張瑩瑩 郭彥聰

【摘要】 特發(fā)性膜性腎?。↖MN）是由抗體介導(dǎo)的一種腎臟特異性疾病，經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)是確診IMN的金標(biāo)準(zhǔn)，目前認(rèn)為M型磷脂酶A2受體（PLA2R）是IMN患者足細(xì)胞上的特異性靶抗原，血清中可檢測(cè)出相應(yīng)的抗體，這一發(fā)現(xiàn)徹底改變了既往膜性腎病（MN）的診斷和治療方法。本綜述將從血清抗磷脂酶A2受體抗體（PLA2R-Ab）對(duì)IMN的診斷、治療及預(yù)后的臨床意義方面進(jìn)行闡述，并探討目前尚未解決的問題。

【關(guān)鍵詞】 特發(fā)性膜性腎病 磷脂酶A2受體 1型血小板反應(yīng)蛋白7A域 利妥昔單抗

Recent Research on the Diagnostic and Therapeutic Value of PLA2R Antibody in Adult Patients with IMN/ZHANG Yingying， GUO Yancong. //Medical Innovation of China， 2023， 20（11）： -178

[Abstract] Idiopathic membranous nephropathy （IMN） is a kind of kidney-specific disease mediated by antibodies. Percutaneous renal biopsy is the gold standard for the diagnosis of IMN. At present， it is considered that M-type phospholipase A2 receptor （PLA2R） is a specific target antigen on podocytes of patients with IMN， and the corresponding antibodies can be detected in serum. This discovery has completely changed the diagnosis and treatment methods of previous membranous nephropathy （MN）. This review will expound the clinical significance of serum anti-phospholipase A2 receptor antibody （PLA2R-Ab） in the diagnosis， treatment and prognosis of IMN， and discuss the unsolved problems at present.

[Key words] IMN PLA2R Thrombospondin type-1 domain-containing 7A Rituximab

First-author's address： Graduate School Chengde Medical University， Chengde 067000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.11.041

特發(fā)性膜性腎?。↖MN）是成人（尤其是40～60歲）腎病綜合征的常見原因，在我國(guó)目前已經(jīng)成為繼IgA腎病之后最常見的病理類型[1]。盡管經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)目前仍是確診IMN的金標(biāo)準(zhǔn)，但其作為有創(chuàng)性的檢查，有一定的局限性，其相應(yīng)的禁忌證（如過度肥胖、嚴(yán)重的凝血功能異常、孤立腎等）和并發(fā)癥（如腎周血腫、感染，甚至可能會(huì)導(dǎo)致死亡），讓該診斷方法越來越不被腎內(nèi)科醫(yī)師所推薦和不被IMN患者所接受。Beck等[2]首次報(bào)道了足細(xì)胞的靶抗原M型磷脂酶A2受體（PLA2R），并證實(shí)了大約70%（26/37）的IMN患者的血清中存在PLA2R-Ab，這一抗體檢測(cè)開啟了無創(chuàng)傷診斷IMN的新紀(jì)元。相較于經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)，血清PLA2R-Ab的獲取更加簡(jiǎn)單易行，并可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)滴度變化，大量研究證實(shí)血清PLA2R-Ab在膜性腎?。∕N）患者診斷、治療及預(yù)后方面均有重要的臨床意義。但近年各學(xué)者對(duì)血清PLA2R-Ab沿用的診斷臨界值提出了不同的看法。

1 IMN患者有關(guān)的靶抗原

2009年Beck等[2]首次報(bào)道成人IMN患者的足細(xì)胞上存在靶抗原PLA2R，且在患者的血清中可檢測(cè)到相應(yīng)抗體。使僅通過血清學(xué)檢測(cè)就可確診IMN成為可能。隨后又在IMN患者中發(fā)現(xiàn)了幾種次要的足細(xì)胞自身抗原，2014年Tomas等[3]報(bào)道了1%～5%的IMN患者存在1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（THSD7A），并且認(rèn)為此抗體與癌癥有關(guān)。Hanset等[4]也證實(shí)THSD7A與癌癥相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)50%以上THSD7A陽(yáng)性的IMN患者在一年內(nèi)確診了癌癥，此抗體陽(yáng)性的癌癥患病率是PLA2R-Ab陽(yáng)性的5倍，大約有1%的IMN患者抗PLA2R抗體與抗THSD7A抗體呈雙陽(yáng)性。Sethi等[5]在2019年首次報(bào)道了5%～10%的IMN患者的靶抗原被鑒定為神經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子樣1蛋白（NELL-1），并指出其與惡性腫瘤的相關(guān)性相較于THSD7A與惡性腫瘤的相關(guān)性更強(qiáng)。2020年報(bào)道了信號(hào)素3B（SEMA3B）在抗PLA2R抗體陰性的患者中被發(fā)現(xiàn)，其與MN的活動(dòng)顯著相關(guān)，常見于兒童[6]。最近在血清PLA2R-Ab和THSD7A-Ab均陰性的IMN患者中，發(fā)現(xiàn)了原鈣粘蛋白7（PCDH7）和高溫需求蛋白A1（HTRA1），但此類抗體的發(fā)病率及臨床特征尚不明確[7-8]。

2 血清PLA2R-Ab的檢測(cè)

2.1 PLA2R分子結(jié)構(gòu) PLA2R是分子量為180 000主要存在于腎小球的足細(xì)胞上的膜受體，由胞外段、跨膜段、胞內(nèi)段三部分組成。胞外段是由十個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域組成，包括一個(gè)富含半胱氨酸（CysR）結(jié)構(gòu)域、一個(gè)Ⅱ型纖維連接蛋白（FNⅡ）結(jié)構(gòu)域和八個(gè)不同的C型凝集素樣結(jié)構(gòu)域（CTLD）。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PLA2R抗原的顯性表位僅限于CysR結(jié)構(gòu)域，其也可發(fā)生表位擴(kuò)散至凝集素結(jié)構(gòu)域1（CTLD1）、凝集素結(jié)構(gòu)域7（CTLD7）[9]。

2.2 血清PLA2R-Ab的檢測(cè)方法 血清PLA2R-Ab的檢測(cè)方法有間接免疫熒光法（IIFA）、酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、免疫印跡法（Western blot）、時(shí)間分辨熒光分析法（TRFIA）。Beck等[2]研究中應(yīng)用的是Western blot，由于其操作復(fù)雜、耗時(shí)嚴(yán)重及影響因素較多，并不適合評(píng)估大量的樣本，因此在臨床中沒有得到推廣。臨床上廣泛使用的是ELISA和IIFA，IIFA敏感度高，但是其屬于半定量的檢測(cè)，而ELISA既可定量又可定性，可以更精確的檢測(cè)出血清PLA2R-Ab滴度的變化，在臨床中的應(yīng)用更廣泛[10]。最近報(bào)道了一種新的檢測(cè)方法，即新型標(biāo)準(zhǔn)化化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定（ChLIA），在特異度相似的情況下其敏感度（83.9%）高于ELISA（73.5%），與IIFA（83.2%）相當(dāng)，并且ChLIA具備周轉(zhuǎn)快、全自動(dòng)的優(yōu)勢(shì)，因此它為更為準(zhǔn)確及快速的測(cè)定血清PLA2R-Ab提供了一種強(qiáng)有力的檢測(cè)方法[11]。

3 血清PLA2R-Ab與IMN的診斷相關(guān)性

3.1 血清PLA2R-Ab在IMN中的特異性 Beck等[2]發(fā)現(xiàn)美國(guó)人群中的IMN患者（更多的是男性）血清中PLA2R-Ab的陽(yáng)性檢出率大約是70%，中國(guó)、日本、法國(guó)、希臘報(bào)道的PLA2R-Ab在IMN患者中的陽(yáng)性檢出率各不相同，分別為68.5%、53.0%、77.8%、48.5%，但均證實(shí)了血清PLA2R-Ab在診斷IMN患者方面特異度較高[12-15]。我國(guó)Li等[16]的一項(xiàng)Meta分析報(bào)道了血清PLA2R-Ab在IMN患者中的總體診斷價(jià)值，總的敏感度為65%，特異度為97%，并且在非IMN患者中陽(yáng)性檢出率幾乎為零，進(jìn)一步證實(shí)了此抗體在診斷IMN方面其特異度極高。Bobart等[17]建議，對(duì)于腎功能正常即腎小球?yàn)V過率在60 mL/（min·1.73 m2）以上、PLA2R-Ab陽(yáng)性（通過ELISA聯(lián)合IIFA檢測(cè)，其中ELISA檢測(cè)方法使用的臨界值是2 RU/mL），且無繼發(fā)因素的患者，不需要進(jìn)行腎穿刺活檢，可以直接診斷為IMN，因?yàn)槟I穿刺活檢的結(jié)果不太可能提供改變治療的有意義的信息。但是血清PLA2R-Ab檢測(cè)并不能代替腎穿刺活檢檢查。Wiech等[18]報(bào)道血清PLA2R-Ab陽(yáng)性的IMN患者中，占比6%（12/194）的患者有除IMN以外的診斷。在比較MN和非MN患者中，血清PLA2R-Ab的特異度非常高，可以達(dá)到98%～100%。

3.2 血清PLA2R-Ab與腫瘤相關(guān)性 Tesar等[19]報(bào)道，MN患者的癌癥患病率大約為10%，最常見的是肺癌，其中有20%的患者在確診MN之前就診斷出癌癥。在我國(guó)Zhang等[20]的研究中，33%（12/36）癌癥相關(guān)MN患者的血清PLA2R-Ab和腎組織PLA2R染色（以IgG4為主）均呈陽(yáng)性?？赡茉谖覈?guó)癌癥相關(guān)的MN患者中，血清PLA2R-Ab陽(yáng)性很常見，但這需要更大量的數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。另外MN患者的年齡偏大，患惡性腫瘤的機(jī)會(huì)增加，即使血清PLA2R-Ab呈陰性，仍要常規(guī)篩查惡性腫瘤。

3.3 PLA2R-Ab與繼發(fā)性膜性腎?。⊿MN）的相關(guān)性 在個(gè)別繼發(fā)于紅斑狼瘡的MN患者血清中也檢測(cè)出PLA2R-Ab陽(yáng)性，相似的情況也發(fā)生在乙肝相關(guān)性MN患者中[5，21]。這可能是某些繼發(fā)因素導(dǎo)致PLA2R抗原的暴露，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確?？傊词寡錚LA2R-Ab陽(yáng)性也不能可靠的區(qū)分IMN和SMN，但是不可否認(rèn)的是血清PLA2R-Ab在診斷IMN方面特異度很高。

3.4 影響血清PLA2R-Ab陽(yáng)性率的因素 不同地區(qū)血清PLA2R-Ab的陽(yáng)性檢出率均不相同[2，12-15]。歸納IMN患者PLA2R-Ab陰性的原因，首先存在血清PLA2R-Ab假陰性的可能，分為以下兩種情況，（1）患者處于疾病初期：由于免疫復(fù)合物主要沉積在腎小球組織上，導(dǎo)致此抗體在血液中檢測(cè)不出或者檢測(cè)的滴度低，這種腎組織PLA2R-Ab可以檢測(cè)到而血清中PLA2R-Ab檢測(cè)不到的情況可以用腎臟的緩沖能力來解釋，循環(huán)抗體只有在超過腎臟的結(jié)合能力后血清中才會(huì)出現(xiàn)（PLA2R抗體對(duì)足細(xì)胞親和力更高），隨著病情的發(fā)展，患者血清中可在數(shù)月后檢測(cè)出PLA2R-Ab，因此解釋了聯(lián)合評(píng)估腎組織PLA2R-Ab和監(jiān)測(cè)血清PLA2R-Ab的重要性[22]。（2）患者處于疾病的緩解期：血清中PLA2R-Ab的變化在蛋白尿及其他相關(guān)臨床指標(biāo)的變化之前[23]。由于這種時(shí)間上的差異性，疾病處于緩解期而有臨床癥狀的情況下，可以造成血清中PLA2R-Ab的假陰性。其次可能存在其他的靶抗原：如上文描述的THSD7A、NELL-1等，除此之外還可能存在一些未知的靶抗原。第三點(diǎn)檢測(cè)方法不同：如上文所述，檢測(cè)方法不同會(huì)造成陽(yáng)性檢出率存在差異，Bobart等[17]提出ELISA使用較低的臨界值2 RU/mL，聯(lián)合IIFA陽(yáng)性可以提高診斷的陽(yáng)性率。因此對(duì)于血清中PLA2R-Ab陰性的患者，可通過以下幾點(diǎn)提高IMN患者診斷的陽(yáng)性率：（1）聯(lián)合腎組織PLA2R染色及IgG亞型的評(píng)估；（2）聯(lián)合其他靶抗原的檢測(cè)；（3）動(dòng)態(tài)檢測(cè)血清PLA2R-Ab的水平；④使用ELISA聯(lián)合IIF檢測(cè)方法。

3.5 PLA2R-Ab臨床診斷臨界值的研究 目前仍存在一個(gè)有爭(zhēng)議的問題：如何去認(rèn)定血清PLA2R-Ab陽(yáng)性？隨著血清PLA2R-Ab在臨床中廣泛的應(yīng)用及大量的研究證實(shí)，試劑盒規(guī)定的臨界值并不是臨床診斷IMN的最優(yōu)臨界值。國(guó)內(nèi)外學(xué)者均建議下調(diào)臨界值，Tampoia等[24]建議將血清PLA2R-Ab的臨界值下調(diào)到2.7 RU/mL，使得診斷的敏感度可提升至88.1%，但特異度仍能保持在95%以上。蔣真斌等[25]建議將血清PLA2R-Ab的臨界值設(shè)定為2.28 RU/mL，敏感度為69.3%，特異度為92.9%。目前對(duì)血清PLA2R-Ab最佳臨界值的設(shè)定尚無定論。由于血清PLA2R-Ab在不同地區(qū)的IMN患者血清中陽(yáng)性檢出率存在較大差異，因此尋找一個(gè)適合我國(guó)人群的最佳臨界值是勢(shì)在必行且有重要臨床意義的。

4 血清PLA2R-Ab與治療轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性

4.1 血清PLA2R-Ab治療指導(dǎo)價(jià)值 血清PLA2R-Ab

水平與IMN患者疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。血清PLA2R-Ab水平與尿蛋白呈正相關(guān)，與血清白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，因此抗體陽(yáng)性的患者表現(xiàn)為更大量的尿蛋白、更嚴(yán)重的低蛋白血癥、更高的血脂，更嚴(yán)重的水腫[23，26]。血清PLA2R-Ab水平變化要早于尿蛋白及其他臨床指標(biāo)的變化，Ruggenenti等[27]指出接受利妥昔單抗（RTX）治療的血清PLA2R-Ab陽(yáng)性的IMN患者，PLA2R-Ab水平減少一半的時(shí)間比尿蛋白減少一半的時(shí)間提早了10個(gè)月。血清PLA2R-Ab可作為更早期、更敏感的生物學(xué)標(biāo)志物監(jiān)測(cè)疾病的活動(dòng)及指導(dǎo)治療。

有研究提出抗體滴度小于40 RU/mL時(shí)，疾病自發(fā)緩解可能性很大，可以僅給予對(duì)癥支持治療，同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清PLA2R-Ab水平；抗體滴度大于204 RU/mL時(shí)，是開始免疫抑制療法的時(shí)機(jī)，并且抗體滴度越高，免疫抑制劑所需使用的時(shí)間越長(zhǎng)[27-28]。若是在開始免疫抑制療法的6個(gè)月內(nèi)，血清PLA2R-Ab滴度下降超過90%，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，可提前終止免疫抑制療法，若是患者抗體滴度的變化小于基數(shù)時(shí)的一半，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，可更換免疫抑制劑，在這之間可繼續(xù)應(yīng)用該藥物[29]。對(duì)于血清PLA2R-Ab陰性的IMN患者，應(yīng)用免疫抑制療法緩解的時(shí)間與對(duì)癥支持治療無顯著差異，這要更大量的數(shù)據(jù)去探討免疫抑制劑在這部分患者中的治療價(jià)值。對(duì)于已經(jīng)臨床緩解（包括自發(fā)緩解和免疫緩解）的患者，重新出現(xiàn)抗體陽(yáng)性或抗體滴度升高，與疾病復(fù)發(fā)有關(guān)[15]。Ruggenenti等[27]對(duì)已獲得緩解的血清PLA2R-Ab相關(guān)的IMN患者進(jìn)行隨訪，有13例IMN患者（13/44）復(fù)發(fā)，這些復(fù)發(fā)的患者中有10例（10/13）出現(xiàn)了血清PLA2R-Ab升高或重新出現(xiàn)PLA2R-Ab，而在未復(fù)發(fā)的患者中只有3例（3/31）存在上述情況。

對(duì)PLA2R-Ab陽(yáng)性的IMN患者哪一種治療方案更適合尚存爭(zhēng)議。目前針對(duì)血清PLA2R-Ab陽(yáng)性的IMN患者治療的臨床研究，很少依據(jù)PLA2R-Ab水平的變化去調(diào)整用藥劑量及治療時(shí)間。已知血清PLA2R-Ab的變化相較于尿蛋白更敏感，并且是IMN患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如果依據(jù)血清PLA2R-Ab的水平來調(diào)整用藥劑量或者終止治療，可能會(huì)降低治療的強(qiáng)度，從而減輕免疫抑制劑治療帶來的副作用，并改善IMN患者的預(yù)后。既然已知PLA2R-Ab與疾病的活動(dòng)有關(guān)，如果通過免疫抑制治療后的患者仍存在PLA2R-Ab陽(yáng)性，那么此類患者是否需要繼續(xù)維持免疫抑制治療直至血清抗PLA2R-Ab陰性？這也需大量的臨床研究去證實(shí)。

4.2 PLA2R-Ab預(yù)后判斷價(jià)值 PLA2R-Ab可預(yù)測(cè)IMN患者的結(jié)局。研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)于初次診斷的患者，血清PLA2R-Ab陰性的IMN患者自發(fā)緩解率高，并且血清PLA2R-Ab陽(yáng)性的患者隨著抗體滴度的升高病情會(huì)逐漸加重。總之血清PLA2R-Ab滴度越高，病情越嚴(yán)重，自發(fā)緩解率越低[23，26，30]。

血清中PLA2R-Ab的表位擴(kuò)展會(huì)導(dǎo)致IMN患者病情加重。目前已知存在上述三種抗原表位，即：CysR、CTLD1及CTLD7。有文獻(xiàn)報(bào)道：僅有CysR結(jié)構(gòu)域應(yīng)答的患者臨床表現(xiàn)輕，自發(fā)緩解率更高，進(jìn)展為終末期腎?。‥RSD）的情況減少。若是表位擴(kuò)展為CTLD1及CTLD7時(shí)，患者的臨床癥狀加重，自發(fā)緩解率降低，較容易進(jìn)展為ERSD。因此認(rèn)為發(fā)生表位擴(kuò)展是腎臟預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。PLA2R-Ab滴度與表位擴(kuò)展有很強(qiáng)的相關(guān)性，滴度越高，更容易發(fā)生表位擴(kuò)展。Seitz-Polski等[31]指出血清抗PLA2R抗體滴度為369.5 RU/mL時(shí)，表位擴(kuò)散是恒定的，但是由于樣本量較小，該閾值需要在以后更多的臨床研究中驗(yàn)證。Seitz-Polski等[32]在另一篇文獻(xiàn)中指出表位擴(kuò)展比血清PLA2R-Ab滴度更能提示IMN患者的不良預(yù)后。因此建議對(duì)于血清PLA2R-Ab水平較低，但有明顯的表位擴(kuò)散的IMN患者，應(yīng)該在診斷時(shí)即接受RTX治療（有利于逆轉(zhuǎn)表位擴(kuò)展）。如果患者血清PLA2R-Ab水平很高，但沒有表位擴(kuò)展，那么該患者可能會(huì)被觀察，而不是治療。當(dāng)然這些結(jié)論必須在進(jìn)一步的研究中去證實(shí)。

5 總結(jié)與展望

血清PLA2R-Ab在IMN患者的診斷、治療及預(yù)后方面具有重要的臨床意義。在診斷方面，血清PLA2R-Ab對(duì)IMN患者具有高度特異性，但仍需繼續(xù)深入研究適合我國(guó)人群的血清PLA2R-Ab最佳診斷臨界值；在治療方面，血清PLA2R-Ab的水平與疾病的嚴(yán)重程度及自發(fā)緩解有很強(qiáng)的相關(guān)性，治療后血清PLA2R-Ab水平降低可作為疾病緩解早期敏感的指標(biāo)，但仍要進(jìn)一步探討開始免疫抑制療法時(shí)血清中PLA2R-Ab的閾值、更適合血清PLA2R-Ab相關(guān)IMN患者的治療方法，以及依據(jù)血清PLA2R-Ab的水平調(diào)整用藥劑量或終止治療是否具有可行性。另外PLA2R表位擴(kuò)展與IMN患者的嚴(yán)重程度相關(guān)，但其進(jìn)一步的臨床價(jià)值尚不明確，有待深入研究，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)IMN患者治療的個(gè)體化。

參考文獻(xiàn)

[1] HU R，QUAN S，WANG Y，et al.Spectrum of biopsy proven renal diseases in central China： a 10-year retrospective study based on 34，630 cases[J].Scientific Reports，2020，10（1）：1-12.

[2] BECK J R L H，BONEGIO R G B，LAMBEAU G，et al.M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy[J].N Engl J Med，2009，361（1）：11-21.

[3] TOMAS N M，BECK L H，MEYER-SCHWESINGER C，et al.

Thrombospondin type-1 domain-containing 7A in idiopathic membranous nephropathy[J].N Engl J Med，2014，372（24）：2277-2287.

[4] HANSET N，AYDIN S，DEMOULIN N，et al.Podocyte antigen staining to identify distinct phenotypes and outcomes in membranous nephropathy： a retrospective multicenter cohort study[J].Am J Kidney Dis，2020，76（5）：624-635.

[5] SETHI S，DEBIEC H，MADDEN B，et al.Neural epidermal growth factor-like 1 protein （NELL-1） associated membranous nephropathy[J].Kidney Int，2020，97（1）：163-174.

[6] SETHI S，DEBIEC H，MADDEN B，et al.Semaphorin 3B-associated membranous nephropathy is a distinct type of disease predominantly present in pediatric patients[J].Kidney Int，2020，98（5）：1253-1264.

[7] SETHI S，MADDEN B，DEBIEC H，et al.Protocadherin 7-associated membranous nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2021，32（5）：1249-1261.

[8] Al-RABADI L F，CAZA T，TRIVIN-AVILLACH C，et al.Serine protease HTRA1 as a novel target antigen in primary membranous nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2021，32（7）：1666-1681.

[9] SEITZ-POLSKI B，DOLLA G，PAYR? C，et al.Epitope spreading of autoantibody response to PLA2R associates with poor prognosis in membranous nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2016，27（5）：1517-1533.

[10]方玲，顧向明，周澤紅，等.兩種方法檢測(cè)血清抗磷脂酶A2受體抗體在膜性腎病中的應(yīng)用分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2017，14（15）：2196-2198.

[11] D?HNRICH C，SASCHENBRECKER S，GUNNARSSON I，

et al.Development of a standardized chemiluminescence immunoassay for the detection of autoantibodies against human M-type phospholipase A2 receptor in primary membranous nephropathy[J].Kidney Int Rep，2020，5（2）：182-188.

[12] QIN H Z，ZHANG M C，LE W B，et al.Combined assessment of phospholipase A2 receptor autoantibodies and glomerular deposits in membranous nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2016，27（10）：3195-3203.

[13] AKIYAMA S，AKIYAMA M，IMAI E，et al.Prevalence of anti-phospholipase A2 receptor antibodies in Japanese patients with membranous nephropathy[J].Clin Exp Nephrol，2015，19（4）：653-660.

[14] POURCINE F，DAHAN K，MIHOUT F，et al.Prognostic value of PLA2R autoimmunity detected by measurement of anti-PLA2R antibodies combined with detection of PLA2R antigen in membranous nephropathy： a single-centre study over 14 years[J/OL].PLoS One，2017，12（3）：e0173201.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28257452/.

[15] PROVATOPOULOU S，KALAVRIZIOTI D，STANGOU M，et al.Circulating anti-phospholipase A2 receptor antibodies as a diagnostic and prognostic marker in Greek patients with idiopathic membranous nephropathy-a retrospective cohort study[J].Rom J Intern Med，2019，57（2）：141-150.

[16] LI W，ZHAO Y，F(xiàn)U P.Diagnostic test accuracy of serum anti-PLA2R autoantibodies and glomerular PLA2R antigen for diagnosing idiopathic membranous nephropathy： an updated Meta-analysis[J].Front Med （Lausanne），2018，26（5）：101.

[17] BOBART S A，VRIESE A D，PAWAR A S，et al.Noninvasive diagnosis of primary membranous nephropathy using phospholipase A2 receptor antibodies[J].Kidney International，2019，95（2）：429-438.

[18] WIECH T，STAHL R A K，HOXHA E.Diagnostic role of renal biopsy in PLA2R1-antibody-positive patients with nephrotic syndrome[J].Mod Pathol，2019，32（9）：1320-1328.

[19] TESAR V，HRUSKOVA Z.Autoantibodies in the diagnosis， monitoring， and treatment of membranous nephropathy[J].Frontiers in Immunology，2021，12：593288.

[20] ZHANG C，ZHANG M，CHEN D，et al.Features of phospholipase A2 receptor and thrombospondin type-1 domain-containing 7A in malignancy-associated membranous nephropathy[J].J Clin Pathol，2019，72（10）：705-711.

[21] GARCIA-VIVES E，SOL? C，MOLIN? T，et al.Antibodies to M-type phospholipase A2 receptor （PLA2R） in membranous lupus nephritis[J].Lupus，2019，28（3）：396-405.

[22] VAN D E，LOGT A E，HOFSTRA J M，et al.Serum anti-PLA2R antibodies can be initially absent in idiopathic membranous nephropathy： seroconversion after prolonged follow-up[J].Kidney International，2015，87（6）：1263-1264.

[23] XIAO C，LIU Y，ZHANG X，et al.Phospholipase-A2 receptor antibody， 24 hours proteinuria， and serum albumin as indicators of cyclophosphamide efficacy in idiopathic membranous nephropathy[J/OL].J Clin Lab Anal，2020，34（9）：e23368.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32449206/.

[24] TAMPOIA M，MIGLIUCCI F，VILLANI C，et al.Definition of a new cut-off for the anti-phospholipase A2 receptor （PLA2R） autoantibody immunoassay in patients affected by idiopathic membranous nephropathy[J].Journal of Nephrology，2018，31（6）：899-905.

[25]蔣真斌，蔡美順，董葆，等.適合中國(guó)人的抗磷脂酶A2受體抗體臨界值的界定[J].中華腎臟病雜志，2020，36（5）：379-384.

[26] BARRETT C，WILLCOCKS L C，JONES R B，et al.Effect of belimumab on proteinuria and anti-phospholipase A2 receptor autoantibody in primary membranous nephropathy [J].Nephrol Dial Transplant，2020，35（4）：599-606.

[27] RUGGENENTI P，DEBIEC H，RUGGIERO B，et al.Anti-phospholipase A2 receptor antibody titer predicts post-rituximab outcome of membranous nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2015，26（10）：2545-2558.

[28] RODAS L M，MATAS-GARC?A A，BARROS X，et al.

Antiphospholipase 2 receptor antibody levels to predict complete spontaneous remission in primary membranous nephropathy[J].Clin Kidney J，2019，12（1）：36-41.

[29] DE VRIESE A S，GLASSOCK R J，NATH K A，et al.A proposal for a serology-based approach to membranous nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2017，28（2）：421-430.

[30] RAO S，SHEN Q，WANG H，et al.The association of anti-PLA2R with clinical manifestations and outcomes in idiopathic membranous nephropathy： a meta-analysis[J].Int Urol Nephrol，2020，52（11）：2123-2133.

[31] SEITZ-POLSKI B，DEBIEC H，ROUSSEAU A，et al.

Phospholipase A2 receptor 1 epitope spreading at baseline predicts reduced likelihood of remission of membranous nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2018，29（2）：401-408.

[32] SEITZ-POLSKI B，DAHAN K，DEBIEC H，et al.High-dose rituximab and early remission in PLA2R1-related membranous nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2019，14（8）：1173-1182.

（收稿日期：2022-10-24） （本文編輯：陳韻）