沙莎 楊秋敏

商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤綜合科，商丘 476100

胃癌是一種十分常見的胃腸道腫瘤類型，臨床對于早期胃癌多會實施手術(shù)切除治療，但胃癌起病隱匿，多數(shù)患者就診時病情均已惡化，部分患者病情甚至已進(jìn)展至中晚期［1］?，F(xiàn)階段臨床主要將化療作為挽救中晚期胃癌患者生命、延長其生存周期的主要方法，但仍有數(shù)據(jù)顯示，在接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療后，絕大部分胃癌患者總生存期僅為1 年，尤其對于進(jìn)展期胃癌患者來說，其預(yù)后情況更差［2］。免疫治療是一種針對惡性腫瘤的新型治療方案，臨床認(rèn)為程序性死亡蛋白受體-1（programmed cell death protein receptor-1，PD-1）在腫瘤增殖、擴(kuò)散中具有重要作用，而通過對PD-1 進(jìn)行有效抑制可有效改善周圍組織的免疫微環(huán)境［3-4］。目前，可用于治療胃癌等胃腸道腫瘤的PD-1 抑制劑主要包括納武利尤單抗以及帕博利珠單抗，本研究主要以胃癌患者為例，重在探討以上兩種不同PD-1抑制劑治療胃癌的臨床效果及對患者遠(yuǎn)期生存情況的影響。

資料與方法

1.一般資料

本文為前瞻性隨機(jī)對照試驗。選取2020 年10 月至2022 年1 月期間商丘市第一人民醫(yī)院收治的125 例胃癌患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A 組（63 例）和B 組（62 例）。A 組男32 例、女31 例，年齡43～77（60.44±5.23）歲，胃癌病程3～7（5.25±1.33）年，病理分期：Ⅲ期20例、Ⅳ期43例；B組男32例、女30例，年齡40～80（61.24±5.18）歲，胃癌病程4～6（5.36±1.42）年，病理分期：Ⅲ期22 例、Ⅳ期40 例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)商丘市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（批準(zhǔn)號：202245）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組患者均符合胃癌臨床診斷要點［5］；（2）均符合化療指征且自愿接受化學(xué)治療；（3）無PD-1 治療禁忌證；（4）經(jīng)臨床評估預(yù)計生存周期均在6個月以上；（5）均已知悉此次研究相關(guān)試驗內(nèi)容，同意且自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）早期胃癌患者；（2）已知對本研究所用藥物存在過敏史；（3）參與本研究前1個月內(nèi)接受過其他免疫治療；（4）非胃腸道惡性腫瘤；（5）依從性差不愿配合完成研究。

2.方法

（1）本研究所用的胃癌化療方案藥物包括表柔比星注射液（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030260，規(guī)格50 mg）、順鉑注射液（云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043888，規(guī)格6 ml∕30 mg）、5-氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格10 ml∶0.25 g）3種，用藥方法如下：化療首日按50 mg∕m2劑量經(jīng)靜脈滴注表柔比星，按60 mg∕m2劑量經(jīng)靜脈滴注順鉑，化療第1～21 天按200 mg∕m2劑量經(jīng)靜脈滴注5-氟尿嘧啶，每21 d 為1 個周期，連續(xù)治療3 個周期。（2）A 組采用納武利尤單抗［（英國）Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG，批準(zhǔn)文號S20180015，規(guī)格10 mg∕ml］輔助化療，具體如下：單次化療結(jié)束（21 d）后停藥7 d，按3 mg∕kg劑量經(jīng)靜脈滴注納武利尤單抗，每2 周用藥1 次，3 次為1 個療程。（3）B 組采用帕博利珠單抗（MSD Ireland Carlow，批準(zhǔn)文號S20180019，規(guī)格100 mg∕4 ml）輔助化療，具體如下：每3 周取200 mg 帕博利珠單抗經(jīng)靜脈滴注，3 次為1 個療程。連續(xù)治療3 個療程。

3.觀察指標(biāo)

（1）近期療效。參考實體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)［6］，應(yīng)用腹部CT 檢查患者治療前后靶病灶改善情況，以靶病灶最大徑和為基數(shù)，若治療后最大徑和較基線水平減小>30%時判定為完全緩解（CR），較基線水平減小20%～30%時判定為部分緩解（PR），較基線水平減小<20%時判定為疾病穩(wěn)定（SD），較基線水平有增長時判定為疾病進(jìn)展（PD），記錄為至治療失敗時間（TTF）；治療8 周后計算兩組的腫瘤生長率（TGR），TGR=［exp（TG-1）］×100，TG=3log（Dt∕D0）∕t，exp、3log均為函數(shù)公式，D0為腫瘤靶病灶基線最大徑和，Dt為治療后首次評估的靶病灶最大徑和，t 為2 次腫瘤評估的間隔時間，當(dāng)治療6～8 周時TGR 增長>50%判定為腫瘤超進(jìn)展（HPD）［7］。（2）生存情況。統(tǒng)計并對比兩組患者治療后的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，主要不良反應(yīng)包括血細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)、臟器功能異常（心、肝、腎等）等，依據(jù)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)［8］比較兩組患者不良反應(yīng)分級情況，判定標(biāo)準(zhǔn)如下。Ⅰ級：無癥狀或癥狀較輕，無需特殊治療；Ⅱ級：相關(guān)癥狀對年齡相適應(yīng)工作或生活活動造成一定限制，需要較小、局部非侵入性治療；Ⅲ級：具重要醫(yī)學(xué)意義但未威脅生命，需住院或?qū)е伦≡簳r間延長，自理嚴(yán)重受限；Ⅳ級：危及生命需緊急治療或死亡。同時，記錄并對比兩組患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）以及中位總生存期（OS），PFS 指患者進(jìn)入隨機(jī)分化起，由任何原因引起病灶惡化或病情進(jìn)展的生存周期，OS 指患者進(jìn)入隨機(jī)分化起，由任何原因引起死亡的生存周期［9］。

4.統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件處理，計量資料均符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.近期療效比較（表1）

表1 兩組胃癌患者近期療效比較

治療后，A組患者疾病CR、PR均高于B組，PD低于B組（均P<0.05）；兩組患者SD 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；A組治療8周后的TGR低于B組，TTF長于B組，腫瘤HPD發(fā)生率低于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。

2.不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（表2）

表2 兩組胃癌患者不良反應(yīng)發(fā)生率及分級比較[例（%）]

隨訪期間，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較［28.57%（18∕63）比32.26%（20∕62）］，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；A組不良反應(yīng)分級中Ⅰ～Ⅱ級占比均高于B 組，Ⅲ級～Ⅳ級占比均低于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。

3.遠(yuǎn)期生存周期比較（表3）

表3 兩組胃癌患者遠(yuǎn)期生存情況比較（月，± s）

表3 兩組胃癌患者遠(yuǎn)期生存情況比較（月，± s）

注：A 組采用納武利尤單抗配合化療，B 組采用帕博利珠單抗配合化療；PFS為無進(jìn)展生存期，OS為總生存期

組別A組B組t值P值例數(shù)63 62中位PFS 12.47±3.44 10.35±3.62 3.357<0.001中位OS 15.66±5.25 13.36±5.17 2.468 0.015

A 組患者中位PFS、中位OS 均長于B 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。

討論

近年隨人們經(jīng)濟(jì)水平提升及飲食習(xí)慣改變，以胃癌為代表的胃腸道腫瘤患病率正在逐步上升，除具有較高發(fā)病率外，隨病情進(jìn)展，多數(shù)中晚期胃癌患者因錯失根治術(shù)治療時機(jī)可面臨較高病死風(fēng)險。免疫治療是臨床治療腫瘤方面的重要技術(shù)突破，也是繼手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療后臨床價值較高的治療方式之一。通過應(yīng)用PD-1 抑制劑實施免疫治療，可有效抑制腫瘤特異性T 細(xì)胞活性下降，對避免腫瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視并增強(qiáng)患者抗腫瘤活性免疫應(yīng)答有重要意義［10］。目前，臨床常用于胃癌免疫治療的PD-1抑制劑主要包括帕博利珠單抗以及納武利尤單抗兩種，已有研究證實了PD-1 抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療可增加胃癌患者的臨床獲益，但現(xiàn)階段尚未見學(xué)者針對上述兩種PD-1抑制劑的具體療效及安全性進(jìn)行對比分析。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)不同PD-1 抑制劑治療后，A 組患者疾病CR、PR均高于B組，PD低于B組（均P<0.05）；A組治療8 周后TGR 低于B 組，TTF 長于B 組，腫瘤HPD 發(fā)生率低于B組（均P<0.05）。腫瘤HPD是免疫治療中的常見風(fēng)險之一，臨床尚未明確HPD 發(fā)生的具體機(jī)制，但已有的研究表明，HPD發(fā)生可能與PD-1抑制劑所致基因擴(kuò)增及用藥后干擾素γ的介導(dǎo)作用相關(guān)［11］。T細(xì)胞中的PD-1可通過與程序性死亡配體1（PD-L1）、PD-L2 相結(jié)合來抑制其免疫應(yīng)答，可促使腫瘤細(xì)胞逃脫機(jī)體免疫監(jiān)視機(jī)制。帕博利珠單抗是一種單克隆抗體，可通過阻斷PD-1與其配體的相互作用而激活T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而抑制腫瘤細(xì)胞肆意增殖。目前，PD-1 抑制劑已在胃癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤免疫治療中得到廣泛應(yīng)用［12］。納武利尤單抗為全球首個PD-1 抑制劑，具有較高親和力，實質(zhì)為一種人源性IgG4 單克隆抗體，其作用機(jī)制與帕博利珠單抗相似，均可通過阻斷PD-1 與其配體相結(jié)合，阻斷PD-1 通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，當(dāng)PD-1通路失去活性則可有效抑制腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)生長［13］。二者在對于腫瘤免疫治療的適應(yīng)證、療效及不良反應(yīng)方面均極為近似，但從與PD-1 的結(jié)合能力來看，納武利尤單抗為帕博利珠單抗的10 倍左右［14］。本研究中，A 組患者經(jīng)納武利尤單抗配合標(biāo)準(zhǔn)化療后，隨訪期間，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；但相關(guān)藥代動力學(xué)研究表示，納武利尤單抗的藥物半衰期較帕博利珠單抗更長，在臨床實踐中的用藥劑量更低，故A 組的不良反應(yīng)分級中Ⅰ～Ⅱ級占比均高于B組，Ⅲ～Ⅳ級占比均低于B組（均P<0.05）。郜輝等［15］的研究證實，二者在延長患者生存周期方面效果近似，但本研究中，A 組患者治療后中位PFS、中位OS 均長于B 組（均P<0.05），可見納武利尤單抗對于激活T 細(xì)胞免疫應(yīng)答方面效力更強(qiáng)，可有效延長患者疾病進(jìn)展時間，從而進(jìn)一步延長其生存時間。

綜上所述，納武利尤單抗以及帕博利珠單抗均可增強(qiáng)胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)化療效果，但與帕博利珠單抗相比，納武利尤單抗與PD-1 的結(jié)合能力更強(qiáng)、藥物半衰期更長，可明顯增加患者的臨床獲益，具有更高應(yīng)用價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明沙莎：醞釀和設(shè)計試驗，實施研究，采集、分析∕解釋數(shù)據(jù)，起草文案，統(tǒng)計分析；楊秋敏：采集、分析∕解釋數(shù)據(jù)，統(tǒng)計分析，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，指導(dǎo)