賈 瀟 林小千

江蘇省徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 (江蘇 徐州 221002)

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndromes,PNS)系癌腫造成神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)隔損害的綜合征,中樞及外周神經(jīng)均可累及[1]?？稍谀X脊液、血液中發(fā)現(xiàn)抗神經(jīng)元的抗體[2]。抗胞漿內(nèi)抗原抗體起重要作用,包含抗Yo、Hu、Amphiphysin和PNMA2等抗體。其人群發(fā)病率低, 年發(fā)病率為(1.6-8.9)/100萬[3]。甲狀腺功能減退癥為甲狀腺激素減少或組織對其抵抗而導(dǎo)致的機(jī)體低代謝的一類綜合征[4]，簡稱甲減。其起病隱匿，可累及多個系統(tǒng)，涉及神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)甲減性神經(jīng)病變，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易被誤診[5]。PNS合并甲狀腺功能減退性神經(jīng)病變國內(nèi)外尚未有報道，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)，回顧性分析1例。

1 資料與方法

1.1 一般資料患者男性，年齡51歲，發(fā)病至就診時間為1年?；颊叻螾NS診斷標(biāo)準(zhǔn)(見表1)及甲狀腺功能減退性神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)。

表1 2021年國際副腫瘤綜合征專家組制定的PNS臨床評分標(biāo)準(zhǔn)(PNS-Care評分)

1.2 研究方法回顧性分析患者的既往史、家族史、發(fā)病過程、神經(jīng)系統(tǒng)體征，神經(jīng)元抗原譜抗體、甲狀腺功能、男性腫瘤全套、HCY、FOL、Vit B12、抗核抗體、血尿糞常規(guī)、自身免疫系列、免疫系列(3)、病毒全套、血生化、凝血功能、頭顱MR、全腹部CT、甲狀腺彩超、胸部CT、PET-CT等相關(guān)輔助檢查，治療及預(yù)后。

2 結(jié) 果

2.1 既往史、家族史患者既往體健，其父有高血壓史。

2.2 病史入院1年前患者開始出現(xiàn)言語含糊，右側(cè)肢體乏力，行走不穩(wěn)，伴耳鳴、耳聾，左耳為著，嗜睡，反應(yīng)遲鈍，伴有視物模糊，門診擬“腦血管病”收入院。病程中，患者偶有胸悶憋喘，無咳嗽咳痰，大小便自控。

2.3 入院時陽性體征嗜睡，言語含糊，記憶力減退，雙眼視力下降，雙耳聽力下降，雙側(cè)咽反射減弱，右側(cè)肢體肌力4＋級。

2.4 輔助檢查

2.4.1 實驗室檢查 神經(jīng)元抗原譜抗體 抗amphiphysin抗體 強(qiáng)陽性，甲狀腺功能 游離三碘甲狀腺原氨酸0.94pmol/L、游離甲狀腺素1.17pmol/L、超敏甲狀腺素97.44mIU/L、促甲狀腺激素受體抗體＞30IU/L、反三碘甲狀腺原氨酸＜0.05ng/mL，男性腫瘤全套 甲胎蛋白9.81ng/mL，糖類抗原[CA72-4]57.78U/mL，同型半胱氨酸21.82umol/L，血常規(guī) 紅細(xì)胞計數(shù)3.41＊10^12/L,血紅蛋白108g/L,紅細(xì)胞比容33.7%(40-50)、血生化示總膽固醇8.48 mmol/L，低密度脂蛋白6.26mmol/L，自身免疫系列：ANA(IIF法)陽性，抗核抗體27.78(units)，免疫系列(3)：免疫球蛋白K輕鏈14.400(g/L)，免疫球蛋白L輕鏈6.460(g/L)，余未見異常。

2.4.2 影像學(xué)檢查 頭顱MR：多發(fā)腔隙性腦梗塞。頭頸CTA：顱內(nèi)、頸部動脈粥樣硬化性改變；基底動脈局部管腔膨隆；左側(cè)鎖骨下動脈起始處重度狹窄。冠脈CTA示右冠近端局限性次全閉塞，左冠前降支近段重度狹窄。全腹部CT示食管下段-賁門區(qū)稍厚。甲狀腺彩超示甲狀腺彌漫性病變。胸部CT示左肺上葉腫瘤性病變可能性大，兩肺少量條索，右肺中葉局灶性炎性灶。PET-CT示左上肺Ca伴骨轉(zhuǎn)移、左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能大。兩肺條索影，左肺上葉點狀鈣化(見圖1A-圖1B)。

圖1A-圖1B 患者胸部PET-CT和胸部CT;圖1A PET-CT示左上肺Ca伴左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。圖1B 胸部CT示左肺上葉腫瘤性病變可能。

2.5 診斷與合并癥患者診斷為甲狀腺功能減退性神經(jīng)病變、神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征、肺癌、腔隙性腦梗死、冠心臟、左鎖骨下動脈重度狹窄、肺氣腫、睡眠呼吸暫停綜合征、貧血、高脂血癥。

2.6 治療與轉(zhuǎn)歸完善相關(guān)檢查后予以請內(nèi)分泌科會診建議予以左旋甲狀腺片替代治療，25ug 3天，50ug 3天，之后改為75ug服藥1月后復(fù)查甲狀腺功能。請介入科會診左側(cè)鎖骨下動脈重度狹窄建議藥物保守治療。請心內(nèi)科會診冠狀動脈粥樣硬化性心臟病建議可行冠脈支架植入術(shù)。請風(fēng)濕免疫科建議完善干燥綜合征套餐等檢查，患者暫拒絕。請腫瘤科會診建議轉(zhuǎn)科治療。綜合相關(guān)科室會診意見，治療上予以抗血小板聚集、降血脂、糾正貧血、補(bǔ)充左甲狀腺素等治療，患者嗜睡、構(gòu)音障礙、視物模糊、聽力下降、睡眠呼吸暫停等癥狀好轉(zhuǎn)，右側(cè)肢體無力癥狀仍無改善，后予以丙種球蛋白沖擊治療，右側(cè)肢體乏力及行走不穩(wěn)癥狀較入院時漸好轉(zhuǎn)，后患者要求轉(zhuǎn)入心內(nèi)科行支架植入，患者于心內(nèi)科治療后出院求治于市腫瘤醫(yī)院，行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢，穿刺活檢標(biāo)本示小細(xì)胞肺癌，后行規(guī)律化療，于發(fā)病26個月內(nèi)死亡。

3 討 論

PNS系惡性腫瘤所致的遠(yuǎn)隔神經(jīng)系統(tǒng)病變的綜合征,其診斷標(biāo)準(zhǔn)在2004年被首先制訂[6]。2021年P(guān)NS臨床評分系統(tǒng)(PNS-Care評分)被國際副腫瘤綜合征專家組制定，修訂了診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。其發(fā)病機(jī)制可能與癌腫與神經(jīng)組織有共同表位相關(guān),癌腫為始動抗原，機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體,進(jìn)而破壞神經(jīng)肌肉組織[8]。amphiphysin屬于胞內(nèi)突觸前膜抗原，參與囊泡胞外分泌神經(jīng)遞質(zhì)后的再攝取?？贵w的結(jié)合使突觸囊泡內(nèi)吞作用減弱[9]。其分布廣泛，可致機(jī)體產(chǎn)生多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[10]。如肌肉痙攣、僵硬等[11]。其特異性相關(guān)腫瘤多為肺癌，也可見于乳腺癌，特征性表現(xiàn)是僵人綜合征，但腦脊髓炎、感覺運(yùn)動神經(jīng)病等也較常見。本例患者擬腦血管病收治入院，完善頭MR示多發(fā)腔隙性腦梗塞，無法解釋患者臨床癥狀，胸部CT示左肺上葉腫瘤性病變可能性大,神經(jīng)元抗原譜抗體抗amphiphysin抗體 強(qiáng)陽性，PNS-Care 評分為9分，患者診斷為PNS。PNS治療方案為盡快明確有無腫瘤，如有可行針對性治療。如未發(fā)現(xiàn)，應(yīng)長期隨診，3月至半年再次行腫瘤篩查，后每半年篩查1次直至滿4年。應(yīng)同時免疫治療，包括血漿置換、免疫球蛋白和激素等一線治療，免疫抑制劑作為二線治療[12]?；颊哂谧≡浩陂g選擇丙種球蛋白沖擊治療，右側(cè)肢體乏力及行走不穩(wěn)癥狀有所好轉(zhuǎn)，后患者行規(guī)律化療，于發(fā)病26月內(nèi)死亡。PNS臨床癥狀缺乏特異性，且預(yù)后多較差，對于無法明確定位，且不符合影像表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應(yīng)早期篩查腫瘤、免疫相關(guān)疾病，常規(guī)行副腫瘤綜合征特異性抗體檢測，有利于盡早確診，行特異性治療，改善預(yù)后，提高生存率。

甲減病理特征是組織內(nèi)黏多糖的堆積。在神經(jīng)系統(tǒng)的堆積，可使大腦皮層黏液水腫[13]，導(dǎo)致嗜睡、記憶力減退等癥狀。此外，甲減時全身低代謝率，腦細(xì)胞代謝減低使腦細(xì)胞能量供應(yīng)減少，導(dǎo)致出現(xiàn)類似缺血性腦病。甲減性腦神經(jīng)病變可有嗅覺、視覺、聽覺、味覺等減退。甲減性脊神經(jīng)病表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端感覺障礙。此外，甲減極易導(dǎo)致阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征。甲減性神經(jīng)系統(tǒng)病變大部分患者經(jīng)替代治療后恢復(fù)迅速，預(yù)后良好。本例患者在替代治療后，嗜睡、構(gòu)音障礙、視物模糊、聽力下降、睡眠呼吸暫停等癥狀較入院時明顯好轉(zhuǎn)。某些腫瘤的產(chǎn)物，如異位激素，可引起內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生病變，稱為副腫瘤內(nèi)分泌綜合征，副腫瘤性內(nèi)分泌病變包括：抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、高鈣血癥及低血糖。累及甲狀腺激素國內(nèi)外罕見報道，具體機(jī)制尚不明確。臨床上可疑副腫瘤綜合征，常規(guī)篩查甲狀腺激素、抗利尿激素、腎上腺皮質(zhì)、電解質(zhì)等對于確診副腫瘤性內(nèi)分泌綜合征有顯著意義。同樣，對于內(nèi)分泌功能顯著紊亂，臨床癥狀缺乏特異性，常規(guī)行副腫瘤綜合征特異性抗體檢測，對于副腫瘤內(nèi)分泌綜合征的確診亦有極大臨床意義。PNS合并甲狀腺功能減退性神經(jīng)系統(tǒng)病變，國內(nèi)外尚未有報道，副腫瘤綜合征較為復(fù)雜，可累及多個系統(tǒng)，對于患者的治療涉及多個系統(tǒng)，及早的發(fā)現(xiàn)及正確的診療，能顯著改善患者預(yù)后。