呂月 楊發(fā)奮

【關(guān)鍵詞】 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；中藥；凋亡

中圖分類號：R392.12?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.02.015

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）是一種高度動態(tài)的細(xì)胞器，生理條件下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)主要負(fù)責(zé)大多數(shù)蛋白的合成、折疊、組裝、修飾以及脂質(zhì)合成和Ca2+儲存，當(dāng)病理條件下新合成的蛋白質(zhì)聚積并超過了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的最大處理能力，即可觸發(fā)多種信號反應(yīng)，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）［1］。中藥可通過調(diào)控真核細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激從而延緩疾病的發(fā)生與發(fā)展，因此，將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的定義與機(jī)制、中藥對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響進(jìn)行歸納，并從機(jī)體各系統(tǒng)疾病中總結(jié)中藥對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的調(diào)控作用的研究進(jìn)展，有可能為中草藥應(yīng)用于臨床提供可靠的論據(jù)及線索，為臨床治療提供新的靶點(diǎn)與思路。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及相關(guān)通路

1.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的定義

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激廣泛存在于真核細(xì)胞的活動中，它決定了細(xì)胞的功能、命運(yùn)以及存活。當(dāng)體內(nèi)的生理平衡被打亂時，如Ca2+超載、感染、缺血、缺氧等，都會引起錯誤蛋白的折疊或異常蛋白的積聚，破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的這種穩(wěn)態(tài)失調(diào)的現(xiàn)象即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的協(xié)同適應(yīng)反應(yīng)稱為未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）［2］，UPR通過上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)折疊機(jī)制和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白的降解途徑，抑制一般蛋白的合成，從而誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。若長期刺激導(dǎo)致錯誤蛋白清除能力下降時，ER便會啟動凋亡信號，引起自身凋亡［3］。

1.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)通路

ERS激活后主要通過以下3種途徑發(fā)揮作用：未折疊蛋白反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)以及固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應(yīng)。其中以UPR研究最為廣泛，蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）、肌醇蛋白-1（IRE-1）、激活轉(zhuǎn)錄因子 6（ATF-6）三種ER跨膜蛋白可作為ERS的傳感器而發(fā)揮作用。在生理情況下，PERK、IRE-1以及ATF-6均與分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose-regulated proteins，GRP78）緊密結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白或者錯誤折疊蛋白增加時，由于GRP78與異常蛋白的結(jié)合力更高而與之結(jié)合，導(dǎo)致三種信號蛋白均可與 GRP78 解離，從而啟動UPR，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的產(chǎn)生［4］。

1.3 過度應(yīng)激后的細(xì)胞凋亡

當(dāng)一定程度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)無法緩解細(xì)胞損害時將會啟動凋亡，主要有以下三種通路：（1）PERK/ATF-6/IRE1-CHOP通路。當(dāng)未折疊蛋白質(zhì)過多時將會啟動UPR來緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，UPR的三種信號蛋白均可發(fā)揮作用，當(dāng)過度的、長期的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激無法緩解時將誘導(dǎo)前凋亡基因CHOP的表達(dá)，CHOP可以通過在轉(zhuǎn)錄水平上下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2和上調(diào)前凋亡蛋白（BIM和PUMA）來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。（2）IRE1-TRAF2-caspase12/caspase4通路。ERS時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的 Ca2+釋放及IRE1-TRAF2通路的激活均可誘導(dǎo)caspase12/caspase4活化，引起細(xì)胞凋亡。（3）IRE1-TRAF2-ASK1-JNK通路。活化的IRE1α招募腫瘤壞死因子α（TNFα）受體相關(guān)因子2（TRAF2）和細(xì)胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1），然后激活誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的c-Jun N末端激酶（JNK），抑制抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)，促進(jìn)凋亡基因的磷酸化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［5］。

2 中藥調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

ERS參與多種病理狀態(tài)，包括缺血、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、感染和化學(xué)誘導(dǎo)的組織損傷，輕度的刺激下可通過ERS緩解疾病，但當(dāng)異常的蛋白聚積到一定程度，超過了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的最大工作限度，則會誘發(fā)細(xì)胞凋亡。很多中藥都可以通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)通路降低細(xì)胞凋亡，對疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后有著重大的作用。

2.1 在心血管疾病中的作用

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，心血管疾病如冠心病、高血壓、心力衰竭、心肌缺血等慢性心臟疾病時刻威脅著人體的生命健康，其發(fā)病年齡日益年輕化，每年因心血管疾病而死亡的人不計其數(shù)。心肌缺氧、氧化應(yīng)激、Ca2+紊亂，既是誘發(fā)心血管疾病的高危因素，又是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的相關(guān)誘因。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與疾病的相關(guān)研究中，WANG等［6］通過三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO）誘導(dǎo)心毒性小鼠模型后給予丹酚酸A治療，結(jié)果表明丹酚酸A預(yù)處理可減輕心功能障礙和Ca2+超載，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)，減少心肌細(xì)胞凋亡，而丹酚酸A則是從唇形科植物丹參中提取而來。芪多糖是芪參顆粒的主要有效成分，在左前降支（LAD）結(jié)扎致心臟缺血模型和氧糖剝奪再灌注（OGD/R）致H9C2細(xì)胞損傷模型中，用芪多糖處理后的心肌細(xì)胞和H9C2細(xì)胞均得到了有效的改善，證明芪多糖可通過IRE-1-CRYAB通路對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡起保護(hù)作用［7］。有學(xué)者在高脂飲食建立的肥胖-高血壓模型中，發(fā)現(xiàn)活血潛陽湯可顯著降低大鼠心臟組織中GRP78的表達(dá)水平，證實活血潛陽湯通過調(diào)節(jié)GRP78水平而調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激進(jìn)而降低左室肥厚以及心肌細(xì)胞凋亡程度［8］。上述幾類中藥在心血管系統(tǒng)中通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生發(fā)展而發(fā)揮保護(hù)機(jī)體的作用，對心血管疾病的治療有著重要的意義。

2.2 在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還在呼吸系統(tǒng)疾病中發(fā)揮作用，哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病也不斷影響著人類的生活質(zhì)量以及心理健康，近年來很多研究表明中草藥也可通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來延緩呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展。蘇黃作為臨床上常用的止咳中藥，對咳嗽變異性哮喘起著至關(guān)重要的作用，QIN等［9］發(fā)現(xiàn)在卵清蛋白誘導(dǎo)的咳嗽變異性哮喘大鼠中，用蘇黃處理后的大鼠肺損傷及功能障礙明顯改善，且蘇黃能夠抑制Ca2+聚積，從而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。豐白散是一種由黃芪、人參、百合等組成的中藥［10］，可通過上調(diào)COPD大鼠肺組織中SIRT1的表達(dá)來抑制TIMP-1/MMP-9、CHOP、caspase12、caspase-3等ERS相關(guān)蛋白的表達(dá)和凋亡［11-12］，為COPD的靶向治療提供了新的思路。甘草查爾酮A （Licochalcone A，LicA）作為一種新型的雌激素類黃酮，能有效調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，QIU等［13］在A549和H460兩種不同肺癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，LicA可通過阻斷在G2/M期細(xì)胞周期進(jìn)展以及增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白如p-eIF2α和ATF4的表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制肺癌細(xì)胞的生長，該項研究證實，LicA可能是治療人類肺癌的潛在候選藥物。另有學(xué)者在鹽酸博萊霉素建立的大鼠肺纖維化的動物模型中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎益肺消癥方干預(yù)后的病變肺組織中 α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、肺泡表面活性蛋白 C（SP-C 蛋白）表達(dá)較正常組明顯下降，說明補(bǔ)腎益肺消癥方可通過降低SP-C 蛋白在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的聚積，從而減輕肺泡細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，延緩特發(fā)性肺纖維化的進(jìn)展［14］。上述中藥對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的調(diào)控結(jié)果表明，中藥能緩解呼吸系統(tǒng)疾病的癥狀以及抑制疾病的進(jìn)展，不僅是從抗炎、抗菌、抗癌角度，而且還通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來治療疾病。

2.3 在消化系統(tǒng)疾病中的作用

消化系統(tǒng)疾病中的相關(guān)研究表明，不同器官存在著不同程度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而中藥則能夠通過改變氧化應(yīng)激的程度來抑制疾病，尤其是發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡作用。中藥姜黃素是從姜黃干根莖粉末中提取的主要活性成分，近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)［15］，酒精誘導(dǎo)的慢性酒精性肝損傷小鼠經(jīng)姜黃素處理后能夠促進(jìn)肝臟線粒體功能的恢復(fù)，下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白GRP78、PERK和IRE1α的表達(dá)，從而減輕氧化應(yīng)激，阻斷ERS啟動的細(xì)胞凋亡通路［15］。棕櫚酸（PA）是最常見的循環(huán)飽和脂肪酸，在PA誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞模型中，原花青素B2可降低 ERS 途徑相關(guān)蛋白 GRP78 和 CHOP 的相對表達(dá)，從而延緩內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所致的肝細(xì)胞凋亡［16］。茯苓素是從傳統(tǒng)民族藥草茯苓中分離得到的單寧酸，其在體內(nèi)及體外均具有顯著的抗食管癌作用，茯苓素可通過改變G0/G1細(xì)胞周期調(diào)控標(biāo)志物誘導(dǎo)G0/G1期阻滯，激活線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的凋亡信號通路，誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡［17］。在慢性2型糖尿病中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)被胰島素分泌需求的增加所干擾，產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡和β細(xì)胞數(shù)量減少［18］，木犀草素是一種最常見的黃酮類化合物，具有抗誘變、清除活性氧、抗腫瘤等作用［19-20］，WU等［21］通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激急性誘導(dǎo)因子（THAP）和生理誘導(dǎo)因子（高糖）誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激模型，發(fā)現(xiàn)木犀草素可能通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)HNF4α通路來保護(hù)胰腺β細(xì)胞對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的響應(yīng)。中藥在消化系統(tǒng)疾病的治療中應(yīng)用廣泛，且與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)緊密相關(guān)。

2.4 對腎臟疾病內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響

腎臟作為排毒器官，其功能嚴(yán)重影響著體內(nèi)毒素的清除與排出。長期的糖尿病腎病、慢性腎臟病等慢性疾病均影響著人類的生存質(zhì)量及預(yù)后，因此中藥對腎臟疾病的防治尤為重要。YANG等［22］選取SAP所引起的急性腎損傷（acute kidney injury， AKI）的SD大鼠，用柴芩承氣湯干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，柴芩承氣湯可抑制腎臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)BIP、xbp1、CHOP和caspase-9、Cle-caspase-3，減輕腎臟病理生理改變和凋亡。高糖高脂飼料及鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠經(jīng)番茄紅素、祛痰通絡(luò)湯等中草藥處理后，GRP78、CHOP等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白有所下調(diào)，從而顯著降低腎細(xì)胞凋亡指數(shù)［23-24］。丹皮酚是從牡丹皮中分離得到的一種天然黃酮類化合物，具有抗氧化、抗凋亡、抗衰老和抗炎等生物活性，在醋酸鉛誘導(dǎo)的腎臟損傷模型中，丹皮酚可通過抑制PERK、IRE1、c-jun N末端激酶（JNK）和p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的活化，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而抑制腎臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，對腎臟細(xì)胞起到保護(hù)作用［25］。SHANG等［26］在播散性白色念珠菌感染所致的急性腎損傷模型中，使用血必凈注射液（由紅花、芍藥、川芎、當(dāng)歸、丹參等五種中草藥提取而來）干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，血必凈可通過上調(diào)GRP78的表達(dá)阻止白色念珠菌在腎臟的定殖，增強(qiáng)腎臟上皮細(xì)胞的活性；鐵皮石斛多糖可通過降低高糖誘導(dǎo)的 GＲP78 和 CHOP 蛋白表達(dá)，從而對血管內(nèi)皮起到保護(hù)作用［27］。

2.5 其他

中藥通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也能影響其他疾病，如婦科疾病，CHEN等［28］用不同濃度的柚皮苷處理宮頸惡性細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白BIP、CHOP表達(dá)顯著增加，且PERK-eIF2α通路被激活，從而誘導(dǎo)宮頸惡性細(xì)胞凋亡；中國龍血是龍血樹的紅色樹脂，具有止血、止痛、化瘀、改善血流灌注等作用［29］，在腦缺血/再灌注損傷中，PAN等［30］發(fā)現(xiàn)龍血通絡(luò)膠囊（LTC）可通過減輕PERK/eIF2α和IRE1/TRAF2通路介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制PC12細(xì)胞凋亡，減輕OGD/R誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，這為腦缺血/再灌注損傷提供了新的治療思路；在高脂血癥的研究中發(fā)現(xiàn)，香蒲花粉可通過抑制PERK-eIF2α-ATF4-CHOP途徑抑制細(xì)胞凋亡［31］；天麻素可通過抑制海馬體中的ER應(yīng)激和NLRP3炎癥小體的激活來緩解認(rèn)知功能［32］。

3 小結(jié)與展望

目前臨床上所應(yīng)用的西藥尤其是抗癌藥物、靶向藥物或多或少都不可避免地存在著許多副作用，人類對這些藥物的耐藥性也不斷增強(qiáng)，藥物的有效性也不斷降低，臨床上逐漸出現(xiàn)藥物不敏感或副作用導(dǎo)致無法繼續(xù)服藥，因此尋找補(bǔ)充或替代藥物已成為焦點(diǎn)，而中藥作為一種天然的衍生物及其產(chǎn)物，具有上千年的文化底蘊(yùn)，在臨床應(yīng)用中起到不可或缺的作用。隨著對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)通路的認(rèn)識不斷完善，越來越多的研究者將目光投入到中藥對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的藥理作用中，這為中藥對疾病的治療提供了更可靠的理論依據(jù)。中藥可通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來延緩相關(guān)疾病的進(jìn)展，這些中藥以黃酮類、多酚類、皂苷類居多，它們可以通過調(diào)控多種信號通路、下調(diào)ERS相關(guān)蛋白、減輕Ca2+等多種方式減少細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮治療作用。就腎臟疾病而言，我課題組選用鐵皮石斛在慢性腎臟疾病中的治療作用進(jìn)行研究，探討其是否通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來發(fā)揮治療作用，其成果對治療慢性腎炎乃至免疫性疾病總體來說是一個新的展望。

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（收稿日期：2022-08-07 修回日期：2022-08-26）

（編輯：梁明佩）