邱二娟，葛玲燕，陳娟，任利軍

·論 著·

補腎健脾方改善宮內(nèi)發(fā)育遲緩的作用及分子機(jī)制研究

邱二娟1，葛玲燕1，陳娟1，任利軍2

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院婦一科，浙江杭州 310007；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南鄭州 450099

研究補腎健脾方改善胎鼠宮內(nèi)發(fā)育遲緩（intrauterine growth retardation，IUGR）的作用及分子機(jī)制。將妊娠SD大鼠隨機(jī)分為對照組、模型組、低劑量組、中劑量組、高劑量組，對照組給予常規(guī)飼料喂養(yǎng)，后4組采用低蛋白飼料喂養(yǎng)的方式建立IUGR模型；對照組和模型組給予生理鹽水灌胃，每日1次，低劑量組、中劑量組、高劑量組分別給予1/2等效劑量、等效劑量、2倍等效劑量的補腎健脾方灌胃，每日1次，各組在妊娠第1～18天連續(xù)給藥，妊娠第18天時剖宮產(chǎn)取胎盤及胎鼠，測量胎鼠的體質(zhì)量、體長、胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）以及胎盤、胎鼠骨骼肌中磷酸化磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，p-PI3K）、磷酸化蛋白激酶B（phosphorylation protein kinase B，p-AKT）、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）的表達(dá)水平。模型組胎鼠的體質(zhì)量、體長、HOMA-β以及胎盤、胎鼠骨骼肌中p-PI3K、p-AKT、GLUT1的表達(dá)水平低于對照組，HOMA-IR高于對照組（<0.05）；低劑量組、中劑量組、高劑量組胎鼠的體質(zhì)量、體長、HOMA-β以及胎盤、胎鼠骨骼肌中p-PI3K、p-AKT、GLUT1的表達(dá)水平高于模型組，HOMA-IR低于模型組（<0.05）；高劑量組的各項測量指標(biāo)與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）。補腎健脾方可改善胎鼠IUGR及胰島素抵抗，激活胎盤、骨骼肌中PI3K/AKT/GLUT途徑是補腎健脾方發(fā)揮上述改善作用可能發(fā)生的分子機(jī)制。

宮內(nèi)發(fā)育遲緩；補腎健脾方；胰島素抵抗；磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B；葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1

胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩（intrauterine growth retardation，IUGR）是一種病理妊娠狀態(tài)，可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫，甚至早產(chǎn)、新生兒窒息、死亡等不良妊娠結(jié)局，也會對患兒的遠(yuǎn)期產(chǎn)生不良影響、增加兒童時期發(fā)生認(rèn)知障礙和多動癥的風(fēng)險[1-2]。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為IUGR屬“胎萎不長”的范疇，治療重在養(yǎng)精血、益胎元、補脾胃、滋化源[3]。補腎健脾方為自擬經(jīng)驗方，由四君子湯及壽胎丸化裁而成，具體功效包括補腎健脾、氣血雙補、滲濕化瘀、標(biāo)本兼治、補中寓利。筆者長期在臨床實踐中運用補腎健脾方進(jìn)行治療，但目前關(guān)于該方用于IUGR治療的分子生物學(xué)證據(jù)較少。因此，本文以低蛋白及限制飲食方法建立的IUGR大鼠模型為對象，對補腎健脾方改善胎鼠IUGR的作用及分子機(jī)制展開研究，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動物 8周齡、SPF級SD雌性大鼠和雄性大鼠共40只，體質(zhì)量200～220g，購自上海中科院實驗動物中心（實驗動物許可證號：X1702392）。動物實驗遵循3C原則，獲得浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2022KY066）。

1.1.2 藥物 補腎健脾方（黨參30g、黃芪30g、淫羊藿15g、菟絲子15g、補骨脂12g、巴戟天12g、續(xù)斷10g、白術(shù)10g、甘草6g）由浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院藥劑科提供。

1.1.3 試劑與儀器 葡萄糖及胰島素檢測試劑盒購自上海邦景實業(yè)有限公司，總RNA提取試劑盒、cDNA第一鏈合成試劑盒、熒光定量檢測試劑盒購自北京天根生化公司，磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）、磷酸化PI3K（phosphorylation PI3K，p-PI3K）、蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、磷酸化AKT（phosphorylation AKT，p-AKT）的一抗購自CST公司，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）、β-actin的一抗購自Abcam公司，正置光學(xué)顯微鏡凝購自上海永科光學(xué)儀器公司，膠成像儀購自上海勤翔儀器公司。

1.2 方法

1.2.1 分組與造模 雌性SD大鼠與雄性SD大鼠按照2:1的比例合籠，后進(jìn)行陰道涂片，鏡下見到精子判斷為妊娠，作為妊娠第1天。將妊娠的雌性SD大鼠隨機(jī)分為對照組、模型組、低劑量組、中劑量組、高劑量組，每組各8只。對照組在妊娠期間給予常規(guī)飼料（蛋白含量18%，南通特洛菲飼料科技有限公司）喂養(yǎng)；模型組、低劑量組、中劑量組、高劑量組在妊娠期間給予低蛋白飼料（蛋白含量6%～8%，南通特洛菲飼料科技有限公司）喂養(yǎng)，以建立IUGR模型。

1.2.2 治療方法 對照組和模型組均從妊娠第1天開始治療，給予生理鹽水10ml/kg灌胃，1次/d；低劑量組、中劑量組、高劑量組分別給予1/2等效劑量（6.3g/kg生藥量）、等效劑量（12.6g/kg生藥量）、2倍等效劑量（25.2g/kg生藥量）灌胃，灌胃體積10ml/kg、1次/d。每組均連續(xù)給藥至妊娠第18天。

1.2.3 體質(zhì)量、體長檢測 妊娠第17天時禁食過夜，于妊娠第18天時麻醉妊娠大鼠后剖宮取出胎鼠，稱量胎鼠體質(zhì)量、測量胎鼠體長。

1.2.4 胰島素抵抗水平檢測 斷頸后在離心管內(nèi)留取胎鼠血液標(biāo)本約1ml，3000轉(zhuǎn)離心10min，分離血清后檢測空腹血胰島素（fastng insulin，F(xiàn)INS）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG），計算胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）=FBG×FINS/22.5、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）=20×FINS/（FBG-3.5）。

1.2.5 mRNA表達(dá)水平檢測 取妊娠大鼠的胎盤組織，胎鼠的骨骼肌組織，采用總RNA提取試劑盒提取組織中的總RNA，采用cDNA第一鏈合成試劑盒將組織中的總RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA，采用熒光定量檢測試劑盒對cDNA中PI3K、AKT、GLUT1的表達(dá)水平，進(jìn)行熒光定量PCR檢測。按照試劑盒說明書配置反應(yīng)體系：cDNA 1μl、反應(yīng)混合液10μl、上下游引物各0.6μl，去離子水補足至20μl；按照試劑盒說明書設(shè)置PCR反應(yīng)程序：95℃預(yù)變性3min，95℃ 15s、特異性退火溫度25s、72℃ 30s，共進(jìn)行40個反應(yīng)循環(huán)，得到循環(huán)曲線及循環(huán)閾值，以β-actin為內(nèi)參，參照公式2–△△Ct計算PI3K、AKT、GLUT1的mRNA相對表達(dá)水平。

1.2.6 蛋白表達(dá)水平檢測 取妊娠大鼠的胎盤組織，胎鼠的骨骼肌組織，加入裂解液提取組織蛋白，測定蛋白濃度后將含有30μg蛋白的樣本用于檢測。在聚丙烯酰胺凝膠中電泳分離不同分子量的蛋白，4℃孵育PI3K一抗（1: 500稀釋）、p-PI3K一抗（1: 500稀釋）、AKT一抗（1: 400稀釋）、p-AKT一抗（1: 400稀釋）、GLUT1一抗（1:800稀釋）或β-actin一抗（1:5000稀釋）過夜。次日室溫孵育1:2000稀釋的二抗1h，最后在凝膠成像系統(tǒng)中曝光得到條帶，以β-actin為內(nèi)參，計算p-PI3K、p-AKT、GLUT1的蛋白表達(dá)水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[（%）]表示，組間比較采用2檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-法，<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組胎鼠體質(zhì)量、體長比較

模型組胎鼠的體質(zhì)量、體長均低于對照組（<0.05），低劑量組、中劑量組、高劑量組胎鼠的體質(zhì)量、體長均高于模型組（<0.05）；其中，低劑量組、中劑量組胎鼠的體質(zhì)量、體長均低于對照組（<0.05），而高劑量組胎鼠的體質(zhì)量、體長與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05），見表1。

表1 各組胎鼠體質(zhì)量、體長比較（）

注：與對照組比較，*<0.05；與模型組比較，#<0.05

2.2 各組胎鼠胰島素抵抗水平比較

模型組胎鼠的HOMA-IR水平高于對照組、HOMA-β水平低于對照組（<0.05），低劑量組、中劑量組、高劑量組胎鼠的HOMA-IR水平低于模型組、HOMA-β水平高于模型組（<0.05）；其中，低劑量組胎鼠的HOMA-IR水平高于對照組、HOMA-β水平低于對照組（<0.05），而中劑量組、高劑量組胎鼠的HOMA-IR、HOMA-β水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05），見表2。

表2 各組胎鼠胰島素抵抗水平比較（）

注：與對照組比較，*<0.05；與模型組比較，#<0.05

2.3 各組胎盤中PI3K/AKT/GLUT1途徑mRNA表達(dá)比較

各組胎盤中PI3K、AKT的mRNA表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）。模型組胎盤中GLUT1的mRNA表達(dá)水平低于對照組（<0.05），低劑量組、中劑量組、高劑量組胎盤中GLUT1的mRNA表達(dá)水平高于模型組（<0.05）；低劑量組、中劑量組胎盤中GLUT1的mRNA表達(dá)水平低于對照組（<0.05），而高劑量組胎盤中GLUT1的mRNA表達(dá)水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05），見表3。

表3 各組胎盤中PI3K/AKT/GLUT1途徑mRNA表達(dá)水平比較（）

注：與對照組比較，*<0.05；與模型組比較，#<0.05

2.4 各組胎鼠骨骼肌中PI3K/AKT/GLUT1途徑mRNA的比較

各組胎鼠骨骼肌中PI3K、AKT的mRNA表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）。模型組胎鼠骨骼肌中GLUT1的mRNA表達(dá)水平低于對照組（<0.05），低劑量組、中劑量組、高劑量組胎鼠骨骼肌中GLUT1的mRNA表達(dá)水平模型組（<0.05）；其中，低劑量組、中劑量組胎鼠骨骼肌中GLUT1的mRNA表達(dá)水平低于對照組（<0.05），而高劑量組胎鼠骨骼肌中GLUT1的mRNA表達(dá)水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05），見表4。

表4 各組胎鼠骨骼肌中PI3K/AKT/GLUT1途徑mRNA表達(dá)水平的比較（）

注：與對照組比較，*<0.05；與模型組比較，#<0.05

3 討論

西醫(yī)治療IUGR多采用低分子肝素改善胎盤血流灌注、補充營養(yǎng)物質(zhì)等，效果并不理想[4]。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為IUGR屬“胎萎不長”的范疇，疾病的病位主要在脾、胃，辨證特征包括氣血虛弱、脾腎不足、血寒宮冷、陰虛血熱、血瘀等，治療重在養(yǎng)精血、益胎元、補脾胃、滋化源。中醫(yī)藥治療“胎萎不長”有其獨到之處，經(jīng)過數(shù)千年的臨床實踐積累了豐富的經(jīng)驗且療效較好，臨床實踐中未見到對妊娠婦女及胎兒有不良影響。

補腎健脾方為四君子湯及壽胎丸化裁而成的自擬經(jīng)驗方，方中壽胎丸重在補先天腎精，精能生血，故使氣血充調(diào)，胎元得養(yǎng)[5]；四君子湯益氣健脾，白術(shù)“活血、利腰、長胎”，通達(dá)沖任、為安胎圣藥；茯苓滲濕、助脾健運、以復(fù)血生化之源，正所謂“血足則胎自濡、血足則胎自安”[6]。筆者長期在臨床實踐中使用健脾補腎方治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、IUGR，但目前關(guān)于該方治療IUGR的基礎(chǔ)研究報道較少。

妊娠期間低蛋白飲食是IUGR常用的動物造模方法[7-8]，本研究從妊娠第1天起給予低蛋白飲食、在妊娠第18天時解剖胎鼠并對體質(zhì)量和體長進(jìn)行測量，結(jié)果顯示：接受低蛋白飲食的模型組胎鼠體質(zhì)量和體長均低于接受常規(guī)飲食的對照組，表明IUGR造模成功。在妊娠第1～18天時采用不同劑量補腎健脾方灌胃的方法對IUGR模型大鼠進(jìn)行治療，妊娠第18天時胎鼠的測量結(jié)果顯示：不同劑量補腎健脾方治療能明顯增加胎鼠的體質(zhì)量和體長，其中高劑量補腎健脾方治療后IUGR胎鼠的體質(zhì)量和體長與對照組比較相似，提示高劑量補腎健脾方能顯著糾正胎鼠IUGR，使IUGR胎鼠的生長達(dá)到正常水平。

胰島素是妊娠過程中保證胎兒生長發(fā)育的重要激素之一，胰島素與胰島素受體結(jié)合后通過下游PI3K/AKT進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)生磷酸化的PI3K和AKT能夠增加GLUT1的表達(dá)并促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運，進(jìn)而保證胎兒正常的生長發(fā)育[9-11]。在IUGR的發(fā)生、發(fā)展過程中存在胰島素抵抗，包括母胎之間的胎盤以及胎兒的骨骼肌等組織中均存在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常[12-14]。本研究對IUGR模型大鼠的檢測結(jié)果也證實：模型組的胎鼠HOMA-IR水平明顯增加，而胎盤組織及胎鼠骨骼肌組織中p-PI3K、p-AKT、GLUT1 mRNA的表達(dá)水平均明顯降低，表明IUGR胎鼠存在胰島素抵抗且IUGR胎盤、胎兒骨骼肌中PI3K/AKT通路激活受阻、GLUT1表達(dá)降低，多個組織中PI3K/AKT/GLUT1途徑受抑制可能是導(dǎo)致IUGR發(fā)病過程中胰島素抵抗的生物學(xué)機(jī)制。

國內(nèi)一項動物實驗研究證實：補腎健脾方改善卵巢早衰大鼠性腺功能的作用與激活A(yù)KT通路有關(guān)[15]，提示補腎健脾方對PI3K/AKT信號通路具有調(diào)控作用。另有相關(guān)的臨床研究證實：補腎健脾方用于多囊卵巢綜合征的治療能夠改善患者的胰島素抵抗、激活A(yù)KT通路[16-17]。本研究使用不同劑量補腎健脾方對IUGR模型大鼠進(jìn)行治療后，胎鼠的胰島素抵抗明顯減輕且胎盤組織及胎鼠骨骼肌組織中p-PI3K、p-AKT、GLUT1的表達(dá)水平均明顯增加，其中高劑量補腎健脾方治療后IUGR胎鼠的胰島素抵抗程度及PI3K/AKT/GLUT1途徑的激活程度與對照組相當(dāng)，提示高劑量補腎健脾方顯著糾正IUGR胎鼠的胰島素抵抗并使PI3K/AKT/GLUT1途徑的功能恢復(fù)正常。

綜上所述，不同劑量補腎健脾方均改善胎鼠IUGR及胰島素抵抗，其中高劑量補腎健脾方能夠是IUGR胎鼠的生長及胰島素抵抗達(dá)到正常水平；補腎健脾方發(fā)揮上述改善作用的可能分子機(jī)制是激活胎盤、骨骼肌中PI3K/AKT/GLUT途徑。

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Study on the effect and molecular mechanism of Bushen Jianpi recipe on intrauterine growth retardation

QIU Erjuan, GE Lingyan, CHEN Juan, REN Lijun

1.Department I of Gynecology, Hangzhou TCM Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medicine University, Hangzhou 310007, Zhejiang, China; 2.Obstetrics and Gynecology Department, the First Affiliated Hospital of Henan University of TCM, Zhengzhou 450099, Henan, China

To study the effect and molecular mechanism of Bushen Jianpi recipe on improving intrauterine growth retardation (IUGR) of fetal rats.Pregnant SD rats were randomly divided into control group, model group, low-dose group, middle dose group and high-dose group. The control group was fed with conventional diet, and the last four groups were fed with low protein diet to establish IUGR model. The control group and the model group were given normal saline by gavage once a day, and the low-dose group, the middle dose group and the high-dose group were given 1/2 equivalent dose, equivalent dose and twice equivalent dose of Bushen Jianpi recipe by gavage once a day. Each group was given continuous medication on the 1st to 18th days of pregnancy. At the 18th day of pregnancy, the placenta and fetal rats were taken by cesarean section, and the body weight, body length, insulin resistance index (HOMA-IR), and homeostasis model assessment-β (HOMA-β) of fetal rats, the expression level of phosphorylated phosphatidylinositol 3 kinase (p-PI3K), phosphorylated protein kinase B (p-AKT), glucose transporter 1 (GLUT1) in placenta and fetal rat skeletal muscle were detected.Body weight, body length and HOMA-β of fetal rats, the expression levels of p-PI3K, p-AKT and GLUT1 in placenta and fetal rat skeletal muscle in the model group were lower than those of the control group, and HOMA-IR was higher than that of the control group(<0.05). Body weight, body length and and HOMA-β of fetal rats, the expression levels of p-PI3K, p-AKT and GLUT1 in placenta and fetal rat skeletal muscle in the low-dose group, middle dose group and high-dose group were higher than those of the model group, and HOMA-IR was lower than those of the model group(<0.05). There was no significant difference of the above indexes between the high dose group and the control group (>0.05).Bushen Jianpi recipe can improve IUGR and insulin resistance of fetal rats, and the possible molecular mechanism is activating PI3K/AKT/GLUT pathway in placenta and skeletal muscle.

Intrauterine growth retardation; Jianpi Bushen recipe; Insulin resistance; Phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B; Glucose transporter 1

R714.5

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.003

浙江省中醫(yī)藥科技計劃項目（2022ZA106）

任利軍，電子信箱：814509821@qq.com

（2022–12–09）

（2023–05–23）