郭粉娥 李世英 馬軍格 郝乃猛

(邯鄲市中心醫(yī)院1 康復(fù)醫(yī)學(xué)科,2 皮膚科,河北省邯鄲市 056001)

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma,IH)是兒童時期常見的先天性良性腫瘤,多見于1歲以內(nèi)的嬰兒,其發(fā)病率在新生兒中為1.1%～2.6%,1歲以內(nèi)嬰兒的發(fā)病率可達(dá)10%～20%,且女嬰發(fā)病率高于男嬰[1-2]。多數(shù)IH患兒的瘤體可自行消退,無需特殊處理,但仍有部分患兒的瘤體可能伴發(fā)感染、潰瘍或出血,導(dǎo)致瘢痕遺留,引起容貌缺陷,部分特殊部位的血管瘤還可能影響機(jī)體功能,甚至危及患兒生命[3]。激光療法是目前治療淺表型IH的常用方法,一定波長的激光作用于病灶處可通過熱傳導(dǎo)凝固瘤體血管,促進(jìn)瘤體消退[4]。磁敷療法是一種傳統(tǒng)的理療手段,在血管瘤的治療中具有獨特優(yōu)勢,但目前關(guān)于磁敷療法聯(lián)合激光療法治療IH的研究較少。因此,本研究探討超脈沖CO2激光聯(lián)合磁敷療法治療淺表型增殖期IH患兒的臨床效果,并觀察其對患兒血清表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域蛋白7(epidermal growth factor-like domain protein 7,EGFL7)、缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP9)、組織金屬蛋白酶抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinase 1,TIMP-1)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年5月至2020年4月在我院接受治療的110例淺表型增殖期IH患兒作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)臨床表現(xiàn),并結(jié)合超聲、CT或MRI檢查等確診為淺表型增殖期IH[5],彩超提示血管瘤皮下厚度≤3 mm;(2)心電圖、肝腎功能、血常規(guī)檢查等無異常;(3)年齡≤12個月;(4)首診病例,未接受過其他相關(guān)治療;(5)患兒法定監(jiān)護(hù)人自愿簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)血管瘤瘤體局部潰瘍的患兒;(2)合并凝血功能紊亂的患兒;(3)光過敏的患兒;(4)瘢痕體質(zhì)的患兒;(5)合并其他發(fā)育異常的患兒;(6)伴有心肺肝腎等重要臟器功能障礙的患兒。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分成觀察組與對照組,各55例。觀察組中男嬰18例、女嬰37例,年齡1～12(5.34±1.45)個月,病灶部位為頭頸部35例、軀干12例、四肢8例;對照組中男嬰16例、女嬰39例,年齡1～12(5.06±1.32)個月,病灶部位為頭頸部38例、軀干11例、四肢6例。兩組患兒的上述一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 觀察組采用超脈沖CO2激光聯(lián)合磁敷療法治療:先采用超脈沖CO2激光治療,儀器為成都國雄光電技術(shù)有限公司生產(chǎn)的JZ-1B型CO2激光治療機(jī),激光波長為10.60 μm,輸出功率范圍為1～30 W,脈沖范圍為0.01～2.95 s。根據(jù)血管瘤位置取合適體位,充分暴露病灶部位,醫(yī)生常規(guī)消毒皮膚,使用2%利多卡因進(jìn)行局部浸潤麻醉。根據(jù)血管瘤面積、患兒耐受程度設(shè)置治療功率為1～4 W,使用可發(fā)射連續(xù)波及超脈沖波逐層掃描血管瘤表面直至瘤體消除,激光掃描范圍應(yīng)超出病灶1 mm,最后以功率為1 W的激光將瘤體基底碳化,形成一層薄痂。待脫痂后,使用磁場強(qiáng)度為2 000高斯的磁片(武漢眾福醫(yī)療器械有限公司,批號:180315、191124)進(jìn)行磁敷治療,根據(jù)血管瘤大小及形狀設(shè)計磁片尺寸,范圍以超出瘤體邊緣5 mm為宜。醫(yī)生常規(guī)消毒后使用紗布包好磁片,采用同名極并置法(磁片的相同極接觸皮膚),連續(xù)貼敷,注意保持磁片干燥,每4周更換一次磁片,連續(xù)磁敷4周后復(fù)查,如仍留有較厚瘤體,則再進(jìn)行一次超脈沖CO2激光治療,待脫瘤后繼續(xù)磁敷治療;如僅留有淺紅色較薄瘤體,可繼續(xù)磁敷治療12～24周。對照組僅采用超脈沖CO2激光治療,方法同觀察組,每4周治療1次,連續(xù)治療1～4次。

1.3 觀察指標(biāo) (1)血清學(xué)指標(biāo):治療前及治療16周后采集患兒外周靜脈血3 mL,靜置30 min后,以3 000 r/min離心15 min,取上清液。采用ELISA檢測血清EGFL7(ELISA試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司,批號:20180124、20181015、20190907)、HIF-1α(ELISA試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司,批號:20180401、20190126、20190831)、MMP9(ELISA試劑盒購自上海源葉生物科技有限公司,批號:18021301、18122403、19101702)、TIMP-1(ELISA試劑盒購自上海源葉生物科技有限公司,批號:18030906、19012704、19121602)水平,儀器為BioTek公司生產(chǎn)的ELx800型酶標(biāo)儀,均嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作。(2)不良反應(yīng):比較兩組患者治療 16周內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括局部腫脹、局部紅斑、色素沉著等。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 兩組患兒于治療16周后及治療1年后分別進(jìn)行近期療效評估與遠(yuǎn)期療效評估。參照Achauer等[6]制訂的4級評分法進(jìn)行評估,Ⅰ級為瘤體體積縮小或顏色消退<1/4,Ⅱ級為瘤體體積縮小或顏色消退≥1/4但<1/2,Ⅲ級為瘤體體積縮小或顏色消退≥1/2但<3/4,Ⅳ級為瘤體體積縮小或顏色消退≥3/4或完全消退。治療有效率=(Ⅲ級+Ⅳ級)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示,組間和組內(nèi)的比較分別采用兩獨立樣本t檢驗與配對t檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示,組間比較采用χ2檢驗或Yates連續(xù)性校正。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒近期療效與遠(yuǎn)期療效的比較 觀察組患兒的近期治療有效率與遠(yuǎn)期治療有效率分別為87.27%(48/55)、98.18%(54/55),對照組患兒的近期治療有效率與遠(yuǎn)期治療有效率分別為65.45%(36/55)、85.45%(47/55),觀察組近期治療有效率與遠(yuǎn)期治療有效率均高于對照組(χ2=7.253,P=0.007;χ2=5.930,P=0.015)。

2.2 治療前后兩組患兒血清EGFL7、HIF-1α、MMP9和TIMP-1水平的比較 治療前,兩組患兒的血清EGFL7、HIF-1α、MMP9和TIMP-1水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組患兒的血清EGFL7、HIF-1α、MMP9水平均低于治療前,且觀察組患兒的上述指標(biāo)水平均低于對照組(均P<0.05);兩組患兒的血清TIMP-1水平均高于治療前,且觀察組患兒的血清TIMP-1水平高于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組患兒血清EGFL7、HIF-1α、MMP9和TIMP-1水平的比較(x±s,pg/mL)

2.3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 兩組患兒治療過程中均出現(xiàn)局部腫脹、局部紅斑及色素沉著,但均不影響治療進(jìn)程,未出現(xiàn)肝腎功能損害等嚴(yán)重不良事件。兩組患兒局部腫脹、局部紅斑、色素沉著的發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n(%)]

3 討 論

IH是由于胚胎期存在局部血管組織增生而形成的先天性良性腫瘤,其發(fā)病部位主要位于皮膚與軟組織,表現(xiàn)為鮮紅血管斑塊或結(jié)節(jié),既往也被稱為草莓狀血管瘤[7]。該病病因復(fù)雜,母親年齡大、多胎妊娠、前置胎盤、先兆子癇、早產(chǎn)、低出生體重、遺傳等因素均與該病的發(fā)生有關(guān)[8]。IH在新生兒出生后3周即可被觀察到,早期皮損主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管擴(kuò)張、擦傷樣斑片、充血性斑片等,一般在出生后6個月內(nèi)瘤體迅速增殖,可能會造成局部組織損傷、感染、潰瘍、出血、疼痛、功能障礙等,出生后6～12個月逐漸進(jìn)入穩(wěn)定期,出生12個月后瘤體逐漸消退。但I(xiàn)H存在個體差異,僅部分患兒的瘤體可自行消退(消退緩慢),部分IH患兒存在瘤體消退不完全,且即使IH可未經(jīng)治療而實現(xiàn)消退,仍有不少患兒殘留皮膚與皮下組織退行性改變,如皮膚松弛、瘢痕、色素減退斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張等,嚴(yán)重者甚至可造成外觀畸形、功能障礙,嚴(yán)重影響患兒身心健康[9]。以往對于IH患兒,醫(yī)師多建議進(jìn)行隨訪觀察,隨著對IH研究的不斷深入,以及醫(yī)療技術(shù)與理念的不斷發(fā)展,目前大多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為早期對IH患兒進(jìn)行積極有效的干預(yù),能避免后期殘存改變,縮短自然病程,減少并發(fā)癥的發(fā)生。目前IH的治療方法較多,包括藥物治療、放療、同位素治療、冷凍療法、激光療法、手術(shù)等,各方法均有一定的治療效果,但也存在各自的缺陷,具體采用何種治療手段需要結(jié)合IH的位置、面積、深度等做出合理選擇[10-12]。

激光療法是治療IH的常用手段之一,其治療目標(biāo)是控制瘤體生長,促進(jìn)其消退[13]。傳統(tǒng)的CO2激光通過切割病變組織去除瘤體,從而發(fā)揮治療效果,但容易遺留瘢痕,目前臨床已不再使用。超脈沖CO2激光波長為10.6 μm,該波段激光對水的吸收率高,由于人體皮膚組織含大量的水,因此該波段激光的組織穿透深度較淺,不易造成深層組織損傷。普通激光由于輸出能量低,易產(chǎn)生焦痂并通過熱傳導(dǎo)對周圍正常組織造成損傷,而超脈沖CO2激光治療由于激光脈沖寬度小于皮膚組織的熱弛豫時間,能防止其損傷周圍正常組織,且超脈沖CO2激光能在極短時間內(nèi)向靶組織提供足夠的能量,使組織氣化并去除瘤體,其還具有封閉血管和止血作用,瘤體去除后于基底層小功率碳化一層封閉創(chuàng)面,可形成保護(hù)層,不易發(fā)生感染[14-15],但治療后存在毛細(xì)血管病變部位殘留的風(fēng)險。磁敷療法是利用磁力線作用,促使腫瘤血管形成血栓,中斷腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng),導(dǎo)致瘤體萎縮、消退,但起效慢、治療時間長[16]。本研究結(jié)果顯示,觀察組近期治療有效率與遠(yuǎn)期治療有效率均高于對照組(均P<0.05),且兩組患兒治療期間局部腫脹、局部紅斑、色素沉著的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),這提示超脈沖CO2激光聯(lián)合磁敷療法能有效提高淺表型增殖期IH患兒的治療效果,但不會增加患兒不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險,安全性較高。

研究表明,IH是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生、血管生成因子與抑制因子失衡所致[17]。MMP家族是一類高度保守的、活性依賴于鋅離子與鈣離子的蛋白水解酶家族,其不僅能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的釋放,刺激血管生成,而且能降解血管瘤生長的天然屏障(細(xì)胞外基質(zhì)),參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑等病理生理損傷進(jìn)程,進(jìn)一步促進(jìn)血管生成[18]。其中MMP9在IH的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用,其可降解細(xì)胞外基質(zhì)成分,促進(jìn)血管生成,在IH中呈高表達(dá)狀態(tài)[19]。TIMP-1是MMP9的抑制劑,能特異性阻斷MMP9與其底物結(jié)合,形成酶抑制劑復(fù)合物,進(jìn)而特異性抑制MMP9的活性[20]。EGFL7是一種分泌型血管生成因子,在生理性與病理性血管管腔形成與功能完善過程中起著重要作用[21]。HIF-1α是細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下產(chǎn)生的一種核轉(zhuǎn)錄因子,可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生成內(nèi)皮細(xì)胞生長因子與基質(zhì)細(xì)胞衍生因子 1,促進(jìn)新生血管的形成[22]。隨著血管瘤的迅速增生,血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖可能會引發(fā)缺血缺氧,導(dǎo)致細(xì)胞中HIF-1α高表達(dá),參與血管生成。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組患兒的血清EGFL7、HIF-1α、MMP9水平均低于治療前與對照組,血清TIMP-1水平均高于治療前與對照組(均P<0.05)。其原因可能是激光治療產(chǎn)生的熱效應(yīng)可封閉血管、縮小瘤體,而磁敷療法通過磁力線作用可中斷瘤體營養(yǎng)供應(yīng),促使其萎縮,二者聯(lián)用能有效抑制多種促血管生成因子表達(dá),通過調(diào)節(jié)血清EGFL7、HIF-1α、MMP9、TIMP-1水平,促進(jìn)瘤體消退,提高臨床療效。

綜上所述,相比于單純超脈沖CO2激光治療,超脈沖CO2激光聯(lián)合磁敷療法可提高淺表型增殖期IH患兒的治療效果,安全性較高,其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清EGFL7、HIF-1α、MMP9和TIMP-1水平有關(guān)。但本研究為單中心研究,且樣本量較小,結(jié)論有待大樣本量、多中心的前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證。