一項動物實驗研究發(fā)現(xiàn)每日注射Hcy組小鼠小腦中發(fā)生了脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)氧化的增加,加速腦細胞凋亡;葉酸治療后顯著降低了小鼠小腦的脂質(zhì)過氧化作用、蛋白質(zhì)氧化作用,并且增加了高Hcy小鼠的還原型谷胱甘肽水平和還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比,降低Hcy水平[15]。有研究表明靜脈輸注銀杏葉提取物-金納多可以降低重度OSAHS患者Hcy及血脂水平[16]。但該研究樣本量小,仍需進一步明確治療效果。因此對于合并OSAHS的T2DM患者應該積極補充葉酸,延緩或降低心腦血管疾病的發(fā)生率。

ALT、AST、GGT為肝臟損傷的標志物,脂肪酸浸潤和炎性刺激可導致肝酶升高[17]。既往研究發(fā)現(xiàn)ALT、AST與胰島素抵抗、糖尿病、代謝綜合征相關;一項就肝酶與T2DM關系的研究中發(fā)現(xiàn),T2DM較正常對照組的ALT、AST水平升高,作者把這種現(xiàn)象歸因于T2DM患者存在胰島素抵抗的同時也存在肝葡萄糖的代謝紊亂[18]。Li等[19]研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者較非OSAHS患者肝酶水平高14%,其中GGT、ALT與AHI呈正相關,而AST與AHI無明顯統(tǒng)計學關系,本研究在T2DM人群中也未發(fā)現(xiàn)AST與AHI相關,作者把OSAHS患者肝酶水平的變化歸結于肝臟缺氧引發(fā)的代謝變化及肝臟氧化應激導致。

GGT是一種細胞表面糖蛋白,由單個N-末端跨膜區(qū)錨定在細胞膜上,主要水解細胞外還原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的γ-谷氨酰鍵,將其裂解為谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸,對維持體內(nèi)半胱氨酸水平至關重要。本研究發(fā)現(xiàn),肝酶與AHI呈正相關,多元線性回歸分析顯示AHI為GGT獨立危險因素。研究發(fā)現(xiàn)GGT與糖尿病的發(fā)生、氧化應激獨立相關[20];GGT酶存在于炎性細胞(中性粒細胞、單核細胞)的亞細胞內(nèi),炎性細胞在活化后釋放GGT,GGT升高可能是炎癥反應導致[21],目前已明確T2DM為慢性炎性反應,而OSAHS導致的氧化應激會加重T2DM的炎性反應使GGT進一步升高。既往研究發(fā)現(xiàn)肝酶(尤其是GGT)與CVD長期風險和死亡率相關。GGT可能是氧化應激標志物[22],而氧化應激反應與CVD密切相關[23],其通過多種機制使血管內(nèi)皮功能障礙,導致CVD的發(fā)生[23-25]。

GGT、ALT可能是T2DM合并OSAHS患者肝功損傷的早期敏感指標;而AST是反映肝臟損害較重的指標,在本研究中患者肝酶處于正常范圍或輕度升高,故未發(fā)現(xiàn)AST與AHI相關關系。

綜上所述,T2DM合并OSAHS患者Hcy、肝酶(尤其是反映肝早期損傷指標GGT)水平升高,且與缺氧程度呈正相關,進而推測Hcy、GGT可能參與OSAHS加劇T2DM患者心腦血管疾病及肝損傷的發(fā)生風險;T2DM患者應重視OSAHS篩查和治療并適時補充葉酸。