胡曉波 鄭小麗 鄭志昌 李明 楊繼紅

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科,貴州 貴陽 550001)

赤紅顆粒由赤芍、川續(xù)斷、伸筋草、雞血藤、紅花、路路通等十四味中藥提取制備而成,主要功效是活血化瘀,舒筋活絡(luò),抗炎止痛[1-3]。在臨床上主要用于風(fēng)濕痹痛,關(guān)節(jié)疼痛,手腳冰冷[4-6]。該驗方需要患者自行煎煮后才可使用,在使用方式及保存等方面存在很多不方便,進(jìn)而影響到藥物使用過的依從性以及療效,為了方便患者使用將該驗方研制成顆粒劑,用水溶解后即可使用,顆粒劑不僅方便使用、提高患者用藥的依從性,而且劑量準(zhǔn)確提高藥物治療的效果[7]。通過對赤紅顆粒制備工藝的考察和篩選,得到赤紅顆粒的規(guī)?；a(chǎn)工藝,并對顆粒流動性進(jìn)行了研究,制備了中試樣品,以期為赤紅顆粒的進(jìn)一步規(guī)?；a(chǎn)和市場化提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

1 儀器與材料

1.1實驗儀器 粉碎機GF300(上海天祥建臺制藥廠)、1000L直筒提取罐(浙江溫兄機械閥業(yè)有限公司)、外循環(huán)雙效濃縮器WSX-1.0(浙江溫兄機械閥業(yè)有限公司)、槽型混合機CH200A(江陰市華力干燥設(shè)備有限公司)、搖擺制粒機K-160型(江陰市大創(chuàng)機械制造有限公司),振動篩分機ZSF-1型(天津市云飛機械有限公司)、顆粒分裝機DXDK40II(天津市三橋包裝機械股份合作公司);Ultimate 3000高效液相色譜儀(美國賽默飛公司),分析天平:LIBROR AEL-160型萬分之一電子分析天平,TG332A型十萬分之一分析天平,HS10260D(功率260w,頻率40KHz)型超聲清洗儀;芍藥苷(110736-200424)對照品購于中國食品藥品檢定研究院,甲醇為色譜純,其它試劑為國產(chǎn)分析純。

1.2實驗材料 赤芍、川續(xù)斷、伸筋草、雞血藤、紅花、路路通等十四味中藥(購自貴陽同濟堂藥業(yè)有限公司),預(yù)膠化淀粉為藥用。

1.3制備 以上十四味,加水煎煮2次,2 h/次,合并煎液,濾過,濾液濃縮至清膏,加預(yù)膠化淀粉適量,制成顆粒,干燥,分裝成100袋,即得。

2 方 法

表1 藥材吸水率試驗結(jié)果

2.2加水量的篩選 選擇加水量作為考察因素進(jìn)行試驗,赤紅藥材粗粉中加入不同體積水,按相同方法提取后,照含量測定方法依法測定芍藥苷含量[8-12]。見表2。

表2 加水量對芍藥苷含量的影響

2.3稠膏比重的篩選 通過目測法觀察不同稠膏比重時混合物色澤均勻性、制粒效果來確定稠膏比重。見表3。

表3 赤紅顆粒稠膏比重對混合效果的影響

2.4混合制軟材工藝研究 分別考察赤紅浸膏與輔料混合時間的不同對芍藥苷含量測定的影響。見表4。

表4 混合制軟材時間對芍藥苷含量的影響

2.5混合制軟材時間的驗證 我們在小試研究的基礎(chǔ)上,根據(jù)小試試驗的試驗數(shù)據(jù),按處方量擴大10倍量(批號:20210301、20210302、20210303),于兩個不同取樣點取樣,測試混合均勻性[13-16]。見表5。

表5 三批中試產(chǎn)品混合效果檢測表

2.6赤紅顆粒規(guī)?；a(chǎn)工藝 根據(jù)以上小試及中試試驗研究結(jié)果,確定赤紅顆粒中試生產(chǎn)主要工藝及參數(shù)為表6。

表6 規(guī)?；a(chǎn)工藝表

2.7顆粒流動性的研究 采用固體漏斗法測定休止角[17-18]:將漏斗固定于水平放置的坐標(biāo)紙上,高度適宜(約3 cm),小心將顆粒沿漏斗內(nèi)壁倒入最上面的漏斗中,直到顆粒在坐標(biāo)紙上形成的藥粉錐體尖端接觸到最下面漏斗口為止,測出圓錐底部直徑,按下列公式計算出休止角α: tgα= 錐體高(h)/錐體半徑(r)。結(jié)果表明本顆粒的休止角均小于40°,說明顆粒流動性良好,不必添加其他輔料。見表7。

表7 休止角測定表

2.8中試樣品制備及檢測 按照上述處方和工藝條件,在GMP車間中試三批中試樣品(批號為20210301,20210302,20210303),并按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行全檢。見表8。

表8 三批樣品全檢表

2.9中試樣品得率 中試樣品得率如表9所示,結(jié)果表明,在“赤紅顆?！痹に嚨幕A(chǔ)上,結(jié)合生產(chǎn)情況所制得的中間體收率及成品率均在94%(扣除細(xì)粉率)以上,三批產(chǎn)品均符合擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高草案各項指標(biāo)要求。

表9 三批中試產(chǎn)品試驗得率表

3 討 論

痹癥是因風(fēng)寒、濕熱、痰淤阻滯經(jīng)絡(luò)使得氣血津液運行不暢而引起的關(guān)節(jié)腫脹疼痛、酸楚麻木、甚至活動不利為主要癥狀的臨床癥候綜合征[19],在治療上以活血化瘀為主[20-21]。由赤芍、川續(xù)斷、伸筋草等十四味中藥材組成的經(jīng)驗方在治療痹癥中療效確切,現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床,但該藥方需要患者自行煎煮之后才能使用,使用以及攜帶都不方便,降低了患者的依從性,將該驗方研制成顆粒劑這樣一個固體制劑,不僅便于使用,而且便于攜帶和存儲[18]。

通過對吸水率試驗,結(jié)果顯示,赤紅處方混合藥材吸水率為183%,故在第一次加水煎煮藥材時,應(yīng)按183%的加水量進(jìn)行煎煮。

加水量篩選試驗中采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行ANOVA檢驗,統(tǒng)計分析結(jié)果顯示加水量對芍藥苷含量無顯著性影響,為了節(jié)約能源,降低生產(chǎn)成本,以6倍加水量為本工藝藥材煎煮的加水量。

原制備工藝未明確給出稠膏比重,而稠膏比重是制備工藝中重要的工藝參數(shù)之一,其大小直接影響中間體的總混合及制軟材效果[22-23]。稠膏比重篩選試驗數(shù)據(jù)說明赤紅顆粒稠膏比重在1.20～1.30(80℃)范圍,混合制粒效果較好,即:外觀色澤均勻,未見塊狀物,軟材捏之成團,觸之即散,制粒成形,鋪盤顆粒不變形,故將稠膏比重定為1.20～1.30(80℃)。

本產(chǎn)品生產(chǎn)工藝關(guān)鍵點是混合工序,我們除對稠膏比重進(jìn)行篩選外,還對混合時間進(jìn)行了研究[24-25]。在混合制軟材工藝研究中,試驗數(shù)據(jù)顯示從混合的時間看,混合5 min測定芍藥苷的含量結(jié)果,含量不一致,說明混合還不夠均勻;混合10 min、15 min、20 min測定芍藥苷的含量,測定結(jié)果趨于一致,說明混合均勻。另外,混合制軟材時間的驗證試驗數(shù)據(jù)表明混合時間為15 min,兩個取樣點含量均一,即混合均勻,達(dá)到工藝要求。故,確定赤紅浸膏與輔料混合制軟材時間為15 min。

通過對工藝條件的篩選,最后確定赤紅顆粒的生產(chǎn)工藝參數(shù)為:赤芍、川續(xù)斷、伸筋草等十四味中藥材加6倍量水,煎煮2次,2 h/次,合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對密度為1.20～1.30(80℃)的稠膏,加入預(yù)膠化淀粉混合15 min制軟材,制粒、干燥,篩分、整粒、包裝,即得。

通過三批產(chǎn)品的工藝驗證及質(zhì)量全檢,按照篩選的工藝參數(shù)制成的赤紅顆粒,質(zhì)量完全符合企業(yè)擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),可用于赤紅顆粒的規(guī)?；a(chǎn)。