許沙沙

（山東省菏澤市巨野縣人民醫(yī)院 巨野 274900）

胃癌是發(fā)病率較高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于肺癌。由于我國(guó)居民生活節(jié)奏的加快、飲食結(jié)構(gòu)的改變等因素，胃癌發(fā)病率呈逐年上漲趨勢(shì)[1]。該病早期無特異性癥狀，未接受胃鏡檢查前較難確診，待病情進(jìn)展至中晚期，可出現(xiàn)上腹痛、消瘦、厭食等癥狀，對(duì)患者生命健康造成嚴(yán)重威脅。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)胃癌的病死率僅次于肺癌和肝癌[2～3]。臨床對(duì)于晚期胃癌患者的治療主要以化療為主，改良DCF 方案（多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧）是目前臨床較常用的化療方案，相較于傳統(tǒng)DCF 方案，療效好且不良反應(yīng)較少[4]。近年來有學(xué)者提出，化療藥物聯(lián)合靶向藥物可提高胃癌患者的治療效果，延長(zhǎng)生存期[5]。信迪利單抗是程序性死亡受體1（PD-1）抗體，可通過解除免疫抑制達(dá)到對(duì)腫瘤的抑制作用，在肺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤的治療中應(yīng)用較多[6～7]。本研究探討信迪利單抗聯(lián)合改良DCF 方案對(duì)晚期胃癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年5月至2022年6月醫(yī)院收治的晚期胃癌患者80 例為研究對(duì)象。男48例、女32 例；年齡42～77 歲，平均（53.92±5.34）歲；病程8 個(gè)月至4年，平均（1.71±0.37）年；肝轉(zhuǎn)移57例，無肝轉(zhuǎn)移23 例；分化程度：未分化癌26 例，低分化癌31 例，高分化癌23 例；病理分期：Ⅲb 期20例，Ⅲc 期29 例，Ⅳ期31 例。按隨機(jī)雙盲法將患者分為對(duì)照組和研究組，各40 例。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：倫理字201900118 號(hào)）。

表1 兩組基線資料對(duì)比（±s）

表1 兩組基線資料對(duì)比（±s）

注：A 為未分化癌，B 為低分化癌，C 為高分化癌。

組別n性別（例）男女年齡（歲）病程（年）有無肝轉(zhuǎn)移（例）有無分化程度（例）ABC病理分期（例）ⅢbⅢcⅣ對(duì)照組研究組t/χ2/Z P 404023250.2080.648171554.16±5.3053.70±5.190.3920.6961.67±0.391.73±0.370.7060.48229280.6100.805111214120.4300.6671516111210100.1540.87814151615

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合晚期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并經(jīng)病理學(xué)檢查確診；卡氏評(píng)分＞60分；病理分期Ⅲb～Ⅳ期；預(yù)計(jì)生存期不低于3 個(gè)月；簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；已發(fā)生全身廣泛轉(zhuǎn)移者；無法耐受至少3 個(gè)周期化療者；治療前接受過其他抗腫瘤方案治療者；合并其他重要器官嚴(yán)重功能衰竭者；對(duì)本研究藥物過敏者；合并精神疾病或認(rèn)知障礙，依從性較差者。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用改良DCF 方案：第1天，多西他賽（國(guó)藥準(zhǔn)字H20093648）60 mg/m2靜脈滴注1 h，注射用奧沙利鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20133094）130 mg/m2靜脈滴注1～5 h；第1～14 天，早晚餐后口服替吉奧膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20100135）60 mg/m2。3 周為一個(gè)周期，共3 個(gè)周期。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗治療。于第1 天靜脈滴注信迪利單抗注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016），200 mg/次，3 周為一個(gè)周期，共3 個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：參考相關(guān)文獻(xiàn)[9]制定標(biāo)準(zhǔn)。病灶完全消失且持續(xù)1 個(gè)月以上為完全緩解（CR）；病灶體積縮小幅度超50%為部分緩解（PR）；出現(xiàn)新病灶或原病灶體積縮小幅度低于25%為疾病進(jìn)展（PD）；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為疾病穩(wěn)定（SD）。比較兩組客觀有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）。（2）血清腫瘤標(biāo)志物水平：于入院時(shí)、治療后采集兩組肘靜脈血5 ml，經(jīng)離心（3000 r/min，5 min）獲得血清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定糖類抗原（CA）125、CA199、CA724、癌胚抗原（CEA）水平。（3）腫瘤細(xì)胞遷移能力：血清獲得同上，采用全光譜流式細(xì)胞儀對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子CD9、CD63 和腫瘤促進(jìn)因子CD168、CD151 水平進(jìn)行測(cè)定。（4）免疫功能：血清獲得同上，采用流式細(xì)胞儀測(cè)定T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括肝功能異常、惡心嘔吐、骨髓抑制、甲狀腺功能減退、蛋白尿、口腔黏膜炎等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0 軟件分析數(shù)據(jù)。腫瘤標(biāo)志物、腫瘤促進(jìn)/抑制因子、免疫功能指標(biāo)等計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；ORR、DCR 及不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 研究組ORR、DCR 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比 治療后兩組血清CA125、CA724、CA199、CEA 水平均較入院時(shí)降低，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）

注：與本組入院時(shí)相比，*P＜0.05。

CEA（ng/ml)入院時(shí)治療后對(duì)照組研究組組別nCA125（U/ml）入院時(shí)治療后CA724（U/ml）入院時(shí)治療后CA199（mg/L）入院時(shí)治療后4040 t P 67.91±9.6168.27±9.550.1680.86736.73±6.30*26.67±4.68*8.1070.00050.69±6.3351.08±6.170.2790.78132.15±4.96*23.95±4.42*7.8060.000452.56±30.25450.17±31.060.3490.728254.73±27.60*206.85±25.33*8.0840.00029.56±4.6229.14±4.580.4080.68416.65±2.99*11.38±2.65*8.3420.000

2.3 兩組腫瘤細(xì)胞遷移能力對(duì)比 治療后兩組CD9、CD63 較入院時(shí)升高，CD151、CD168 較入院時(shí)降低，且治療后研究組血清CD9、CD63 高于對(duì)照組，CD151、CD168 低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組腫瘤細(xì)胞遷移能力對(duì)比（±s）

表4 兩組腫瘤細(xì)胞遷移能力對(duì)比（±s）

注：與本組入院時(shí)相比，*P＜0.05。

CD168入院時(shí)治療后對(duì)照組研究組組別nCD9入院時(shí)治療后CD63入院時(shí)治療后CD151入院時(shí)治療后4040 t P 29.87±5.6330.04±5.580.1360.89375.59±7.40*83.24±7.66*4.5430.00036.91±5.2837.14±5.230.1960.84579.62±7.95*84.19±8.32*2.5120.01478.85±7.5479.62±7.480.4590.64841.02±5.22*37.90±5.06*2.7140.00880.26±6.3780.17±6.420.0630.95040.08±4.83*36.95±4.35*3.0460.003

2.4 兩組免疫功能對(duì)比 入院時(shí)兩組免疫功能對(duì)比無明顯差異（P＞0.05）；治療后研究組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組免疫功能對(duì)比（±s）

表5 兩組免疫功能對(duì)比（±s）

注：與本組入院時(shí)相比，*P＜0.05。

CD4+/CD8+入院時(shí)治療后對(duì)照組研究組組別nCD3+（%）入院時(shí)治療后CD4+（%）入院時(shí)治療后CD8+（%）入院時(shí)治療后4040 t P 63.05±7.5262.91±7.610.0830.93466.45±7.74*71.86±8.11*3.0520.00335.47±5.9235.60±5.870.0990.92237.96±5.91*43.04±6.15*3.7670.00028.66±4.1528.59±4.100.0760.94028.93±4.1731.02±4.41*2.1780.0321.24±0.251.25±0.270.1720.8641.31±0.18*1.39±0.12*2.3390.022

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 研究組肝功能異常、惡心嘔吐、骨髓抑制、甲狀腺功能減退、蛋白尿、口腔黏膜炎發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

臨床對(duì)于晚期胃癌患者的治療主要以化療為主，目前化療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一線化療方案較多，但療效存在一定差異。改良DCF 方案因不良反應(yīng)較少、抗癌效果較強(qiáng)成為治療晚期胃癌最常用的化療方案。方案中奧沙利鉑屬第三代鉑類化療藥物，對(duì)腎臟的毒性作用較輕微，周圍神經(jīng)炎較頻發(fā)但后期可恢復(fù)；多西他賽屬微管抑制劑，對(duì)胃癌的抑制作用較強(qiáng)；替吉奧是復(fù)方制劑，由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成，相比DCF 方案中的5-氟尿嘧啶，其血藥濃度更高的同時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率較低[10～11]。

惡性腫瘤患者晚期多伴有免疫功能紊亂，且化療易加劇該問題，導(dǎo)致患者免疫功能降低，不利于對(duì)腫瘤的抑制，影響化療效果。因此，近年來有不少學(xué)者指出以免疫促進(jìn)劑解除化療患者的免疫抑制，進(jìn)而提升化療療效[12]。信迪利單抗是PD-1 免疫抑制劑，由我國(guó)自主研發(fā)，對(duì)非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌的療效較確切且應(yīng)用較廣泛，對(duì)于胃癌等腫瘤的治療效果尚在開展中，暫無統(tǒng)一定論[13]。本研究結(jié)果顯示，研究組ORR、DCR 分別是60.00%、87.50%，高于對(duì)照組的40.00%、70.00%，且治療后研究組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組，與衛(wèi)春燕等[14]的部分研究結(jié)果一致，提示信迪利單抗+改良DCF 方案治療晚期胃癌的療效較好，且有助于提高患者的免疫功能。究其原因在于，信迪利單抗可與PD-1 特異性結(jié)合，避免PD-1 與腫瘤中程序性死亡配體1、2 結(jié)合形成免疫抑制，進(jìn)而激活T 淋巴細(xì)胞并提升其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，逐步修復(fù)受損的腫瘤免疫監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫應(yīng)答能力[15]。

CA125、CA199、CA724、CEA 是胃癌診斷、預(yù)后評(píng)估的常見腫瘤標(biāo)志物，其中CEA 是細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)蛋白，具有胚胎抗原特性，在結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌等多種腫瘤疾病中均呈現(xiàn)不同程度的高表達(dá)；CA125 是所有上皮來源的腫瘤標(biāo)志物，胃癌晚期發(fā)生腹膜種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，故CA125 也呈現(xiàn)較高表達(dá)；CA724 因?qū)ξ覆磕[瘤的高敏感性又被稱為胃癌抗原；CA199 主要來源于胰腺、胃、結(jié)腸等組織上皮，是消化道腫瘤的常見標(biāo)志物，當(dāng)出現(xiàn)胃部腫瘤時(shí)其表達(dá)明顯升高[16～17]。CD9、CD63 同屬腫瘤抑制分子，其中CD9 也叫運(yùn)動(dòng)蛋白1，可對(duì)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生抑制；CD63 屬跨膜蛋白超家族，參與多種腫瘤細(xì)胞侵襲、遷移過程；CD9、CD63 低表達(dá)可導(dǎo)致機(jī)體免疫監(jiān)視能力降低，造成腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。CD168、CD151 同屬腫瘤促進(jìn)分子，兩者高表達(dá)提示腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移能力較強(qiáng)。其中CD151 可黏附周圍組織，參與腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移過程；CD168 是一類細(xì)胞表面受體，該分子結(jié)合透明質(zhì)酸受體后可激活酶聯(lián)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，有助于細(xì)胞遷移[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組血清CA125、CA724、CA199、CEA、CD168、CD151 水平均低于對(duì)照組，CD9、CD63 水平高于對(duì)照組，提示信迪利單抗+ 改良DCF 方案治療晚期胃癌可有效降低腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移，具體原因可能與信迪利單抗改善患者免疫功能有關(guān)。

綜上所述，采用信迪利單抗+改良DCF 方案治療晚期胃癌可有效提高DCR，降低腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，并有助于患者免疫功能的提高、腫瘤細(xì)胞遷移的抑制，且不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。