徐家寧,陸一風(fēng),唐 昊
(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院創(chuàng)傷骨科,上海 200433)
骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞,骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的全身性代謝性疾?。?]。骨質(zhì)疏松癥患者數(shù)量隨著年齡增長(zhǎng)而增加,研究人員預(yù)測(cè),21 世紀(jì)中葉全球每年因骨質(zhì)疏松癥誘發(fā)骨折的老年患者數(shù)量將超過(guò)600 萬(wàn)人次[2]。有研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥患者的腸道微生物群發(fā)生改變[3],腸道微生物群參與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制。腸道微生物群與骨代謝之間的存在密切聯(lián)系,腸道微生物群可能通過(guò)SCFAs 或其它代謝產(chǎn)物來(lái)調(diào)節(jié)骨代謝。SCFAs 是由飲食與腸道微生物群之間的相互作用產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物,被認(rèn)為是腸道微生物群和骨骼之間的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4],目前尚不明確腸道微生物群代謝產(chǎn)物SCFAs 干擾骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制。本文就腸道微生物群、SCFAs 與骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系及潛在的機(jī)制進(jìn)行說(shuō)明,為骨代謝疾病防治提供新思路。
骨代謝是體內(nèi)重要的生理過(guò)程,是指骨細(xì)胞、骨髓中的紅細(xì)胞生成細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等不斷的進(jìn)行細(xì)胞代謝,來(lái)進(jìn)行骨重塑的過(guò)程[5]。骨骼會(huì)受到各種壓力和意外情況,這可能會(huì)導(dǎo)致骨骼損傷,為了保持骨骼的完整性,人體不斷地對(duì)骨骼進(jìn)行重塑,去除舊礦化骨,形成新骨基質(zhì)并礦化。在成年人中,每年約更新5%~10%的骨骼。骨重塑周期包括四個(gè)不同的階段:?jiǎn)?dòng)、吸收、逆轉(zhuǎn)和形成,成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡貫穿這4 個(gè)階段[6]。破骨細(xì)胞是從單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞譜系細(xì)胞衍生而來(lái)的多核細(xì)胞,在巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)存在的情況下,破骨細(xì)胞分化因子(receptor activator of nuclear factor-κ B ligand ,RANKL)和共刺激信號(hào)控制生成。成骨細(xì)胞是單核細(xì)胞,是間充質(zhì)干細(xì)胞的終末分化產(chǎn)物,可以合成骨骼,在骨基質(zhì)的礦化和骨骼構(gòu)建中起著至關(guān)重要的作用,可分泌骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)抑制破骨細(xì)胞形成。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞是影響骨代謝的關(guān)鍵細(xì)胞,二者之間的相互平衡是骨骼健康的基礎(chǔ),骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞可以通過(guò)影響成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞從而影響骨代謝。
骨質(zhì)疏松癥是老年人常見(jiàn)的骨病,是一種骨量低和(或)骨質(zhì)量差的疾病。骨量是評(píng)估骨骼是否健康的一個(gè)指標(biāo),骨量下降時(shí),骨骼脆性增加,會(huì)使骨折幾率增加。目前骨質(zhì)疏松癥的具體機(jī)制不明,但是大多認(rèn)為其基本生物學(xué)機(jī)制是骨形成-吸收平衡向破骨側(cè)傾斜[7],破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收過(guò)度導(dǎo)致骨質(zhì)流失,骨組織微結(jié)構(gòu)惡化,從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥根據(jù)發(fā)病原因不同可分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)、老年骨質(zhì)疏松癥和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 (包括青少年型)[8]。其中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是最常見(jiàn)的骨質(zhì)疏松癥類型,促成因素是雌激素缺乏導(dǎo)致的破骨細(xì)胞活躍。PMOP 機(jī)制可分為:(1)雌激素缺失后對(duì)于成骨細(xì)胞的保護(hù)作用消失,促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成和骨吸收,同時(shí)通過(guò)多種機(jī)制抑制破骨細(xì)胞的凋亡;(2)雌激素可通過(guò)下調(diào)T 淋巴細(xì)胞等免疫相關(guān)細(xì)胞來(lái)抑制破骨細(xì)胞形成,缺乏后抑制作用減弱;(3)絕經(jīng)后雌激素撤退,可觸發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。近期研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥患者的腸道微生物群發(fā)生改變[3],這表明腸道微生物可能是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥患者骨量流失的原因之一。
腸道微生物數(shù)以萬(wàn)億,擁有數(shù)百個(gè)細(xì)菌屬。研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群對(duì)宿主生理具有重要影響,從局部而言,腸道微生物群可以通過(guò)與巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的相互作用使腸道免疫系統(tǒng)成熟,維持健康的腸道屏障;整體來(lái)看,腸道微生物群可以通過(guò)循環(huán)分子(包括微生物群產(chǎn)生或誘導(dǎo)的代謝物、激素和神經(jīng)遞質(zhì))[9]影響遠(yuǎn)離腸道的各個(gè)器官。SCFAs 是腸道微生物群的主要發(fā)酵產(chǎn)物可以影響宿主生理,其他可能影響宿主生理的微生物產(chǎn)品包括次級(jí)膽汁酸、5-羥色胺等。
腸道微生物群與骨代謝之間存在關(guān)聯(lián),早期研究表明腸道微生物群激活破骨細(xì)胞刺激骨丟失[10],近來(lái)發(fā)現(xiàn)腸道微生物群也通過(guò)成骨細(xì)胞調(diào)節(jié)骨形成,從而為骨骼提供合成代謝刺激[11]。腸道微生物群被認(rèn)為通過(guò)三種主要機(jī)制影響骨代謝:調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)吸收、調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)和微生物產(chǎn)物穿過(guò)腸道內(nèi)皮屏障的易位[12]。腸道微生物群的組成在包括骨質(zhì)疏松癥在內(nèi)的多種疾病中都發(fā)生了變化。PMOP患者人群中細(xì)菌豐富度和多樣性降低[13],骨質(zhì)疏松癥患者的六個(gè)腸道微生物菌屬與年齡和性別匹配的對(duì)照組相比菌群豐度發(fā)生了顯著變化。腸道微生物群的改變可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)或激活,骨質(zhì)疏松癥患者循環(huán)中的破骨細(xì)胞因子可能會(huì)通過(guò)微生物群以 T 細(xì)胞依賴性機(jī)制增加,這可以驅(qū)動(dòng)炎癥條件下的骨吸收[14]。通過(guò)腸道微生物群移植、抗生素治療、益生菌補(bǔ)充劑或飲食干預(yù)來(lái)改變腸道微生物群也可以增加或減少骨量。
SCFAs 被認(rèn)為是復(fù)雜碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)生的主要次級(jí)代謝產(chǎn)物,主要在近端結(jié)腸和盲腸產(chǎn)生,三種主要的 SCFAs 是乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。SCFAs 是人類新陳代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在維持健康和功能正常的粘膜方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。SCFAs 是腸上皮細(xì)胞的主要能量底物,直接影響腸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化[15]。SCFAs 可以通過(guò)激活 G蛋白偶聯(lián)受體,抑制組蛋白脫乙酰化酶(histone deacetylase ,HDAC)和誘導(dǎo)自噬來(lái)調(diào)節(jié)宿主[16]。SCFAs 與腸道上皮和免疫細(xì)胞中表達(dá)的代謝物感應(yīng) G 蛋白偶聯(lián)受體 GPR41、GPR43 和 GPR109A相互作用,激活不同的信號(hào)通路,如ERK/MAPK、JNK、p38 或Akt/PI3K 激酶級(jí)聯(lián),在維持腸道和其他器官的體內(nèi)平衡中起到了關(guān)鍵作用。一旦SCFA進(jìn)入體循環(huán),它們可以通過(guò)GPCR 影響脂肪組織、骨骼肌、骨骼和肝臟等組織的代謝和功能[17]。SCFAs 會(huì)抑制 HDAC,參與基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控,對(duì)機(jī)體產(chǎn)生影響。丁酸鹽還可誘導(dǎo)抗炎性IL-10 和TGF-β 的產(chǎn)生,并通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子 NFκB[18]。丁酸鹽誘導(dǎo) Treg 細(xì)胞分化,同時(shí)可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等細(xì)胞凋亡,因此可能可以防止過(guò)度的免疫細(xì)胞活化。
SCFAs 通過(guò)直接作用于參與骨代謝的細(xì)胞(例如成骨細(xì)胞,破骨細(xì)胞,軟骨細(xì)胞等)或間接通過(guò)形成適當(dāng)?shù)目寡缀兔庖哒{(diào)節(jié)反應(yīng),在積極影響骨愈合結(jié)果方面具有廣泛的活性[4]。SCFAs,特別是丁酸鹽,通過(guò)調(diào)節(jié)參與骨折愈合的關(guān)鍵細(xì)胞以及全身炎癥和免疫反應(yīng),是成功骨愈合的重要貢獻(xiàn)者[19]。SCFAs 可以抑制破骨細(xì)胞形成及活性從而抑制骨吸收并促進(jìn)骨形成。丁酸鹽以劑量依賴性方式顯著降低了破骨細(xì)胞的形成和吸收活性,并顯示出MSC 培養(yǎng)物中鈣沉積增加的趨勢(shì)。SCFAs 可以影響成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞并且協(xié)調(diào)炎癥,提升骨量,對(duì)于骨愈合而言十分重要。
由腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs 先前已被證明在許多慢性炎癥性疾病中起作用,并且是腸-骨信號(hào)傳導(dǎo)軸中的關(guān)鍵介質(zhì)。骨質(zhì)疏松癥一般是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的比例失調(diào),SCFAs 可通過(guò)影響破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞等骨代謝相關(guān)細(xì)胞或間接通過(guò)形成適當(dāng)免疫調(diào)節(jié)反應(yīng),影響骨質(zhì)疏松癥,特總結(jié)機(jī)制如下:
破骨細(xì)胞是負(fù)責(zé)生理和病理骨吸收的多核細(xì)胞,SCFAs 介導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成的抑制可能是多種途徑 (包括GPCR,HDAC 抑制,免疫相關(guān)信號(hào)和代謝變化)作用的結(jié)果。
3.1.1 GPCR Lucas 等[20]發(fā)現(xiàn)丁酸鹽和丙酸鹽在體外和體內(nèi)抑制破骨細(xì)胞生成和骨吸收。破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞都表達(dá) GPCR[11],破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表達(dá)了GPR41 和GPR109,因此 SCFAs 可能通過(guò)GPCR 來(lái)發(fā)揮作用。但研究表明在缺乏FFR1(GPR40)的情況下,SCFAs 通過(guò)抑制破骨細(xì)胞生成防止骨質(zhì)流失[21]。同樣丁酸能夠直接抑制破骨細(xì)胞分化,卻并不依賴丁酸受體GPR109[11]。上述情況說(shuō)明SCFAs 可能通過(guò)GPCR 及直接抑制方式來(lái)抑制破骨細(xì)胞。
3.1.2 抑制HDAC SCFAs 可以抑制HDAC 來(lái)調(diào)解宿主,HDACs 被認(rèn)為是通過(guò)從組蛋白和非組蛋白復(fù)合物中去除乙?;鶃?lái)控制基因表達(dá)的特定酶。抑制HDAC 是調(diào)節(jié)炎癥基因表達(dá)和破骨細(xì)胞形成的重要途徑。丙酸和丁酸可能通過(guò)其作為組蛋白去乙?;?(HDAC)抑制劑的活性而具有不依賴于GPCR 的作用[22],在體外以劑量和時(shí)間依賴性方式抑制破骨細(xì)胞分化。
3.1.3 免疫 SCFAs 對(duì)破骨細(xì)胞復(fù)雜的生化關(guān)系中有一個(gè)非常重要的途徑就是SCFAs 對(duì)免疫系統(tǒng)的應(yīng)答調(diào)節(jié),進(jìn)而作用于破骨細(xì)胞[23]。成骨細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌IL-6,從而促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成[24],丁酸降低了炎癥IL-6 水平,從而抑制破骨細(xì)胞的形成。Treg 細(xì)胞是免疫調(diào)節(jié)關(guān)鍵細(xì)胞,通過(guò)分泌細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞生成進(jìn)而抑制骨吸收,但是Rag1 敲除(缺乏T 和B 細(xì)胞)小鼠在丙酸鹽和丁酸鹽處理后仍顯示出增加的骨密度,突出了丙酸鹽和丁酸鹽對(duì)破骨細(xì)胞的直接抑制作用[20]。
3.1.4 氧化 高氧化應(yīng)激通過(guò)促進(jìn)破骨細(xì)胞生成而對(duì)骨重塑產(chǎn)生負(fù)面影響,Tang 等[25]進(jìn)一步證明,丁酸酯通過(guò)降低ROS 水平和促進(jìn)線粒體抗氧化酶的活性來(lái)保護(hù)大鼠的骨丟失。SCFAs 還直接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體的代謝重編程,從而以氧化磷酸化為代價(jià)增強(qiáng)糖酵解,從而下調(diào)必需的破骨細(xì)胞基因,如TRAF6 和NFATc1[17]。
成骨細(xì)胞是骨代謝過(guò)程中骨形成的重要細(xì)胞。丁酸和腸道微生物群已被證明會(huì)影響成骨細(xì)胞前體[26]。Khosla 等[27]發(fā)現(xiàn)丁酸能促進(jìn)小鼠成骨細(xì)胞數(shù)量增加并刺激骨形成。研究發(fā)現(xiàn),丁酸鹽在500 nmol/L 和1 mmol/L 之間的濃度范圍內(nèi),增加了小鼠顱骨器官培養(yǎng)物中堿性磷酸酶(ALP)的生成,在體外低濃度的丙戊酸鹽也能增強(qiáng)原代成骨細(xì)胞的活力[28]。Katono 等[29]發(fā)現(xiàn)丁酸鹽促進(jìn)了人成骨細(xì)胞中礦化結(jié)節(jié)的鈣含量和骨鈣素(OPG)表達(dá),OPG可以干擾RNAKL,通過(guò)降低破骨細(xì)胞活性間接導(dǎo)致骨形成。
SCFAs 還以Treg 依賴性方式影響骨形成:補(bǔ)充益生菌鼠李糖乳桿菌后產(chǎn)生的丁酸鹽通過(guò) Treg細(xì)胞介導(dǎo)的小鼠骨合成代謝 CD8+T 細(xì)胞 Wnt10b配體的產(chǎn)生來(lái)調(diào)節(jié)骨量[30]。通過(guò)注射抗CD25 抗體來(lái)阻止Tregs 擴(kuò)增的研究表明,如果 Tregs 細(xì)胞不存在,丁酸不能誘導(dǎo)骨形成和增加骨量[30]。
巨噬細(xì)胞在骨折愈合過(guò)程中起著核心作用,因?yàn)樗鼈儾粌H在骨折后的初始炎癥狀態(tài)下存在,而且在整個(gè)愈合階段也存在于損傷部位。促炎性M1 巨噬細(xì)胞在最初的愈合階段占主導(dǎo)地位,但組織修復(fù)性M2 巨噬細(xì)胞在軟骨內(nèi)骨化階段更為普遍。從M1 到M2 巨噬細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變對(duì)于支持適當(dāng)?shù)墓怯现陵P(guān)重要。體外和體內(nèi)研究表明,丁酸鹽通過(guò)H3K9 乙?;せ頢TAT6 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2 表型分化[31]。單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞系細(xì)胞是骨吸收破骨細(xì)胞的前體,通過(guò)影響巨噬細(xì)胞極化可能會(huì)對(duì)破骨細(xì)胞形成造成影響,進(jìn)而影響骨代謝。
有研究表明,腸道微生物組的免疫調(diào)節(jié)功能可能受 Th-17/T-reg 細(xì)胞的調(diào)節(jié)[32],二者平衡是維持骨代謝平衡的關(guān)鍵。
(1)Treg 細(xì)胞(regulatory T cells,調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞):SCFAs 的免疫調(diào)節(jié)作用研究最多的是Tregs細(xì)胞分化和增殖的能力。腸Treg 細(xì)胞維持豐富的微生物群落并促進(jìn)食物消化,有利于腸道穩(wěn)態(tài)。Treg 細(xì)胞是抑制性CD4+T 細(xì)胞,它們能夠抑制破骨細(xì)胞生成和促進(jìn)成骨細(xì)胞分化,并且是甲狀旁腺激素刺激(PTH 刺激)骨形成所必需的[33]。SCFAs被認(rèn)為通過(guò)兩種主要機(jī)制促進(jìn)腸道Treg 細(xì)胞:通過(guò)某些G 蛋白偶聯(lián)受體識(shí)別,例如分別由結(jié)腸Treg 細(xì)胞、結(jié)腸上皮細(xì)胞和先天性免疫細(xì)胞表達(dá)的GPR43和GPR109A,以及SCFA 的組蛋白脫乙?;福℉DAC)抑制活性[34]。丁酸鹽介導(dǎo)的Treg 細(xì)胞誘導(dǎo)可以通過(guò)Treg 分泌的抗破骨細(xì)胞因子(如IL-10)和 CTLA4/CD80/86 細(xì)胞-細(xì)胞接觸依賴性機(jī)制防止破骨細(xì)胞形成[17]。
(2)Th17 細(xì)胞(T helper cell 17,Th17):腸道的Th17 亞群能通過(guò)增強(qiáng)腸道上皮細(xì)胞的屏障功能來(lái)防止腸道微生物群入侵機(jī)體。去卵巢小鼠失去雌激素支持,腸道通透性增加,導(dǎo)致腸道駐留的TNF+、TH17 細(xì)胞釋放增加,這些細(xì)胞遷移到骨,并增強(qiáng)了骨細(xì)胞介導(dǎo)的小梁骨吸收[35]。Th17 細(xì)胞通過(guò)分泌IL-17,RANKL 和TNF 以及低水平的IFN-γ來(lái)有效誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成[36]。SCFAs 可以通過(guò)影響Th17 細(xì)胞進(jìn)而影響骨代謝。SCFAs 在促進(jìn)Treg分化的同時(shí)可抑制Th17 的分化,其中丙酸鹽的作用最為明顯[37]。SCFAs 可以調(diào)節(jié)Th17/Treg 細(xì)胞,可以增加Treg 細(xì)胞,抑制Th17 細(xì)胞分化從而抑制破骨細(xì)胞活化,從而影響骨代謝。
胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor 1,IGF-1)是一種生長(zhǎng)因子,長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是骨重塑的調(diào)節(jié)劑,對(duì)整個(gè)身體的破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性具有直接和間接的影響,可以通過(guò)作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞來(lái)促進(jìn)骨形成和骨吸收。Schwarzer等[38]研究發(fā)現(xiàn)使用IGF-1 受體抑制劑抑制IGF-1 受體會(huì)減弱骨骼生長(zhǎng)。
SCFAs 通過(guò) IGF-1 間接影響骨代謝,無(wú)腸道微生物群的果蠅通過(guò)常規(guī)微生物群的定植增加了果蠅胰島素/IGF 樣肽的活性,并且 IGF-1 被證明可介導(dǎo)微生物群對(duì)出生后生長(zhǎng)的影響[39]。最近的一份研究表明,與具有常規(guī)或明確微生物群的小鼠相比,無(wú)腸道微生物群小鼠的 IGF-1 水平較低[38]。腸道微生物群促進(jìn)成年小鼠骨形成可能是通過(guò)增加血清 IGF-1 水平??股靥幚砗蟮男∈驣GF-1 和骨量會(huì)下降,但是補(bǔ)充SCFAs 后,可使IGF-1 和骨量恢復(fù)一部分,因此SCFAs 是生成IGF-1 的重要來(lái)源。補(bǔ)充SCFAs 可以提高體內(nèi)IGF-1 水平,有利于骨量增加。
SCFAs 影響著胃腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收,可以通過(guò)降低腸道PH 提高礦物質(zhì)溶解率,增加腸壁細(xì)胞對(duì)鈣的吸收,循環(huán)鈣水平增加,鈣被骨骼吸收,增加骨礦物質(zhì)密度。SCFAs 在 PH 降低的同時(shí)可以殺滅一部分微生物,以維持腸道穩(wěn)態(tài),為鈣的吸收提供基礎(chǔ),增加體內(nèi)鈣的含量。
5-HT 是一種神經(jīng)遞質(zhì),是介導(dǎo)微生物群與骨骼之間信號(hào)傳導(dǎo)的可能因子。SCFAs 作為腸道代謝產(chǎn)物,與5-HT 存在聯(lián)系,主要是因?yàn)镾CFAs 調(diào)節(jié)色氨酸羥化酶1(tryptophan hydroxylase 1,Tph1),影響合成[40]。5-HT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)被認(rèn)為在骨骼發(fā)育和維持中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞都有5-HT 受體,5-HT 水平可影響細(xì)胞活性。Reigstad 等[41]發(fā)現(xiàn)在腸腔產(chǎn)生的 SCFAs,如乙酸和丁酸,可以增加Tph1mRNA 的表達(dá)和 EC 細(xì)胞(腸嗜鉻細(xì)胞)合成5-HT,而 EC 細(xì)胞(腸嗜鉻細(xì)胞)的數(shù)量和5-HT 載體的表達(dá)不受影響,表明腸道微生物群通過(guò)SCFAs 影響EC 細(xì)胞的功能。腸道微生物群定植顯著增加了無(wú)腸道微生物群小鼠的外周5-羥色胺水平[11]。5-HT 在腸道微生物群定植后含量會(huì)增加,且本身可調(diào)節(jié)骨量,5-HT 可能作為SCFAs 對(duì)骨骼影響的一個(gè)途徑。
SCFAs 作為腸道微生物群主要代謝產(chǎn)物,可以對(duì)全身各個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生影響,其中SCFAs 調(diào)節(jié)骨代謝的研究成為了目前一大研究熱點(diǎn)。SCFAs 通過(guò)抑制骨吸收,促進(jìn)骨形成調(diào)節(jié)骨量。最新國(guó)內(nèi)大數(shù)據(jù)表明,50 歲以上中老年人群中,男性和女性骨質(zhì)疏松癥患病率分別為6.46%和29.13%[42]。骨質(zhì)疏松癥患者骨量流失嚴(yán)重,容易發(fā)生骨折并且影響老年人生活質(zhì)量,因此減少骨量流失至關(guān)重要。本文對(duì)腸道微生物群及SCFAs 作用進(jìn)行說(shuō)明,并且SCFAs 與骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制進(jìn)行概括,為腸道微生物群防治骨代謝疾病提供理論基礎(chǔ)。
骨質(zhì)疏松癥一般是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的比例失調(diào),如果可以糾正這種比例的失調(diào),那么就可以達(dá)到治療骨質(zhì)疏松癥的目的。SCFAs 在骨重塑中發(fā)揮復(fù)雜的作用,這表明SCFAs 在治療代謝性骨疾病方面有治療潛力。產(chǎn)生SCFAs 的比例將由宿主微生物群的組成、可發(fā)酵底物的類型和數(shù)量、腸道pH 值以及影響從腸道吸收SCFAs 的因素決定[43]。SCFAs 或增加SCFAs 內(nèi)源性產(chǎn)生的飲食的治療性補(bǔ)充已被證明可改善骨丟失[20]。添加益生元和益生菌以增加SCFAs 產(chǎn)量的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充可能是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的一種有效、安全和廉價(jià)的方式。但是由于個(gè)體差異,微生物群的組成、患者年齡以及治療的持續(xù)時(shí)間是需要考慮的相關(guān)因素,尋求各個(gè)因素與SCFAs 之間的相互關(guān)系十分重要。SCFAs 對(duì)于處理骨代謝疾病具有巨大潛力,確定SCFAs 促進(jìn)骨形成的機(jī)制,研究出新的個(gè)性化治療策略,以促進(jìn)骨骼健康。
作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明:
徐家寧:為本文主要撰寫者,進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、整理、論文書寫;陸一風(fēng):負(fù)責(zé)部分文獻(xiàn)查閱和整理;唐昊:把握文章整體思路,指導(dǎo)論文修改。
所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。
海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2023年8期