陳雨鑫 林仁標(biāo) 林國騰 連玉達(dá) 王華友 賴家瑞

華僑大學(xué)附屬德化縣醫(yī)院 福建德化 362500

膝關(guān)節(jié)退行性病變，又稱為骨性關(guān)節(jié)炎，好發(fā)于中老年人，女性患者多見，是多種機(jī)制作用導(dǎo)致的、以關(guān)節(jié)軟骨退行性改變和繼發(fā)性骨贅形成為病理特點的慢性膝關(guān)節(jié)疾病，其臨床癥狀以膝關(guān)節(jié)疼痛、活動受限為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)畸形。隨著社會人口老齡化的不斷加劇，發(fā)病率逐年上升[1]。手術(shù)治療為該病的主要治療方式，關(guān)節(jié)鏡微創(chuàng)手術(shù)因其傷口小、手術(shù)直觀、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點而被臨床廣泛應(yīng)用[2]。而如何提高手術(shù)療效，改善手術(shù)效果是骨科醫(yī)生面臨的新挑戰(zhàn)。近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的興起，生物制劑治療關(guān)節(jié)退行性變也成為一大研究熱點。富血小板血漿（platele-rich plasma,PRP)，是一種自體來源的含有高濃度血小板的血液制品[3]，其包含多種生長因子，可調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞等的增殖、分化以及誘導(dǎo)血管生成，因而能有效促進(jìn)組織修復(fù)和再生，目前被廣泛應(yīng)用于骨科中肌腱、肌肉、軟骨損傷等的治療[4]。

隨著臨床應(yīng)用的廣泛開展，膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)聯(lián)合PRP 治療KOA 的國內(nèi)外相關(guān)研究也不斷出現(xiàn)。但受限于各中心研究樣本量偏小、證據(jù)等級存在差異以及觀察指標(biāo)不統(tǒng)一等問題，膝關(guān)節(jié)鏡聯(lián)合PRP 治療KOA 的療效及安全性仍存在不小爭議[5]。本文通過檢索相關(guān)高質(zhì)量研究進(jìn)行meta 分析，以期獲得膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)聯(lián)合PRP 治療KOA 的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

由 2 名評價員獨立檢索國內(nèi)外已發(fā)表的相關(guān)對照試驗研究。計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普、PubMed、Medline 以及Embass。檢索年限從建庫至2021 年05 月。檢索關(guān)鍵詞，中文檢索詞主要包括“富血小板血漿、自體富血小板血漿、膝關(guān)節(jié)、骨關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)變、退行性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)損傷、關(guān)節(jié)鏡”；英文檢索詞主要包括“knee joint、Osteoarthritis、Osteoarthritides、Osteoarthrosis、Osteoarthroses、Arthritis,Degenerative、Arthritides、Degenerative、Degenerative Arthritides、Degenerative Arthritis、Osteoarthrosis Deformans、plateletrich plasma，Plasma,Platelet-Rich、Platelet Rich Plasma、PRP、arthroscope”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：隨機(jī)對照試驗或?qū)φ昭芯?，包括病例對照研究及前瞻性隊列研究等；?）研究對象：臨床表現(xiàn)符合膝關(guān)節(jié)退行性變診斷，經(jīng)影像學(xué)檢查確診為膝關(guān)節(jié)退行性變患者；（3）干預(yù)措施：試驗組（膝關(guān)節(jié)鏡聯(lián)合PRP 治療）和對照組（單純膝關(guān)節(jié)鏡治療）；（4）結(jié)局指標(biāo)：lequesne 功能演算指數(shù)、治療后（6 周、半年、1 年）疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale,VAS)、治療后（6 周、半年、1 年）Lysholm 膝關(guān)節(jié)功能評分（Lysholm Knee score,LKS）等，至少其中一項。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述、個案報告、摘要等；（2）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整，聯(lián)系作者后仍無法提?。唬?）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)：（4）干預(yù)組不是采用關(guān)節(jié)鏡聯(lián)合PRP 進(jìn)行干預(yù)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取分析

由2 名研究者依據(jù)檢索策略檢索出文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要，根據(jù)設(shè)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨立進(jìn)行文獻(xiàn)提取。最后由第3 名研究者確定最終納入的文獻(xiàn)。提取包括作者、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、男女比例、年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容，并參考 Cochrance 協(xié)作網(wǎng)對干預(yù)性研究進(jìn)行系統(tǒng)評價的Cochrance 手冊對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料用比值比(OR)，計量資料用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (SMD)表示療效分析效應(yīng)量，各效應(yīng)量均以95%Cl表示。在異質(zhì)性檢驗中，若研究結(jié)果間存在明顯異質(zhì)性(P ≤ 0.05，I2≥50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本情況

初步檢索獲得137 篇文獻(xiàn)，使用EndnoteX9 軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)31 篇，通過瀏覽標(biāo)題及摘要初篩剔除綜述、個案報道、動物實驗等與研究不相符文獻(xiàn)85 篇，進(jìn)一步通過對剩余21 篇文獻(xiàn)全文閱讀分析，根據(jù)指定的納入標(biāo)準(zhǔn)，最終8 篇文獻(xiàn)進(jìn)入本meta 分析。（文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1）各納入分析文獻(xiàn)的干預(yù)組和對照組在性別、年齡上的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價

依據(jù)Cochrane 協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法。納入分析的8 篇文獻(xiàn)中，有7 篇文獻(xiàn)提及“隨機(jī)”方法[6-12]；有2 篇文獻(xiàn)提及“雙盲法”進(jìn)行研究[6,9]；1 篇文獻(xiàn)的研究對象提及采用“隨機(jī)數(shù)字”方法分配[10]；納入分析的全部文獻(xiàn)結(jié)果數(shù)據(jù)都完整，所有研究都不存在結(jié)果的選擇性報告；有2 篇文獻(xiàn)可能存在其他偏倚[8,10]。（各納入分析文獻(xiàn)具體偏倚結(jié)果見圖2圖3）

圖2 偏倚風(fēng)險圖

圖3 所有納入研究項目的偏倚風(fēng)險圖

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 lequsne 功能演算指數(shù)評估的有效率（圖4）。

圖4 PRP 組與對照組有效率森林圖

2.3.2 治療后短期VAS 疼痛評分（圖5）。

圖5 PRP 組與對照組治療后6 周VAS 疼痛評分森林圖

2.3.3 治療后中期VAS 疼痛評分（圖6）。

圖6 PRP 組與對照組治療后6 月VAS 疼痛評分森林圖

2.3.4 治療后長期VAS 疼痛評分（圖7）。

圖7 PRP 組與對照組治療后12 月VAS 疼痛評分森林圖

2.3.5 治療后短期LKS 評分（圖8）。

圖8 PRP 組與對照組治療后6 周LKS 評分森林圖

2.3.5 治療后中期LKS 評分（圖9）。

圖9 PRP 組與對照組治療后6 月LKS 評分森林圖

2.3.6 治療后長期LKS 評分（圖10）。

圖10 PRP 組與對照組治療后12 月LKS 評分森林圖

3 討論。

據(jù)國內(nèi)文獻(xiàn)報道，我國KOA發(fā)病率約為3%～4%，且伴隨著社會人口老齡化的加劇而呈逐年上升趨勢。膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)可有效清除膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)增生、肥大的組織及剝脫的軟骨或滑膜碎片，能最大限度沖洗炎性液體，減少炎性物質(zhì)累積，光滑關(guān)節(jié)面、減少磨損。但膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)也不可避免地會對膝關(guān)節(jié)內(nèi)組織造成一定的損傷，可導(dǎo)致不同程度的炎性反應(yīng)和局部組織黏連[14]。

因此，對于如何促進(jìn)損傷軟骨原位修復(fù)（自我修復(fù)）是目前KOA 治療研究的熱點和爭議點之一。PRP 是通過離心自體全血得到的血小板濃縮液，所以PRP 自身不會發(fā)生排斥反應(yīng)，也無血液傳播疾病的風(fēng)險[15]。大量體內(nèi)外實驗證實[16]PRP含有高濃度的血小板、白細(xì)胞、纖維蛋白，可以為患者機(jī)體組織修復(fù)提供有效“營養(yǎng)素”,創(chuàng)造更好的修復(fù)環(huán)境。

本研究結(jié)果顯示，基于lequesne 功能演算指數(shù)評估的臨床有效率，PRP 組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。本研究分別以治療后6 周、6 月、12 月VAS 疼痛評分及LKS 評分評估短、中、長期療效。結(jié)果顯示，除治療后6 周VAS 疼痛評分及治療后6 月VAS 疼痛評分，所有結(jié)局指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。該結(jié)果提示關(guān)節(jié)鏡聯(lián)合PRP 治療KOA 在緩解患者術(shù)后疼痛方面，尤其是中、短期隨訪時間點內(nèi)，并無明顯優(yōu)勢，這與國外相關(guān)研究觀點一致。Hak[17]等學(xué)者研究認(rèn)為PRP 對關(guān)節(jié)鏡術(shù)后的疼痛癥狀并不會有明顯改善效果。其原因可能為PRP 制劑中常含有較高濃度的TNF-α。

本研究的另一主要結(jié)局指標(biāo)Lysholm 膝關(guān)節(jié)功能評分，傾向于評價膝關(guān)節(jié)功能對日常生活的影響。本研究治療后短期、中期、長期的隨訪結(jié)果都提示關(guān)節(jié)鏡手術(shù)聯(lián)合PRP 治療KOA 較單純膝關(guān)節(jié)鏡治療在持續(xù)改善膝關(guān)節(jié)功能方面具有明顯優(yōu)勢。其機(jī)制可能為PRP含有的高濃度血小板衍生生長因子及血管內(nèi)皮生長因子等生物因子，可促進(jìn)機(jī)體骨組織再生，減輕關(guān)節(jié)腫脹和積液，進(jìn)而有效地擴(kuò)展了膝關(guān)節(jié)的運動范圍和活動水平[18]。本研究結(jié)果雖然顯示膝關(guān)節(jié)鏡聯(lián)合PRP 治療KOA 較單純膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)患者主觀評分，尤其是長期隨訪的主觀評分上更有優(yōu)勢，但仍然需要更多客觀證據(jù)，如體檢、影像學(xué)檢查等進(jìn)一步證實。同時，本研究也存在一定局限性，如納入的文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，英文文獻(xiàn)較少；各項研究中PRP 的注射計量和頻次沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可能為部分結(jié)局指標(biāo)高異質(zhì)性的來源；評價指標(biāo)較少等。因此，仍需要更多高質(zhì)量多中心大樣本量的隨機(jī)對照實驗驗證本研究結(jié)論。

【參考文獻(xiàn)】（略）