趙 群, 王寅春, 王 旭, 惠鵬祥, 湯高文, 孫夢鴿, 段思宇, 李然偉

（吉林大學第二醫(yī)院泌尿外科，吉林 長春 130041）

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）簡稱為腎癌，是泌尿系統(tǒng)中最常見的腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，RCC 的發(fā)病率占我國泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的第二位，僅次于膀胱腫瘤，患者中男性多于女性，且RCC 的發(fā)病率逐年升高［1］。根據(jù)2016 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）泌尿系統(tǒng)腫瘤分類［2］，將RCC 分為腎透明細胞癌（clear cell renal cell carcinoma，CCRCC）、乳頭狀RCC（papillary RCC，PRCC）、遺傳性平滑肌瘤病腎癌綜合征相關性腎癌、嫌色細胞癌、集合管癌、髓質(zhì)癌、MiT 家族易位性腎癌、SDH 缺陷相關性腎癌、黏液樣小管狀和梭形細胞癌、管狀囊性腎癌、獲得性囊性腎疾病相關性腎癌、腎透明細胞乳頭狀癌和未分類RCC 等多種亞型。其中CCRCC 是RCC 中最常見的類型，占70%～90%，其次為PRCC，占10%～15%，PRCC 又分為Ⅰ型和Ⅱ型［3］。2005 年LEFèVRE 等［4］報道一種形態(tài)學上難以歸入Ⅰ型或Ⅱ型乳頭狀癌的嗜酸細胞乳頭狀腫瘤，并將其命名為PRCC 的新亞型—嗜酸細胞性乳頭狀RCC（oncocytic papillary RCC，OPRCC），被認為是PRCC 的第3 種亞型［5］。但是WHO 暫未將其認定為一種獨立的腫瘤類型，在2012 年溫哥華共識會議［6］上有75% 的專家建議暫時將其歸為Ⅱ型PRCC。但由于對其認識不足，該分類尚存在一定爭議。目前，國內(nèi)外報道的OPRCC 病例十分罕見，而OPRCC 和CCRCC 混合性RCC 的病例國內(nèi)外尚未見報道。該病例無特異性臨床表現(xiàn)，術前診斷主要依靠影像學檢查，該病例的2 種不同腫瘤成分混合在一起，在影像學上呈現(xiàn)出不同表現(xiàn)和增強模式。OPRCC 和CCRCC 混合性RCC 確診主要依靠病理組織學檢查，手術切除是治療該病的首選方法。OPRCC 與CCRCC 混合性RCC 為不同組織學類型的2 個腫瘤并存于單側腎臟，患者2 個腫瘤緊鄰，各自包膜完整，由于其特殊性，OPRCC 和CCRCC 的發(fā)病機制可能有某些內(nèi)在聯(lián)系。本文作者報道1 例OPRCC 和CCRCC 混合性RCC 患者，分析其臨床及病理特點，并進行文獻復習，旨在提高臨床醫(yī)生和病理醫(yī)生對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男性，52 歲，因體檢發(fā)現(xiàn)右腎腫物1 d，于2021 年11 月17 日收入本科，病程中無肉眼血尿、無腰背部疼痛和腹部腫塊等典型RCC 的臨床表現(xiàn)。患者自述既往體健，否認家族遺傳病史及類似疾病史。入院查體：雙腰曲線對稱，雙側腎區(qū)無壓痛及叩擊痛，雙腎臟均未捫及。沿雙側輸尿管走向無壓痛，未觸及腫塊。膀胱無隆起及壓痛，陰莖及陰囊未見明顯異常。超聲檢查顯示：右腎內(nèi)探及1 個3.5 cm×3.4 cm 的低回聲光團，其內(nèi)可見血流信號。雙腎平掃+增強CT 顯示：右腎實質(zhì)見結節(jié)狀稍高密度影，向腎外突出生長，大小約為3.5 cm×2.0 cm（圖1A），增強掃描見腫瘤呈現(xiàn)出不同程度強化（圖1B），右腎占位性病變，考慮惡性腫瘤的可能性大。實驗室檢查結果顯示：血白細胞總數(shù)為12.1×109L－1，中性粒細胞計數(shù)為6.86×109L－1，單核細胞計數(shù)為0.7×109L－1，嗜堿性粒細胞計數(shù)為0.08×109L－1，血紅蛋白水平為187 g·L－1，淋巴細胞計數(shù)為4.3×109L－1，紅細胞計數(shù)為6.12×1012L－1，紅細胞壓積為55.5%，空腹血糖為11.81 mmol·L－1，餐后2 h 血糖為12.33 mmol·L－1，糖化血紅蛋白為9.5%，其余檢驗結果未見明顯異常。入院第2 天，復查血常規(guī)恢復正常。

圖1 患者術前雙腎CT 影像Fig.1 CT images of double kidneys of patient before operation

1.2 治療經(jīng)過入院后積極控制患者血糖，完善相關檢查，因患者腎臟腫瘤直徑＜4 cm，且腫瘤位于腎中下極，局部突出腎臟外，符合腎部分切除術的手術適應證，充分術前準備，于2021 年10 月22 日在插管全麻下行腹腔鏡下右腎部分切除術，術后切開病理標本見2 個腫瘤。術后病理顯示：（右腎下極）混合性RCC，OPRCC（最大徑約為2.5 cm）和CCRCC （最大徑約為1.8 cm）2 級，腫瘤累及腎被膜，腎周圍脂肪未見癌細胞，切緣未見癌細胞。

1.3 病理檢查大體標本：灰紅色組織1 塊，體積大小約為4.5 cm×3.5 cm×3.5 cm，剖開組織，可見2 個緊鄰灰黃灰紅腫瘤，其中較大的腫瘤直徑約為2.5 cm，腫瘤切面顏色可變，無壞死；較小的腫瘤直徑約為1.5 cm，伴有壞死，腫瘤呈結節(jié)狀，與周圍腎組織界限清晰。見圖2。顯微鏡下顯示：腫瘤界限清晰，周圍有纖維包膜包繞，較大的腫瘤細胞呈橢圓形或圓形，細胞質(zhì)豐富、呈強嗜酸性，似嗜酸細胞，排列成乳頭狀，乳頭中可見泡沫細胞聚集；較小的腫瘤細胞呈圓形或多邊形，細胞質(zhì)豐富、透明，細胞核小且居中，核周圍為泡沫狀包漿，排列成條索狀，間質(zhì)血管豐富。見圖3。免疫組織化學染色結果：CK（AE/AE3）（部分+）、Vimentin （部分+）、EMA （部分+）、CK7（+）、CD10（+）、CAIX（局部+）、P504s（+）、PAX-8 （弱+）、TFE3 （－）、HMB45（－）、MelanA（－）、SDHB（+）和Ki-67（陽性率為2%）。見圖4。

圖2 右側腎臟混合性RCCFig.2 Mixed RCC of right kidney

圖3 混合性RCC 患者腫瘤組織病理形態(tài)表現(xiàn)（HE，×100）Fig.3 Histopathology of tumor tissue of patient with mixed RCC（HE, ×100）

圖4 混合性RCC 患者腫瘤組織形態(tài)表現(xiàn)（免疫組織化學，×100）Fig.4 Morphology of tumor tissue of patient with mixed RCC(Immunohistochemistry,×100)

1.4 隨訪資料2022 年3 月2 日患者于本院門診復查，行雙腎平掃和增強檢查未見腫瘤局部復發(fā)及轉移，術后6個月電話隨訪，患者一般狀態(tài)良好，無不適癥狀。目前對于患者的隨訪工作仍在密切進行中。見圖5。

圖5 患者術后雙腎CT 影像Fig.5 CT images of double kidneys of patient after operation

2 討 論

RCC 根據(jù)組織學類型主要分為CCRCC、PRCC、嫌色細胞癌、腎集合管癌和未分類RCC 等亞型。RCC 通常起源于腎小管上皮細胞或集合管上皮細胞，多為單側腎臟單發(fā)病灶。BRATSLAVSKY 等［7］報道：多發(fā)RCC 發(fā)病率為4.3%～25.0%，其中單側多發(fā)RCC 占多發(fā)RCC 僅約10%，而單側腎臟并存2 種不同組織亞型的RCC 更為罕見。RCC 組織學類型一般以1 種細胞類型的單個腫瘤存在，不同組織學類型的多個腫瘤并存于單側腎臟的病例臨床罕見。惡性復合腫瘤可以是不同組織類型的RCC，其中最常見的復合腫瘤為PRCC 和CCRCC 合并為1 個腫塊［8］。國內(nèi)外有關OPRCC 病例的報道十分罕見，而OPRCC 和CCRCC 結合的混合性RCC 病例目前尚未見報道。CCRCC 是RCC 最常見的病理類型，占70%～90%，主要起源于腎小管上皮細胞。CCRCC 的遺傳學改變主要以染色體3p 缺失為特征，目前認為VHL 基因突變是CCRCC 的主要遺傳學改變，VHL 蛋白失活導致缺氧誘導因子異常聚集是誘導疾病發(fā)生的重要途徑［9］。PRCC 是僅次于CCRCC的第二大類常見RCC，占RCC 的10%～15%，主要起源于腎遠曲小管或近曲小管［3］。PRCC 根據(jù)組織學類型和預后差異分為Ⅰ型和Ⅱ型［10］。Ⅰ型PRCC 細胞體積較小，胞質(zhì)較少，呈嗜堿性，乳頭被覆單層立方狀小細胞，細胞一般呈單層排列，核異型性較?。虎蛐蚉RCC 細胞體積較大，胞質(zhì)豐富，呈強嗜酸性，乳頭被覆假復層柱狀細胞，細胞一般呈假復層排列，核異型性明顯［11］。而OPRCC作為PRCC 的新亞型，由LEFEVRE 等［4］最先報道。OPRCC 國內(nèi)外罕見，目前對于該病的發(fā)病率尚無可靠的流行病學報道，但在可檢索到的國內(nèi)外70 余例病例中，OPRCC 的發(fā)病具有明顯的性別差異，其男女比例約為2∶1［4，12-24］。OPRCC 的遺傳學改變主要是7、16 和17 號染色體三體性及男性患者的Y 染色體丟失［22］。研究［14］表明：PRCC 患者的預后相對較好，平均轉移和癌癥相關死亡率分別為12%和14%，而OPRCC 生物學行為則顯得更為惰性，臨床上較少發(fā)生復發(fā)及轉移。在收集的70 余例OPRCC 患者中，僅有2 例患者出現(xiàn)復發(fā)及腫瘤轉移，其中1 例為術后2 年復發(fā)，而在隨之的2 年后死于腦轉移；另外1 例為術后8 個月死于腫瘤骨轉移［12-13］。

腎癌的常見臨床表現(xiàn)為肉眼血尿、腰痛和腹部腫塊，被稱為腎癌的“三聯(lián)癥”［25］。但臨床上絕大多數(shù)患者均無明顯不適癥狀，主要是定期體檢或其他疾病檢查時發(fā)現(xiàn)腎臟占位而就診。

腎癌的術前診斷主要依靠影像學檢查，影像學檢查能提供最直接的診斷依據(jù)，而該患者為2 種不同腫瘤成分混合在一起，在影像學上有不同的表現(xiàn)和增強模式，對于混合性RCC 的CT 表現(xiàn)，在CCRCC 成分中的強化程度較高，而在OPRCC 成分中的強化程度較低［8］。其中，CCRCC 的平掃CT 多表現(xiàn)為腎實質(zhì)內(nèi)腫塊，常為類圓形，腫瘤在腎輪廓局部向外突出，腎實質(zhì)可見稍高密度影，多期增強CT 多表現(xiàn)為不均勻“快進快出”強化。而OPRCC 的平掃CT 多表現(xiàn)為均勻低密度影，內(nèi)部可見低密度壞死區(qū)，多期增強掃描時強化CT 值較低，僅有20～30 HU［26］。MRI 檢查中CCRCC 在T1WI 呈等或低信號，在T2WI 呈不均勻高信號，約15% 伴囊性變，10%～15% 可見鈣化［27］。而OPRCC 在T1WI 和T2WI 均呈等或低信號，且OPRCC 多為大小不一，形態(tài)規(guī)則，呈圓形或類圓形的單發(fā)囊實性腫塊，大部分腫瘤位于腎皮質(zhì)呈外生性生長，突出腎輪廓之外，少部分腫瘤局限于腎皮髓質(zhì)內(nèi)，呈內(nèi)生性生長［28］。

免疫表型方面，CCRCC 通常表現(xiàn)為Vimentin、CK （AE1/AE3）、CD10 和碳酸酐酶Ⅸ（G250）陽性。而CD117、腎特異性鈣黏蛋白和parvalbumin 通常呈陰性［29］。研究［13］表明：Ⅰ型和Ⅱ型PRCC 的免疫表型不同。Ⅰ型PRCC 的免疫染色多呈AMACR、Vimentin、CK7 和EMA 彌漫性陽性，Ⅱ型PRCC 的免疫染色多呈AMACR、Vimentin和CD10陽性。大部分OPRCC對AMACR、Vimentin、CD10、CK7 和EMA 的免疫染色部分呈陽性，其中CD10 表達率較高，CK7 和EMA 表達率較低。由此可見，OPRCC與Ⅱ型PRCC 具有更多的免疫表型相似性。LEFèVRE 等［4］認為：OPRCC 的免疫特征為AMACR、Vimentin 和CD10 呈強表達，但OPRCC 的最終分類還需要大量的臨床研究進行深入探討。

ZORN 等［30］認為：根治性腎切除術是目前RCC 的主要治療手段，但對于腫瘤直徑＜4 cm 時，保留腎單位的腎部分切除術的療效與根治性腎切除術相似，甚至優(yōu)于根治性腎切除術。因此，對于體積較小或惡性程度較低的腫瘤，保留腎單位手術已成為外科手術治療的重點，可以保護腎功能，提高患者生活質(zhì)量［31］。OPRCC 和CCRCC 對放療和化療均不敏感，目前認為此類混合性RCC 術后無需放化療。而且局限性RCC 手術后尚無標準的輔助治療方案［5］。術后應用免疫抑制劑和靶向藥物治療均有一定療效，但療效可能因種族差異而不同［32］。

綜上所述，OPRCC 與CCRCC 并存的混合性RCC 為不同組織學類型2 個腫瘤并存于單側腎臟，該患者2 個腫瘤緊鄰，但每個腫瘤之間各自存在包膜，且2 種不同組織學的腫瘤于單側腎臟同時發(fā)病，提示OPRCC 和CCRCC 可能在發(fā)病機制上存在某些內(nèi)在聯(lián)系，但要明確OPRCC 與CCRCC 并存的混合性RCC 的發(fā)病機制，還需要進一步研究證實。OPRCC 與CCRCC 并存的混合性RCC 確診主要依靠病理組織學檢查，腫瘤惡性程度較低，預后較好，但仍需長期密切隨訪。