秦永根 蔡立剛 董佳麗 賈瑞秀
[摘要] 目的 探討小劑量促紅細胞生成素治療急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者的效果及其作用機制。方法 選取杭州市第九人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的116 例AMI 患者,依據(jù)治療方式的不同分為試驗組和對照組,每組各58 例,對照組接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)手術(shù)及相關(guān)基礎治療措施的為對照組,試驗組在此基礎上同時給予小劑量促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)治療,對比兩組患者PCI 術(shù)后心肌灌注(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)分級、PCI 術(shù)后即刻與術(shù)后不同時間肌酸激酶(creatine kinase,CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、血清內(nèi)皮細胞微粒(endothelial microparticle,EMPs)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)、內(nèi)皮素(endothelin-1,ET-1)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、一氧化氮(nitric oxide,NO),術(shù)后12 個月比較兩組患者的不良心血管事件的發(fā)生率。結(jié)果 試驗組和對照組PCI 術(shù)后的TIMI 分級比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);術(shù)后即刻,試驗組和對照組的CK、CK-MB、LDH、AST 比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);術(shù)后48h,試驗組的CK、CK-MB、LDH、AST 均低于對照組(P<0.05);術(shù)后即刻,試驗組和對照組的EMPs、MMP-9、ET-1、SOD、MDA、NO 水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);術(shù)后3d,試驗組的EMPs、ET-1 均低于對照組(P<0.05),SOD 水平高于對照組(P<0.05);術(shù)后12 個月,試驗組的不良心血管事件發(fā)生率8.62%低于對照組的22.41%(P<0.05)。結(jié)論 EPO 聯(lián)合基礎療法治療AMI 患者有利于減輕心肌損傷、減輕氧化應激對心肌造成的損傷,降低不良心血管事件的發(fā)生率。
[關(guān)鍵詞] 促紅細胞生成素;急性心肌梗死;心肌損傷;經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)
[中圖分類號] R541? ?[文獻標識碼] A? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.022
急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是由冠狀動脈血流中斷導致的心肌缺血壞死[1]。研究表明[2-3],血管內(nèi)皮損傷、氧化應激和血小板活化以多種方式參與AMI 的發(fā)生。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是該病首選的治療方法,它可以實現(xiàn)缺血心肌的早期再灌注,是治療AMI 的有效手段,但是一些患者在PCI 治療期間伴有血管內(nèi)皮損傷、斑塊脫落,易導致PCI 術(shù)后無回流或再狹窄[4]。曲美他嗪可改善心肌能量代謝,對心肌起保護作用,且不影響心臟血液動力學參數(shù),是AMI 患者首選治療藥物。然而,其引起的不良反應逐漸限制了其應用[5]。促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)是一種糖蛋白類激素,主要在腎臟分泌,其能促進紅細胞增殖和分化,并維持紅細胞的血液數(shù)量[6]。有研究對AMI 患者PCI 術(shù)后予6000IU 的EPO 治療,發(fā)現(xiàn)其可以改善患者的左心功能、減少心肌梗死面積等[7]。對于AMI 患者,EPO是否可以顯著改善心肌功能尚存在爭議。本研究旨在探討小劑量EPO聯(lián)合基礎療法對AMI患者的作用機制,旨在為AMI 的臨床治療方案提供參考。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性隨機選取杭州市第九人民醫(yī)院2019 年2月至2022年5 月心血管內(nèi)科收治的116例AMI患者,采用隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組,每組各58例。納入標準:①AMI 患者的診斷標準參考《2019年急性心肌梗死診斷和治療指南》[8]中的標準,均屬于急性ST 段抬高型心肌梗死;②患者具有典型的胸痛發(fā)作,時間超過30min,含服硝酸甘油不能緩解;③患者入院后經(jīng)心電圖檢查確診,肢體導聯(lián)ST 段抬高幅度≥0.1mV,胸前導聯(lián)ST 段抬高幅度≥0.2mV,起病至入院治療時間<12h;④本研究獲得患者家屬的知情同意。排除標準:①惡性腫瘤患者;②肺源性心臟病;③伴有嚴重的肝腎功能障礙、全身感染性疾病;④先心病、新瓣膜疾??;⑤近6 個月內(nèi)具有腦血管病史;⑥對本研究應用藥物具有嚴重的過敏反應。試驗組患者年齡47~75 歲,平均(61.0±7.3)歲;其中男31 例、女27 例;對照組患者年齡45~75歲,平均(62.4±8.1)歲;其中男36 例、女22 例,兩組患者的年齡、性別等資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性,兩組患者的基線資料比較見表1。本研究已通過杭州市第九人民醫(yī)院倫理委員會審批(倫理審批號:2022-038)。
1.2 方法
1.2.1 PCI 治療方法 應用SIEMENSANGIOSTAR數(shù)字減影血管造影系統(tǒng)(德國),用Seldinger 方法從橈動脈途徑進行冠狀動脈造影,造影劑使用非離子性ULTRAVIST,結(jié)合心電圖心肌梗死部位確定梗死相關(guān)血管,行球囊擴張后在梗死相關(guān)血管上展開,然后放置支架。
1.2.2 藥物治療 PCI 術(shù)前予對照組阿司匹林300mg/d,口服1 個月后改用維持劑量100mg/d。同時服用氯吡格雷75mg/d 至少1 年。根據(jù)情況服用其他降脂藥,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,β 受體阻滯劑和其他二級預防藥物。實驗組在對照組的基礎上給予小劑量EPO 治療,術(shù)后1、3、5d 將3000IU 溶于50ml0.9%NaCl 溶液中靜滴,其他基本治療保持不變。
1.2.3 觀察指標及檢測方法 比較兩組患者PCI 術(shù)后心肌灌注血流分級(thrombolysis in myocardialinfarction,TIMI),TIMI 分級分為0 級:病變血管完全閉塞,無對比劑通過;1 級:少量血流通過病變血管,速度較慢;2 級:血流可以較慢的速度充盈病變冠脈的遠端,但速度很慢;3 級:病變冠脈完全再管注,3 個心動周期內(nèi)對比劑完全充盈或排空)、PCI術(shù)后即刻及術(shù)后不同時間的肌酸激酶(creatinekinase,CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、血清內(nèi)皮細胞微粒(endothelial microparticle,EMPs)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、內(nèi)皮素(endothelin-1,ET-1)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、一氧化氮(nitric oxide,NO)、術(shù)后12 個月兩組不良心血管事件的發(fā)生率。采集所有受試者治療前與治療后靜脈血液標本5ml,離心5000 轉(zhuǎn)/min,10min 后留取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CK、CK-MB、LDH 和MMP-9水平,試劑盒購自美國Beckman Coulter 公司;ELx800 型光吸收酶標儀購自美國Biotek 公司。使用日立7600 全自動生化分析儀檢測清AST 水平。使用硫代巴比妥酸比色法進行測定MDA,采用黃嘌呤氧化酶法檢測SOD 水平;采用放射免疫分析法檢測ET-1,使用化學比色法檢測NO。EMPs 檢測:采集患者靜脈血4ml,置于真空的枸杞酸鹽抗凝管中,以160g 離心10min,分離富含血小板的血漿,以1500g離心5min 分離缺乏血小板的血漿。取50μl 缺乏血小板血漿向其加入抗CD31-藻紅蛋白0.5μg、PE 標記的小鼠IgG,F(xiàn)ITC 標記的小鼠IgG(美國BD 公司)。室溫下孵育30min 后,添加緩沖液,采用流式細胞儀檢測EMPs 水平。
1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理,計量資料以均數(shù)±標準差(x s )表示,計數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]比較,采用χ2 檢驗或秩和檢驗,P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。
2 結(jié)果
2.1 兩組患者PCI 術(shù)后TIMI 分級比較
試驗組和對照組PCI 術(shù)后的TIMI 分級比較,差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.996,P>0.05),見表2。
2.2 兩組患者血清心肌酶學指標比較
術(shù)后即刻,試驗組和對照組的CK、CK-MB、LDH、AST 水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);術(shù)后48h,試驗組的CK、CK-MB、LDH、AST 均低于對照組(P<0.05),見表3。
2.3 兩組患者內(nèi)皮功能損傷及氧化應激指標比較
術(shù)后即刻,試驗組和對照組的EMPs、MMP-9、ET-1、SOD、MDA、NO 水平,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);術(shù)后48h,試驗組的EMPs、ET-1 均低于對照組(P<0.05),SOD 水平高于對照組(P<0.05),見表4。
2.4 兩組患者PCI 術(shù)后12 個月的不良血管事件發(fā)生率比較
術(shù)后12 個月,試驗組的不良心血管事件發(fā)生率8.62%低于對照組的22.41%(χ2=4.309,P<0.05),見表5。
3 討論
PCI 是AMI 臨床治療的首選,治療效果廣受認可。PCI 手術(shù)刺激以及外來物置入可能導致斑塊脫落,造成血栓形成,增加術(shù)后心血管事件的發(fā)生率。研究表明[9-10],PCI 術(shù)后給予EPO 可減少梗死面積30%,改善左室功能,PCI 術(shù)前對梗死面積的減少不明顯,此外,EPO 對改善心肌缺血具有重要作用。PCI 術(shù)后出現(xiàn)內(nèi)皮功能損傷可導致一系列心血管事件,NO、ET-1 水平變化與血管內(nèi)皮功能存在聯(lián)系[11]。氧化應激反應在維持血管內(nèi)皮功能方面發(fā)揮重要作用[12]。SOD 有清除氧自由基的作用,能降低氧化應激的程度,對心肌細胞起到一定程度的保護作用。MDA 水平可間接反映氧自由基代謝程度,與氧自由基的侵害程度相關(guān)[12-13]。EMPs 可反映血管內(nèi)皮細胞的功能,與心臟疾病的發(fā)生相關(guān)。MMP-9 主要參與體內(nèi)細胞外基質(zhì)的降解,重塑和炎癥反應,能夠影響冠心病斑塊的穩(wěn)定性[14]。AMI 的發(fā)生可加劇機體缺血和缺氧狀態(tài),使機體釋放大量EMP,而EMPs 又會作用于內(nèi)皮細胞,加速內(nèi)皮細胞損傷[15]。
本研究結(jié)果表明,試驗組患者術(shù)后EMPs、MMP-9、ET-1、SOD、MDA 和NO 水平和對照組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術(shù)后3d,試驗組的EMPs 和ET-1 明顯低于對照組,SOD 水平升高,考慮可能是EPO 動員內(nèi)皮祖細胞,從而促進增強缺血性心肌的血管生成,加速了梗死心肌的內(nèi)皮修復和再生。EPO 及其受體作用于抗凋亡信號通路,抑制其活性,減輕機體損傷。EPO 可以通過抑制下游通路的激活,抑制ET-1 的釋放,增加NO 的釋放來修復血管功能,對維持心肌細胞功能起作用。EPO通過作用于AMPK 途徑,上調(diào)抗氧化酶的表達并增強其活性,下調(diào)氧自由基的產(chǎn)生,改善機體抗氧化系統(tǒng)的功能,減少炎癥因子的產(chǎn)生。EPO 還可以上調(diào)細胞中的內(nèi)皮一氧化氮合酶,有效修復內(nèi)皮細胞,減少內(nèi)皮細胞損傷。而EMP 可影響內(nèi)皮一氧化氮合酶的產(chǎn)生并損害內(nèi)皮骨架蛋白?;诔R?guī)藥物治療,EPO 可以進一步抑制內(nèi)皮細胞的炎癥反應,減少自由基的生成,降低氧化應激,進而減少梗死面積,有利于促進內(nèi)皮修復和梗死心肌的再生[16]。
當心肌損傷發(fā)生時,心肌細胞中的大量CK 和CK-MB 進入到血液中,在許多組織中均存在LDH,尤其是心、骨骼肌和腎臟,其水平常用作心肌疾病的判斷指標[17]。AST 主要分布在肝臟、心臟和骨骼肌中,可催化氨基轉(zhuǎn)移相關(guān)反應,其活性是肝細胞和心肌損傷的指標[18]。本研究結(jié)果表明,試驗組患者術(shù)后48h CK、CK-MB、LDH 和AST 明顯低于對照組,以上可用于評價心肌的收縮功能,反映心肌受損程度。本研究發(fā)現(xiàn),EPO 聯(lián)合基礎治療可顯著改善患者的心功能,其基礎治療改善了心肌的微循環(huán)灌注和血流量,從而有效地保護了受損的心肌細胞并實現(xiàn)有效的心肌保護。在基礎治療治療的基礎上,EPO 具有抗氧化和血管再生的作用,并對心肌的內(nèi)皮修復和再生起到促進作用。術(shù)
后12 個月,試驗組患者術(shù)后的不良反應顯著少于對照組,說明EPO 通過與其受體作用后,激活抗凋亡途徑,減少心肌細胞的凋亡過程,修復缺血缺氧的心肌細胞,減少心肌梗死面積,緩解左心室重構(gòu),改善患者預后。
本研究在檢測心功能指標的基礎上還對反映內(nèi)皮功能指標以及氧化應激指標進行檢測,發(fā)現(xiàn)EPO聯(lián)合曲美他嗪可以通過抑制內(nèi)皮細胞炎癥反應,改善內(nèi)皮細胞功能,增強斑塊穩(wěn)定性,最終對心肌細胞也起到保護作用。
綜上所述,EPO 聯(lián)合基礎治療AMI 患者有利于減輕心肌損傷、減輕氧化應激對心肌造成的損傷,降低不良心血管事件的發(fā)生率。
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(收稿日期:2022–08–20)
(修回日期:2022–12–28)