王 妹 程 思 李宜偉 李 紅 張丹丹,3

背外側(cè)前額葉在安慰劑效應(yīng)中的作用：社會(huì)情緒調(diào)節(jié)研究*

王 妹1,2程 思2李宜偉1李 紅1張丹丹1,3

(1四川師范大學(xué)腦與心理科學(xué)研究院, 成都 610066) (2深圳大學(xué)心理學(xué)院/磁共振成像中心, 深圳 518060) (3深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院, 深圳 518055)

為考察安慰劑效應(yīng)在情緒調(diào)節(jié)中的腦機(jī)制, 本研究以社會(huì)排斥圖片為情緒誘發(fā)材料誘發(fā)社會(huì)疼痛, 采用經(jīng)顱磁刺激技術(shù)(transcranial magnetic stimulation, TMS)激活背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC), 并使用事件相關(guān)電位觀測TMS對(duì)安慰劑下調(diào)社會(huì)疼痛的影響。實(shí)驗(yàn)以“TMS組別” (DLPFC組、控制組)為被試間變量, “安慰劑條件” (安慰劑、非安慰劑)為被試內(nèi)因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn), DLPFC組(= 50)比控制組(= 50)在安慰劑條件下報(bào)告的負(fù)性情緒更弱, 反映情緒體驗(yàn)強(qiáng)度的晚正成分的波幅也更低, 上述組間差異在非安慰劑條件不顯著。結(jié)果還表明, DLPFC組比控制組更相信安慰劑的效果, 愿意花更多的錢來購買安慰劑。此外相關(guān)結(jié)果發(fā)現(xiàn), 由DLPFC激活導(dǎo)致的安慰劑效應(yīng)增強(qiáng)可有效降低社交焦慮傾向被試的負(fù)性社會(huì)情緒。本研究是結(jié)合腦調(diào)控和腦觀測技術(shù)探討安慰劑情緒調(diào)節(jié)腦機(jī)制的首次嘗試, 研究發(fā)現(xiàn)不但揭示了DLPFC在安慰劑調(diào)節(jié)情緒過程中的重要因果作用, 還為臨床治療以情緒失調(diào)為主要癥狀的抑郁焦慮等精神障礙患者提供了腦調(diào)控干預(yù)的可行性腦靶點(diǎn)。

背外側(cè)前額葉, 安慰劑效應(yīng), 社會(huì)疼痛, 社會(huì)排斥, 情緒調(diào)節(jié), 經(jīng)顱磁刺激

1 引言

近年在新冠疫情影響下, 親友離世或分離、居家隔離、失業(yè)等負(fù)性社會(huì)事件頻發(fā), 人們出現(xiàn)焦慮不安、抑郁失落等不良心理反應(yīng)的頻率增高(Brooks et al., 2020; Holt-Lunstad, 2021)。這些負(fù)性事件會(huì)給我們帶來類似于生理疼痛的負(fù)性情緒體驗(yàn), 這種感受被稱為“社會(huì)疼痛” (social pain)。由人際關(guān)系遭到破壞或人際交往問題導(dǎo)致的社會(huì)疼痛是抑郁、焦慮等情緒失調(diào)和情緒障礙的重要誘發(fā)因素(Durodié & Wainwright, 2019; Lau & Waters, 2017; Xiang et al., 2020)。社會(huì)疼痛的緩解方式包括主動(dòng)的情緒調(diào)節(jié)和自動(dòng)化的情緒調(diào)節(jié)。主動(dòng)情緒調(diào)節(jié)是指個(gè)體根據(jù)情緒調(diào)節(jié)目標(biāo)有意識(shí)地改變情緒, 而自動(dòng)化情緒調(diào)節(jié)指個(gè)體受到目標(biāo)驅(qū)動(dòng)對(duì)情緒反應(yīng)進(jìn)行的無意識(shí)地改變(Braunstein et al., 2017)。在主動(dòng)情緒調(diào)節(jié)方面, 已經(jīng)有大量研究積累了較豐富的認(rèn)知和腦機(jī)制知識(shí), 例如先前圍繞著認(rèn)知重評(píng)和分心策略進(jìn)行的社會(huì)疼痛情緒調(diào)節(jié)研究(He et al., 2018, 2020; Li et al.,2022; Zhao et al., 2021)。與主動(dòng)情緒調(diào)節(jié)相比, 自動(dòng)化情緒調(diào)節(jié)不涉及自上而下的控制過程(Braunstein et al., 2017), 能在較少消耗認(rèn)知資源的情況下調(diào)節(jié)負(fù)性情緒(Yuan et al., 2022)。然而目前采用自動(dòng)化方法下調(diào)情緒的實(shí)證性研究還非常少, 因此這是本研究的考察重點(diǎn)。揭示自動(dòng)化情緒調(diào)節(jié)的認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制, 不僅能從理論上豐富情緒調(diào)節(jié)的理論體系, 還能從臨床上指導(dǎo)治療以情緒調(diào)節(jié)障礙為核心癥狀的神經(jīng)和精神疾病患者, 改善他們的情緒和心境。

安慰劑是一種效果良好的、無副作用的自動(dòng)化情緒調(diào)節(jié)方法(Braunstein et al., 2017; Ellingsen et al.,2013; Wager et al., 2004)。安慰劑效應(yīng)(placebo effect)指：個(gè)體接受惰性物質(zhì)或程序的治療并對(duì)自身狀況產(chǎn)生積極預(yù)期, 從而使癥狀得到緩解的過程(Colloca & Barsky, 2020)。根據(jù)情緒調(diào)節(jié)的目標(biāo)的性質(zhì)(外顯和內(nèi)隱)以及情緒改變過程的性質(zhì)(自動(dòng)化和控制化)這兩個(gè)維度, 可以將情緒調(diào)節(jié)分為四類(Braunstein et al., 2017)。安慰劑效應(yīng)是指個(gè)體明確相信“所接受的治療能有效地改善情緒”的預(yù)期, 但情緒調(diào)節(jié)的過程無需主動(dòng)控制功能參與(Wager & Atlas, 2015), 因此屬于外顯、自動(dòng)化的情緒調(diào)節(jié)方式。大量的臨床研究表明, 安慰劑可節(jié)約治療成本, 緩解臨床癥狀, 尤其在疼痛、帕金森病、焦慮癥和抑郁癥的治療中發(fā)揮了明顯療效(Price et al., 2008; Wager & Atlas, 2015)。目前最常用的安慰劑效應(yīng)的誘發(fā)方式之一是通過“預(yù)期”建立安慰劑鎮(zhèn)痛或情緒調(diào)節(jié)的目標(biāo)(Colloca & Barsky, 2020)。預(yù)期指雖然病患或被試接受的治療是沒有實(shí)際治療效果的, 但醫(yī)師或?qū)嶒?yàn)者卻告知他們正在接受的治療可有效鎮(zhèn)痛或者調(diào)節(jié)負(fù)性情緒, 從而使病患或被試建立所接受的治療(實(shí)際是安慰劑)能鎮(zhèn)痛或調(diào)節(jié)情緒的預(yù)期信念(Meyer et al., 2015, 2018; Schienle et al., 2014)。例如, 在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域, Wager等(2004)在實(shí)驗(yàn)前告知被試將參與一項(xiàng)新型鎮(zhèn)痛藥膏(實(shí)際上是安慰劑)的腦機(jī)制研究, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), “鎮(zhèn)痛藥膏”實(shí)驗(yàn)組被試的疼痛感受主觀評(píng)分明顯降低。又如在情緒調(diào)節(jié)領(lǐng)域, Schienle等(2014)讓惡心敏感度高的被試在服用了“可減少惡心癥狀”的口服藥丸(實(shí)際上是安慰劑)之后再觀看厭惡圖片, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)與控制條件相比, 被試在對(duì)安慰劑產(chǎn)生了預(yù)期的條件下, 報(bào)告的厭惡圖片的惡心程度顯著下降。

揭示安慰劑效應(yīng)的神經(jīng)機(jī)制是利用安慰劑效應(yīng)的重要基礎(chǔ)(Ashar et al., 2017)。目前安慰劑神經(jīng)機(jī)制的研究主要在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域開展, 因?yàn)殒?zhèn)痛是安慰劑應(yīng)用最廣、效果最受認(rèn)可的領(lǐng)域(Colloca, 2019; Fu et al., 2021; Linnman et al., 2018; Tu et al., 2021)。首項(xiàng)研究來自于Wager等(2004)的功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)研究, 實(shí)驗(yàn)包含疼痛預(yù)期(疼痛警告線索出現(xiàn))以及疼痛體驗(yàn)(電擊和熱痛的施加)兩個(gè)階段。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 在安慰劑鎮(zhèn)痛過程中, 背外側(cè)前額葉(dorsal prefrontal cortex, DLPFC)和眶額葉在疼痛預(yù)期階段的激活水平與被試主觀報(bào)告的疼痛強(qiáng)度以及疼痛體驗(yàn)階段丘腦、前扣帶回和腦島等疼痛感知腦區(qū)的激活水平均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。該研究還發(fā)現(xiàn), 疼痛預(yù)期階段上述前額葉腦區(qū)的激活與負(fù)責(zé)疼痛下行調(diào)控的中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray, PAG)的激活呈正相關(guān)。另外, Lui等(2010)同樣發(fā)現(xiàn)與非安慰劑條件相比, 安慰劑條件下DLPFC在疼痛施加前的預(yù)期階段激活增加。目前不少證據(jù)表明, 雙側(cè)DLPFC均參與了安慰劑鎮(zhèn)痛過程(Kong et al., 2013; Krummenacher et al., 2010; 見綜述Atlas & Wager, 2014)。但也有學(xué)者指出, 右側(cè)DLPFC (right DLPFC,rDLPFC)在安慰劑效應(yīng)中發(fā)揮著更關(guān)鍵的作用。例如有研究發(fā)現(xiàn), rDLPFC比左側(cè)DLPFC (left DLPFC,lDLPFC)在安慰劑條件下的激活水平更高(Kong et al., 2007; Lui et al., 2010; Wager et al., 2004)。更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn), rDLPFC主要參與疼痛預(yù)期加工(Amanzio et al., 2013), 該腦區(qū)的激活與預(yù)期的表征和維持相關(guān)(Tu et al., 2021)。

目前對(duì)安慰劑效應(yīng)神經(jīng)機(jī)制的了解大多來自神經(jīng)影像學(xué)研究, 這類研究本質(zhì)上屬于相關(guān)研究(Ellingsen et al., 2013; Schienle et al., 2014), 而采用神經(jīng)調(diào)控技術(shù)提供因果證據(jù)的研究目前非常有限(Egorova et al., 2015; Krummenacher et al., 2010; Tu et al., 2021), 我們僅發(fā)現(xiàn)了3項(xiàng)(均為鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的研究)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn), 采用低頻經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)暫時(shí)性地抑制雙側(cè)DLPFC, 會(huì)阻斷由預(yù)期誘發(fā)的安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)(Krummenacher et al., 2010)。另兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn), 采用經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)的陽極激活rDLPFC, 能顯著提高安慰劑的鎮(zhèn)痛效應(yīng)(Egorova et al., 2015; Tu et al., 2021)。上述研究均表明, rDLPFC是安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)的關(guān)鍵腦區(qū)(Amanzio et al., 2013; Ashar et al., 2017; Zunhammer et al., 2021)。

與鎮(zhèn)痛領(lǐng)域相比, 情緒調(diào)節(jié)領(lǐng)域的安慰劑研究相對(duì)較少, 針對(duì)社會(huì)疼痛緩解的研究就更少。據(jù)我們所知, 目前僅有一項(xiàng)研究探討了安慰劑對(duì)緩解社會(huì)疼痛的作用：Koban等(2017)在實(shí)驗(yàn)中要求被試觀看前男/女友的照片并回憶交往情境, 從而誘發(fā)社會(huì)疼痛, 發(fā)現(xiàn)安慰劑效應(yīng)伴隨DLPFC、腹內(nèi)側(cè)前額葉、眶額葉等腦區(qū)的激活增加, 且rDLPFC的激活水平與安慰劑組的負(fù)性社會(huì)情緒體驗(yàn)的改善呈正相關(guān), 這提示了rDLPFC在安慰劑降低社會(huì)負(fù)性情緒中的重要性。除了該社會(huì)情緒調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn), 研究者們?cè)趦H有的幾項(xiàng)安慰劑對(duì)非社會(huì)性情緒的調(diào)節(jié)效應(yīng)實(shí)驗(yàn)中, 同樣發(fā)現(xiàn)了DLPFC激活與安慰劑效應(yīng)之間的正相關(guān)關(guān)系(Benedetti, 2014; Mayberg et al., 2002; Petrovic et al., 2005; Wager & Atlas, 2015)。

安慰劑效應(yīng)能否在更加一般性的負(fù)性社會(huì)情境中(不僅限于戀人分手)發(fā)揮作用？rDLPFC是否在此自動(dòng)化情緒調(diào)節(jié)過程中起到了核心的因果作用？本研究在Koban等(2017)研究發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上, 使用TMS暫時(shí)性地激活rDLPFC, 并采用主觀情緒報(bào)告和事件相關(guān)電位作為指標(biāo), 觀測rDLPFC在安慰劑調(diào)節(jié)社會(huì)疼痛中的作用。行為層面, 我們收集被試觀看每張情緒圖片后的負(fù)性情緒評(píng)分。電生理層面, 我們結(jié)合事件相關(guān)電位(event-related potential, ERP)技術(shù)來觀測TMS的效果, 把晚正電位(late positive potential, LPP)作為安慰劑情緒調(diào)節(jié)效應(yīng)的指標(biāo)。LPP反映了人們對(duì)情緒性等突顯性信息的精細(xì)加工, 通常LPP的波幅隨著情緒刺激強(qiáng)度的增加而提升(Hajcak & Olvet, 2010; Kennedy & Montreuil, 2021)。在情緒調(diào)節(jié)研究中, LPP波幅常作為情緒調(diào)節(jié)效果的指標(biāo)(Kennedy & Montreuil, 2021)。例如先前的系列研究發(fā)現(xiàn), LPP波幅可客觀反映情緒調(diào)節(jié)的效果, 且被試的LPP波幅與他們主觀報(bào)告的負(fù)性情緒評(píng)分存在顯著正相關(guān)(He et al., 2020; Li et al., 2022; Yuan et al., 2022; Zhao et al., 2021)。同樣的, 安慰劑研究也觀察到, 安慰劑效應(yīng)伴隨著LPP波幅的降低(Guevarra et al., 2020; Meyer et al., 2015)。基于前述已有發(fā)現(xiàn), 本研究假設(shè)：TMS激活DLPFC可增強(qiáng)安慰劑調(diào)節(jié)社會(huì)疼痛的效果。具體表現(xiàn)為：在安慰劑條件下, DLPFC組相比于控制組, 被試報(bào)告的負(fù)性情緒反應(yīng)更弱, LPP波幅更低。本研究不但能深化我們對(duì)安慰劑調(diào)節(jié)社會(huì)性情緒腦機(jī)制的理解, 還能為采用TMS或tDCS等方法治療各類以情緒失調(diào)為核心的精神障礙提供神經(jīng)調(diào)控靶點(diǎn)。

2 方法

2.1 被試

本研究共招募100名大學(xué)在校本科生和研究生。所有被試均為右利手, 視力或矯正視力正常。實(shí)驗(yàn)前告知被試實(shí)驗(yàn)內(nèi)容及注意事項(xiàng), 并簽署知情同意書。本方案獲得了四川師范大學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(審查編號(hào)：2022LS012)。根據(jù)相關(guān)研究(Guevarra et al., 2020)報(bào)告的效應(yīng)量大小(η2p= 0.171), 使用G*Power 3.1.7對(duì)樣本量進(jìn)行估計(jì)(α = 0.05, β = 0.2, 重復(fù)測量方差分析, 被試內(nèi)?被試間交互作用), 兩組各含6名被試即可達(dá)到80%的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)力。因此本研究的樣本量滿足要求。

實(shí)驗(yàn)當(dāng)天被試填寫以下量表：抑郁量表(Beck Depression Inventory Second Edition, BDI-II; Beck et al., 1996)、社交焦慮量表(the Liebowitz Social Anxiety Scale, LSAS; Liebowitz, 1987)、人際反應(yīng)指針量表(the Interpersonal Reactivity Index, IRI; Davis & Association, 1980)。隨機(jī)將被試分配到控制組和DLPFC組, 兩組的年齡、性別、抑郁水平(BDI-II)、社交焦慮水平(LSAS)、共情能力(IRI)均無顯著差異(表1)。

表1 本研究兩組被試的人口學(xué)特征

注：獨(dú)立樣本檢驗(yàn)(雙尾)。表中的描述統(tǒng)計(jì)量表示為±。

2.2 實(shí)驗(yàn)材料及過程

本研究為2 (TMS組別：DLPFC組/控制組)× 2 (安慰劑條件：非安慰劑/安慰劑)的混合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì), 其中TMS組別為被試間變量, 安慰劑條件為被試內(nèi)變量。

實(shí)驗(yàn)材料社會(huì)排斥圖片庫中選取, 共采用60張社會(huì)排斥圖片(Zheng et al., 2021)。每張圖片含有一名被排斥者和3～4名排斥者。圖片中將被排斥者用紅圈圈出, 作為實(shí)驗(yàn)任務(wù)中被試觀察圖片時(shí)的“主人公”。實(shí)驗(yàn)任務(wù)分為兩個(gè)block, 將60張圖片隨機(jī)、平均分配至“非安慰劑block”和“安慰劑block”, 圖片的效價(jià)((58) = 0.01,= 0.99; 3.34 ± 0.51 vs. 3.33 ± 0.48)和喚醒度((58) = 1.05,= 0.30; 4.61 ± 0.22 vs. 4.56 ± 0.21)在兩個(gè)條件間無顯著差異(均為1～9點(diǎn)評(píng)分)。兩個(gè)block的順序在被試間平衡。

在安慰劑block開始前, 告知被試以下內(nèi)容：“百憂解”可抑制中樞神經(jīng)對(duì)5-羥色胺的再吸收, 已被驗(yàn)證可明顯緩解負(fù)性心境、改善情緒, 因此廣泛用于治療抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥及暴食癥等。目前臨床常用的百憂解為固態(tài)的白色片劑或膠囊, 該藥物雖然能治療心理疾病, 卻具有一定的副作用, 例如有時(shí)會(huì)引起腸胃道不適、厭食、神經(jīng)失調(diào)、頭痛、目眩等。近年科學(xué)家研發(fā)出了新型的液態(tài)百憂解, 初步數(shù)據(jù)表明, 改進(jìn)后的百憂解副作用降低了50%且療效提高了20%。此次實(shí)驗(yàn)的目的是深入考察該新型液態(tài)百憂解在有效降低焦慮、悲傷、厭惡等負(fù)性情緒過程中的大腦認(rèn)知機(jī)制。為保證實(shí)驗(yàn)的絕對(duì)安全, 我們不會(huì)讓你口服藥劑, 而只是采用“鼻噴”技術(shù), 讓你的鼻腔黏膜吸收極微量的藥劑。該藥量的藥效持續(xù)時(shí)間很短, 一般不超過10分鐘。在非安慰劑block開始前, 告知被試以下內(nèi)容：在這個(gè)實(shí)驗(yàn)階段, 我們會(huì)給你鼻噴生理鹽水, 主要目的是提高腦電信號(hào)的敏感性, 以便于后續(xù)的數(shù)據(jù)分析。生理鹽水對(duì)身體無傷害, 也不會(huì)對(duì)你的心理產(chǎn)生任何影響。被試并不知道, 他們?cè)谡麄€(gè)實(shí)驗(yàn)中被鼻噴的都是生理鹽水。為避免安慰劑指導(dǎo)語對(duì)非安慰劑對(duì)照任務(wù)的影響, 如被試是先“安慰劑”后“非安慰劑”的任務(wù)順序, 我們會(huì)在非安慰劑block開始前跟被試強(qiáng)調(diào), 微量鼻噴百憂解的藥效只能持續(xù)10分鐘, 現(xiàn)在藥效已經(jīng)消失了。

實(shí)驗(yàn)的主要流程如圖1A所示, 在每個(gè)block開始階段, 被試接受15 min的TMS刺激, 緊接著接受指導(dǎo)語并被鼻噴生理鹽水, 此后完成負(fù)性圖片瀏覽和評(píng)分任務(wù)。主要實(shí)驗(yàn)任務(wù)結(jié)束之后, 主試對(duì)被試進(jìn)行事后采訪, 以考察其主觀感受到的安慰劑效果：1)你認(rèn)為“液態(tài)百憂解”在實(shí)驗(yàn)中能多大程度上減輕你的不愉悅感？1～9點(diǎn)評(píng)分, 1分代表毫無效果, 9分代表效果非常顯著; 2)假設(shè)明天我們?cè)傺?qǐng)你來做相似的圖片觀看的實(shí)驗(yàn), 你愿意花多少元購買該藥品, 減輕自己實(shí)驗(yàn)中心理的不適？3)如果你在日常生活中遇到了非常不順心的事, 你愿意花多少元購買本藥品來緩解你的負(fù)性情緒？

圖片觀看任務(wù)中單試次的流程如圖1B所示, 先呈現(xiàn)200～300 ms的注視點(diǎn), 隨后呈現(xiàn)6 s的社會(huì)排斥圖片。在此期間被試需要想象自己是圖片中被紅圈圈出來的被排斥者, 體驗(yàn)自己處于該情境下的情緒狀態(tài)并在1～9點(diǎn)軸上進(jìn)行報(bào)告(1 = 一點(diǎn)也不難受, 9 = 非常難受)。每張圖片都呈現(xiàn)在液晶顯示屏的正中央, 視角為3.0 × 3.5°。圖片持續(xù)呈現(xiàn)直至被試做出情緒評(píng)分。在圖片觀看任務(wù)中記錄腦電信號(hào)。

整個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后, 告知被試真實(shí)的實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊约皩?shí)驗(yàn)中的所謂用藥均為生理鹽水。實(shí)驗(yàn)過程中沒有被試報(bào)告不良反應(yīng), 所有被試均完成了實(shí)驗(yàn)任務(wù)。

2.3 TMS參數(shù)設(shè)置

為避免由頭皮不適、儀器噪聲等引起的對(duì)心理任務(wù)的干擾, 本研究采用離線TMS刺激方案。同時(shí), 離線刺激方案更貼近臨床實(shí)踐, 具有較長時(shí)效(Li et al., 2022; Zhao et al., 2021)。

磁刺激采用經(jīng)典的“8字形”線圈, 連接M-100 Ultimate刺激系統(tǒng)(英智科技有限公司, 深圳)。依據(jù)國際腦電10/20系統(tǒng)進(jìn)行靶點(diǎn)定位, 右側(cè)DLPFC位于F4, 中央頂區(qū)位于Cz點(diǎn)(vertex; Li et al., 2022; Zhao et al., 2021)。兩組被試在TMS作用下的大腦電流分布見圖1C (SimNIBS; Thielscher et al., 2015)。

實(shí)驗(yàn)前, 先在右手運(yùn)動(dòng)區(qū)(C3)測試每個(gè)被試的靜息運(yùn)動(dòng)閾值, 后者定義為在10次刺激中至少5次可以使放松的右手拇指發(fā)生抽動(dòng)所需要的最小刺激強(qiáng)度(Schutter & van Honk, 2006)。實(shí)驗(yàn)中采用90%靜息運(yùn)動(dòng)閾值, 10 Hz重復(fù)性脈沖方案(repetitive TMS, rTMS)。每名被試在每個(gè)block開始時(shí)接受1200個(gè)脈沖刺激, 共計(jì)15 min。刺激包含30個(gè)磁場串(train), 每個(gè)串持續(xù)4 s, 串間間歇時(shí)間為26 s (Raedt et al., 2010)。

2.4 數(shù)據(jù)采集及分析

采用TMS兼容的32通道腦電放大器(博瑞康, 常州), 采樣率250 Hz。參考電極置于左側(cè)耳后乳突(TP9), 接地電極置于前額。原始腦電信號(hào)不進(jìn)行在線濾波。電極頭皮阻抗小于10 kΩ。

使用MATLAB (v2020a; The MathWorks, Inc.)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行離線分析。首先對(duì)腦電信號(hào)進(jìn)行重參考, 以全腦均值為參考電位。隨后進(jìn)行0.01～30 Hz的帶通濾波及50 Hz的陷波。以圖片呈現(xiàn)前200 ms到圖片呈現(xiàn)后6000 ms作為時(shí)間窗進(jìn)行分段, 前200 ms的平均電位用于基線校正。根據(jù)前期系列研究(Li et al., 2022; Zhao et al., 2021), 事前確定LPP的電極點(diǎn)及時(shí)間窗：LPP的平均幅度采用Pz附近5個(gè)電極點(diǎn)(P3、P4、Pz、CP1、CP2)的均值進(jìn)行度量, 分析時(shí)間窗的開始時(shí)間為經(jīng)典的P3成分結(jié)束后, 結(jié)束時(shí)間為圖片呈現(xiàn)結(jié)束, 即LPP的時(shí)間窗為1000～6000 ms。

2.5 統(tǒng)計(jì)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS Statistics 20.0 (IBM, Somers, USA)進(jìn)行。全文的描述性統(tǒng)計(jì)量表示為“均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)誤”。對(duì)負(fù)性情緒強(qiáng)度評(píng)分和LPP幅度進(jìn)行雙因素重復(fù)測量方差分析, 被試內(nèi)因素為“安慰劑條件”, 被試間因素為“TMS組別”。采用獨(dú)立樣本檢驗(yàn)分析實(shí)驗(yàn)后的采訪數(shù)據(jù)。采用Pearson相關(guān)對(duì)各因變量和被試的特質(zhì)性問卷進(jìn)行探索性的相關(guān)分析。

3 結(jié)果

3.1 負(fù)性情緒評(píng)分

安慰劑的主效應(yīng)顯著,(1, 98) = 142.6,< 0.001, η2p= 0.593：安慰劑條件下的負(fù)性情緒強(qiáng)度(3.97 ± 0.12)顯著低于非安慰劑條件(4.93 ± 0.14), 該結(jié)果說明本研究對(duì)安慰劑效應(yīng)的操縱是有效的。TMS組別的主效應(yīng)不顯著,(1, 98) = 2.0,= 0.161, DLPFC組報(bào)告的負(fù)性情緒強(qiáng)度(4.27 ± 0.18)有低于控制組(4.62 ± 0.18)的趨勢, 但不顯著。

安慰劑和TMS組別的交互作用顯著,(1, 98) = 9.5,= 0.003, η2p= 0.089 (圖2A)。簡單效應(yīng)分析表明, 在安慰劑條件下DLPFC組報(bào)告的負(fù)性情緒強(qiáng)度(3.67 ± 0.18)顯著低于控制組(4.27 ± 0.18),(1, 98) = 5.76,0.018, η2p= 0.056; 然而在非安慰劑條件下該組間差異不顯著,(1, 98) < 1：DLPFC組(4.87 ± 0.19)和控制組(4.98 ± 0.19)報(bào)告的負(fù)性情緒相當(dāng)。

圖2 主要結(jié)果。A. 被試的負(fù)性情緒強(qiáng)度評(píng)分。1～9點(diǎn)評(píng)分：1代表“一點(diǎn)也不難受”, 9代表“非常難受”。B. 腦電晚正成分(LPP)的幅度。圖中的誤差條(error bar)代表標(biāo)準(zhǔn)誤。小圓圈表示單個(gè)被試的數(shù)據(jù)。*p < 0.05, **p < 0.01。C. LPP波形圖。該波形為Pz、P3、P4、CP1和CP2的平均波幅。D. LPP的地形圖。該地形圖的呈現(xiàn)時(shí)間窗為圖片出現(xiàn)后的1～6秒的均值。

根據(jù)以上結(jié)果, 探索性考察被試的抑郁、社交焦慮水平等個(gè)體變量對(duì)負(fù)性情緒評(píng)分的影響。結(jié)果表明, 在非安慰劑條件下(= 100), 被試的社交焦慮水平越高, 報(bào)告的負(fù)性情緒越強(qiáng),= 0.219,= 0.029; 抑郁水平與負(fù)性情緒評(píng)分的相關(guān)不顯著,= ?0.024,= 0.811。在安慰劑條件下, 總體樣本依然存在社交焦慮水平與負(fù)性情緒評(píng)分的相關(guān),= 0.225,= 0.024 (= 100)。分組分析發(fā)現(xiàn), 總體樣本上的相關(guān)主要是由控制組貢獻(xiàn)的,= 0.284,= 0.045 (= 50); DLPFC組對(duì)總體樣本相關(guān)的貢獻(xiàn)較少,= 0.208,= 0.147 (= 50)。此結(jié)果提示：依賴于DLPFC的安慰劑效應(yīng)對(duì)緩解社交焦慮被試的負(fù)性情緒有所幫助。

3.2 事件相關(guān)電位

LPP波幅結(jié)果表明, 安慰劑的主效應(yīng)顯著,(1, 98) = 67.0,< 0.001, η2p= 0.406：安慰劑條件下的LPP幅度(0.99 ± 0.18 μV)顯著低于非安慰劑條件(2.74 ± 0.16 μV)。TMS組別的主效應(yīng)顯著,(1, 98) = 4.14,= 0.045, η2p= 0.040, DLPFC組的LPP幅度(1.60 ± 0.18 μV)顯著低于控制組(2.13 ± 0.18 μV)。

安慰劑和TMS組別的交互作用顯著,(1, 98) = 4.02,= 0.048, η2p= 0.039 (圖2BCD)。簡單效應(yīng)分析表明, 在安慰劑條件下DLPFC組的LPP幅度(0.51 ± 0.25 μV)顯著低于控制組(1.46 ± 0.25 μV),(1, 98) = 7.3,0.008, η2p= 0.070; 然而在非安慰劑條件下該組間差異不顯著,(1, 98) < 1：DLPFC組(2.69 ± 0.22 μV)和控制組(2.79 ± 0.22 μV)的LPP幅度相當(dāng)。

根據(jù)以上結(jié)果, 探索性考察被試的抑郁、社交焦慮水平等個(gè)體變量對(duì)LPP幅度的影響。在非安慰劑條件下(= 100), 被試的社交焦慮水平越高, 被圖片誘發(fā)的LPP幅度越大,= 0.328,= 0.001; 抑郁水平與LPP幅度的相關(guān)不顯著,= ?0.035,= 0.730。在安慰劑條件下, 總體樣本依然存在社交焦慮水平與負(fù)性情緒評(píng)分的弱相關(guān),= 0.197,= 0.049 (= 100)。分組分析發(fā)現(xiàn), 總體樣本上的相關(guān)是由控制組貢獻(xiàn)的,= 0.290,= 0.041 (= 50); DLPFC組的相關(guān)不顯著,= 0.098,= 0.497 (= 50)。因此, LPP和負(fù)性情緒評(píng)分的結(jié)果均提示：安慰劑可緩解社交焦慮被試的負(fù)性情緒。

最后, 我們對(duì)研究中的兩個(gè)主要指標(biāo)(負(fù)性情緒評(píng)分和LPP幅度)的相關(guān)性進(jìn)行檢驗(yàn)。結(jié)果表明, 情緒的主觀(負(fù)性情緒評(píng)分)和客觀指標(biāo)(LPP幅度)在非安慰劑條件,= 0.248,= 0.013, 以及安慰劑條件,= 0.201,= 0.044, 均具有較好的相關(guān)性(= 100)。

3.3 實(shí)驗(yàn)后采訪

兩組被試的事后訪問結(jié)果顯示, 幾乎所有的被試(98%)都相信實(shí)驗(yàn)中所吸入的藥品有效果, 而且兩組間有顯著差異：DLPFC組(與控制組相比)認(rèn)為, “液態(tài)百憂解”在實(shí)驗(yàn)中能明顯減輕不愉悅感((98) = 2.66,= 0.009; 4.74 ± 0.25 vs. 3.78 ± 0.26), 他們?cè)敢饣ǜ嗟腻X來購買此藥品, 以緩解后續(xù)實(shí)驗(yàn)((98) = 2.61,= 0.010; 28.44 ± 5.96 vs. 11.94 ± 2.10元)及日常生活中的負(fù)性情緒((98) = 2.19,= 0.031; 81.50 ± 14.71 vs. 43.52 ± 9.20元)。

4 討論

本研究采用TMS激活rDLPFC以考察該腦區(qū)在安慰劑下調(diào)負(fù)性情緒時(shí)的因果作用。結(jié)果與假設(shè)和預(yù)期一致：使用TMS激活rDLPFC可以提高安慰劑對(duì)負(fù)性情緒的下調(diào)效果。具體來說, 安慰劑能降低個(gè)體的負(fù)性情緒體驗(yàn), 同時(shí)降低負(fù)性圖片誘發(fā)的LPP波幅, 并且這種安慰劑效應(yīng)在TMS激活rDLPFC的被試組中更顯著。

本研究的主要貢獻(xiàn)是揭示了DLPFC在安慰劑調(diào)節(jié)負(fù)性情緒過程中的因果作用。安慰劑和TMS組別的交互作用顯示, 與控制組相比, DLPFC組在安慰劑條件(而非基線條件)報(bào)告的負(fù)性情緒評(píng)分更弱、LPP波幅更小。此外, 自我情緒評(píng)分和LPP波幅的相關(guān)結(jié)果表明, 主觀(情緒評(píng)分)與客觀(LPP波幅)情緒指標(biāo)能一致性地反映情緒調(diào)節(jié)的效果, 這與已有的情緒調(diào)節(jié)研究結(jié)果(He et al., 2020; Li et al., 2022; Zhao et al., 2021)以及已有的安慰劑研究發(fā)現(xiàn)一致(Guevarra et al., 2020; Meyer et al., 2015; Schienle et al., 2022), 并且支持了本研究結(jié)果的有效性。已有的少量腦成像研究發(fā)現(xiàn)(Koban et al., 2017), 安慰劑調(diào)節(jié)負(fù)性情緒時(shí)DLPFC明顯激活。DLPFC在目標(biāo)維持、工作記憶監(jiān)控、信念建立及維持等方面起著重要作用(Buhle et al., 2014; Kohn et al., 2014); DLPFC激活能增強(qiáng)個(gè)體建立和維持“安慰劑能夠調(diào)節(jié)負(fù)性情緒”的預(yù)期信念, 進(jìn)而調(diào)節(jié)社會(huì)疼痛等不良情緒反應(yīng)(Braunstein et al., 2017; Koban et al., 2017)。但已有的腦成像研究提供的僅僅是相關(guān)性證據(jù)。本研究采用TMS激活DLPFC, 證明該腦區(qū)在安慰劑調(diào)節(jié)情緒時(shí)發(fā)揮了關(guān)鍵性的因果作用。我們的發(fā)現(xiàn)與安慰劑鎮(zhèn)痛研究發(fā)現(xiàn)一致。在已有的3項(xiàng)鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的腦調(diào)控研究中：Krummenacher等人(2010)采用TMS抑制DLPFC, 發(fā)現(xiàn)被試在安慰劑條件下對(duì)熱痛刺激的疼痛閾限和疼痛忍耐力明顯下降; Egorova等人(2015)采用tDCS陽極激活rDLPFC并觀察到了增強(qiáng)的安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng); 最近, Tu等人(2021)結(jié)合tDCS和fMRI發(fā)現(xiàn), 激活rDLPFC能增強(qiáng)安慰劑的鎮(zhèn)痛效應(yīng), 且此過程中rDLPFC和腹內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)的激活增加, 而初級(jí)體感皮層的激活減弱。這3項(xiàng)研究均表明, DLPFC是安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)的因果性腦區(qū)。在此基礎(chǔ)上, 本研究采用腦調(diào)控技術(shù), 在安慰劑的另一個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域, 即情緒調(diào)節(jié)領(lǐng)域, 提供了安慰劑效應(yīng)核心腦區(qū)的因果性證據(jù)。綜合已有的鎮(zhèn)痛研究和本項(xiàng)情緒調(diào)節(jié)研究, 我們推測, 安慰劑在不同應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)揮作用時(shí)的神經(jīng)機(jī)制是高度相似的：DLPFC腦區(qū)在其中可能起到了“發(fā)動(dòng)機(jī)(engine)”的作用, 即DLPFC的激活會(huì)觸發(fā)腹內(nèi)側(cè)前額葉等其他前額葉腦區(qū)的協(xié)同工作, 進(jìn)而下調(diào)初級(jí)體感皮層/后腦島(鎮(zhèn)痛時(shí))以及杏仁核/前腦島(情緒調(diào)節(jié)時(shí))的神經(jīng)活動(dòng)(Eisenberger, 2015)。

其次, 實(shí)驗(yàn)后采訪的結(jié)果表明, 除了能改善情緒, 安慰劑效應(yīng)還對(duì)個(gè)體的認(rèn)知產(chǎn)生了影響, 并且rDLPFC的激活能增強(qiáng)這一影響。實(shí)驗(yàn)中, 盡管幾乎所有被試都相信了鼻噴藥物的有效性, 但DLPFC組比控制組更相信“液態(tài)百憂解”能降低不愉悅感受, 因此他們?cè)敢饣ǜ噱X來購買該藥物以備后用。已有的鎮(zhèn)痛研究也發(fā)現(xiàn), 被試在安慰劑條件下對(duì)所使用藥物的有效性評(píng)分高于基線條件(Geuter et al., 2013; Guevarra et al., 2020), 并愿意花更多的錢購買安慰劑條件下使用過的藥物(Buhle et al., 2012)。我們的發(fā)現(xiàn)一方面證實(shí)了實(shí)驗(yàn)中安慰劑操縱的有效性, 另一方面表明安慰劑能改變被試對(duì)藥物療效的預(yù)期和藥物價(jià)值的評(píng)估。這提示安慰劑除了改善情緒還可改變更為廣泛的認(rèn)知過程。例如, 已有研究發(fā)現(xiàn), 安慰劑能降低考試焦慮并提升自我管理能力(Schaefer et al., 2019), 讓被試更加相信體育鍛煉能帶來情感效益(Wang et al., 2022)。在此基礎(chǔ)上, 本研究的發(fā)現(xiàn)表明, 安慰劑對(duì)上述認(rèn)知過程的影響可以通過激活DLPFC得以增強(qiáng)。但是由于本研究并未匹配兩個(gè)TMS組別的消費(fèi)觀, 我們建議對(duì)本文“花錢買藥”的相關(guān)指標(biāo)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

最后, 本研究的結(jié)果提示, 依賴于DLPFC的安慰劑效應(yīng)可能降低社交焦慮傾向被試的負(fù)性社會(huì)情緒。盡管基線條件下100名被試的社交焦慮水平與負(fù)性情緒強(qiáng)度/LPP波幅呈正比, 但這種相關(guān)性在安慰劑條件下因DLPFC的激活而顯著減弱。已有研究發(fā)現(xiàn), 社交焦慮水平越高, 個(gè)體對(duì)社會(huì)排斥就越敏感(Heeren et al., 2017), 對(duì)社會(huì)反饋信息的預(yù)期越偏負(fù)性(Gu et al., 2020)。更關(guān)鍵的是, 社交焦慮群體對(duì)負(fù)性情緒的主動(dòng)調(diào)節(jié)能力下降(Brühl et al., 2014; Dryman & Heimberg, 2018; Heeren et al., 2017; Kivity & Huppert, 2019)。例如, 研究發(fā)現(xiàn), 與健康對(duì)照組相比, 高社交焦慮者更少地使用認(rèn)知重評(píng)緩解負(fù)性情緒(Blalock et al., 2016), 且他們使用認(rèn)知重評(píng)策略時(shí)情緒調(diào)節(jié)效果更差(Goldin et al., 2009)。從這個(gè)角度講, 自動(dòng)化情緒調(diào)節(jié)方法——安慰劑可能是改善社交焦慮情緒的有效途徑。值得注意的是, 本研究僅通過相關(guān)的方法得到了這一結(jié)論, 未來研究應(yīng)采用更有效的操控方法、直接比較社交焦慮被試在使用安慰劑(自動(dòng)化情緒調(diào)節(jié))和認(rèn)知重評(píng)策略(主動(dòng)情緒調(diào)節(jié))調(diào)節(jié)情緒的效果來驗(yàn)證該假設(shè), 同時(shí)探索該結(jié)果的臨床價(jià)值。

此外, 后續(xù)研究還可以從以下幾個(gè)方面繼續(xù)深化我們對(duì)安慰劑調(diào)節(jié)負(fù)性情緒的認(rèn)識(shí)。第一, 驗(yàn)證DLPFC激活可否提高“通過條件化建立的”安慰劑的情緒調(diào)節(jié)效應(yīng)。誘發(fā)安慰劑效應(yīng)的方式主要包括預(yù)期(本研究)和條件化(Colloca & Barsky, 2020)。本研究表明rDLPFC在通過預(yù)期建立的安慰劑效應(yīng)中的作用, 但通過條件化方式建立的安慰劑效應(yīng)是否也依賴于DLPFC呢？未來可對(duì)此加以考察。第二, 探討TMS增強(qiáng)安慰劑效應(yīng)的可持續(xù)時(shí)間。本研究僅測量了單次TMS干預(yù)對(duì)情緒改善的即時(shí)效果。考慮到單次TMS帶來的神經(jīng)可塑性改變僅能維持30 min左右(Valero-Cabré et al., 2017), 未來研究還需進(jìn)一步考察多次和多療程TMS方案, 在提升安慰劑療效的同時(shí)減緩安慰劑效應(yīng)的消退。第三, 增加觀測指標(biāo)來測量安慰劑調(diào)節(jié)情緒的效應(yīng)。本研究因變量為自我情緒評(píng)分和腦電指標(biāo)。已有的fMRI研究發(fā)現(xiàn)安慰劑調(diào)節(jié)情緒的過程會(huì)伴隨情緒體驗(yàn)?zāi)X區(qū)激活水平的降低, 包括杏仁核、丘腦、腦島、前扣帶回等(Koban, Kross, et al., 2017; Peci?a et al., 2015; Petrovic et al., 2005; Schienle et al., 2014, 2017)。另外有研究結(jié)合眼動(dòng)技術(shù)發(fā)現(xiàn), 被試使用安慰劑后, 觀看惡心圖片時(shí)的負(fù)性情緒降低, 注視次數(shù)增多, 即安慰劑增加了觀看厭惡刺激的意愿(Schienle et al., 2016)。此外, 已有情緒調(diào)節(jié)研究也表明, 情緒調(diào)節(jié)過程會(huì)引起瞳孔直徑(Robinson et al., 2021)、皮膚電(Raio et al., 2013)等外周生理指標(biāo)的變化。因此未來研究可結(jié)合多種測量手段全面考察安慰劑調(diào)節(jié)情緒的效果。

5 結(jié)論

本研究首次結(jié)合神經(jīng)調(diào)控和神經(jīng)觀測技術(shù), 揭示了DLPFC在安慰劑調(diào)節(jié)負(fù)性情緒中的因果作用。我們發(fā)現(xiàn), 采用TMS激活rDLPFC可提高安慰劑調(diào)節(jié)情緒的效果, 表現(xiàn)為主觀負(fù)性情緒體驗(yàn)降低, 同時(shí)客觀情緒強(qiáng)度指標(biāo)LPP的幅度減小。研究結(jié)果表明了DLPFC在安慰劑調(diào)節(jié)情緒時(shí)的核心作用,也為社交焦慮、抑郁、廣泛性焦慮障礙等以情緒失調(diào)為主要癥狀的精神障礙的治療提供了腦干預(yù)靶點(diǎn)。

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The role of dorsolateral prefrontal cortex on placebo effect of regulating social pain: A TMS study

WANG Mei1,2, CHENG Si2, LI Yiwei1, LI Hong1, ZHANG Dandan1,3

(1Institute of Brain and Psychological Sciences, Sichuan Normal University, Chengdu 610066, China) (2School of Psychology/MRI Center, Shenzhen University, Shenzhen 518060, China) (3Shenzhen-Hong Kong Institute of Brain Science, Shenzhen 518055, China)

Under the influence of the novel coronavirus epidemic, some negative social events, such as separation of family or friends and home isolation have increased. These events can cause negative emotion experiences similar to physical pain, thus they are called social pain. Placebo effect refers to the positive response to the inert treatment with no specific therapeutic properties, which has been shown to be one of the effective ways to alleviate social pain. Studies have shown that the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) plays a key role in placebo effect. Therefore, this study aimed to explore whether activating DLPFC by using transcranial magnetic stimulation (TMS) could improve the ability of placebo effects to regulate social pain. Besides, we also combined neuroimaging and neuromodulation techniques to provide bidirectional evidence for the role of the DLPFC on placebo effects.

We recruited a total of 100 participants to finish the task of negative emotional rating of the social exclusion images. Among them, 50 participants were stimulated by TMS at the right DLPFC (rDLPFC), while the others were assigned to the sham group. This study contained two independent variables. The between- subject variable was(rDLPFC-activated group or sham group) and the within-subject variable was(no-placebo and placebo). All participants received nasal spray in two blocks. In the no-placebo condition, participants were instructed that they would receive a saline nasal spray which helped to improve physiological readings; in placebo block, participants were told to administrate an intranasal fluoxetine spray (saline nasal spray in fact) that could reduce unpleasantness within 10 minutes. To strengthen the expectation of intranasal fluoxetine, participants viewed a professional introduction to fluoxetine’s clinical and academic usage including downregulating negative emotion, such as fear, anxiety, and disgust. Participants who received the placebo block first would be reminded that fluoxetine’s effect was over before the next block to reduce the carry-over for the following block. Self-reported negative emotional and electroencephalogram data were recorded.

There was a significant two-way interaction ofand. Results showed that compared with the sham group, participants in the rDLPFC-activated group reported less negative emotional feeling and had a lower amplitude of the late positive potential (LPP) in placebo condition, a component that reflects the emotional intensity, suggesting that activating rDLPFC can improve the ability of placebo effect to regulate social pain.

The above finding suggested that activating DLPFC can improve the placebo effect of regulating negative emotion. Moreover, this study is the first attempt to investigate the enhancement of placebo effects by using TMS on emotion regulation. The findings not only support the critical role of DLPFC on placebo effect using neuroimaging and neuromodulation techniques, but also provide a potential brain target for treating emotional regulation deficits in patients with psychiatric disorders.

dorsolateral prefrontal cortex, placebo effect, social pain, social exclusion, emotion regulation, transcranial magnetic stimulation

2022-11-23

* 國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(33271102; 31970980; 31920103009)、廣東省“腦科學(xué)與類腦研究”重大科技專項(xiàng)(2018B030335001)、國家社會(huì)科學(xué)重大項(xiàng)目(20&ZD153)、深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院(2023SHIBS0003)支持。

共同第一作者: 王妹、程思。

張丹丹, E-mail: zhangdd05@gmail.com

B845; R395